Używanie kannabinoidów w wieku podeszłym i ich wykorzystanie w leczeniu choroby Alzheimera

Transkrypt

1 Używanie kannabinoidów w wieku podeszłym i ich wykorzystanie w leczeniu choroby Alzheimera Anna Klimkiewicz Katedra i Klinika Psychiatryczna Warszawski Uniwersytet Medyczny

2 Konopie (cannabis sativa/indica) Ponad 400 aktywnych składników ~ 60 zidentyfikowanych kannabinoidów, w tym: -9-tetrahydrokannabinol (THC) Kannabidiol (CBD) Zawartość THC: Marihuana 1-10% Olej haszyszowy ~ 15% Haszysz: 2 20% Marihuana lecznicza: poniżej 0,2 % (EU) lub poniżej 0,3% Zawartość CBD: 2-4% 2

3 Tetrahydrokannabinol (THC) agonista receptorów CB1 euforia, odprężenie, wzmożenie doznań zmysłowych, działanie przeciwbólowe, zaburzenia percepcji, zaburzenia koncentracji i pamięci.

4 Działanie receptorowe THC Receptory CB1 są zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym Największe zagęszczenie: Kora czołowa wyższe funkcje intelektualne i społeczne Hipokamp pamięć, nauka, rozumienie Jądra podstawy i móżdżek kontrola ruchów/koordynacja Mózgowy układ nagrody uzależnienie, motywacja Ponadto - mózgowe rejony odpowiedzialne za lęk, ból, percepcję zmysłową

5 Kannabidiol (CBD) bezpiecznik marihuany antagonizuje działanie THC Lek sierocy Epidiolex: działanie przeciwdrgawkowe Badania: przeciwlękowe przeciwpsychotyczne przeciwdepresyjne

6 UŻYWANIE REKREACYJNE PRZETWORÓW KONOPI 6

7 Epidemiologia W ciągu życia potwierdza 48% dorosłych Amerykanów Ponad 4 mln Amerykanów po 55 r.ż. używa w celach samoleczenia (ból, bezsenność) W Europie najwyższy wskaźnik Francja, Hiszpania i Włochy (~30-40% w ciągu życia) Używanie w ciągu ostatniego roku w Polsce (2014r) 10% badanych ogółem 0,9% w r. ż. Używanie w ciągu życia w Polsce Ogółem 16,2% W wieku w Polsce 3% 7

8 Ostatnie dziesięciolecia znaczny wzrost zawartości THC w marihuanie Lata mg THC/papieros Obecnie mg THC/papieros Działanie THC zależy od przyjętej dawki Konsekwencje dla współcześnie używających mogą być większe niż te, które znamy

9 Liczne badania wskazują, że używanie marihuany może spowodować: Zaburzenia funkcji poznawczych zależne od: wieku rozpoczęcia używania, przyjmowanych ilości, czasu używania (zbadano 4000 młodych osób przez 25 lat)

10 Osoby używające intensywnie THC mają mniejszą objętość móżdżku 10 Cousijn et al., Neuroimage, 59 (4), pp (2012).

11 Cerebellum/Whole Brain Obniżenie metabolizmu móżdżku u użytkowników marihuany powoduje zaburzenia ruchowe Control p < Marijuana Abuser Control Abuser 11 Volkow et al., Psychiatry Research: Neuroimaging, 67, pp (1996).

12 THC a choroby układu oddechowego Kannabinoidy są przede wszystkim palone Dym z palonych konopi analogiczny do dymu tytoniowego, 4 jointy = paczka papierosów Obniżenie odporności Palenie THC prowadzi do: podrażnienia gardła, przewlekłego kaszlu częstych infekcji dróg oddechowych, zapalenia oskrzeli POChP, rozedmy raka płuc (?) Większość użytkowników pali również papierosy (tytoń) 12

13 Efekty somatyczne Rak płuc potencjalny wpływ palenia marihuany 50% wyższa zawartość benzopirenu niż papierosy 75% wyższa zawartość benzoantracenu Wyższa zawartość wolnych rodników, fenoli, nitrozamin Głębokie wdechy, wstrzymywanie dymu w płucach 4-krotnie wyższe odkładanie w drogach oddechowych substancji smolistych

14 Efekty somatyczne Marihuana może powodować ortostatyczne spadki RR zawroty głowy i upadki. Ryzyko zawału mięśnia sercowego w ciągu godziny od zapalenia marihuany rośnie pięciokrotnie: wzrost RR przyspieszenie pracy serca obniżona zdolność przenoszenia tlenu przez krew

15 THC i intelekt Naturalna u człowieka utrata z wiekiem neuronów w hipokampach = mniejsza zdolność przyswajania i zapamiętywania nowych informacji Przewlekłe używanie THC może znacznie przyspieszać ten proces Badanie na szczurach: THC codziennie przez 8 miesięcy (~ 1/3 życia) 11 miesięczny szczur po THC miał taką utratę neuronów hipokampalnych jak 22 miesięczny szczur abstynent

16 Potencjał uzależniający THC Regularne i długotrwałe używanie może prowadzić do rozwoju uzależnienia poprzez wpływ na układ nagrody OUN Przeciętny pacjent leczony z powodu uzależnienia od THC używał codziennie przez 10 lat i próbował rzucić palenie co najmniej 6 razy Uzależnienie od THC jest najczęstsze u osób z zaburzeniami psychicznymi W 2011 (USA) 22,9% osób leczonych odwykowo miało rozpoznane uzależnienie od THC Compton et al., 2004; NIDA, 2012a, 2012b; SAMHSA,

17 THC a schizofrenia Przypuszczalnie wyzwala chorobę u osób z predyspozycją wrodzoną badanie szwedzkich rekrutów Używanie THC prawdopodobnie zaostrza przebieg schizofrenii przekonujące dowody z badań prospektywnych Mniej prawdopodobne, żeby powodował chorobę de novo brak dowodów na wzrost rozpowszechnienia w populacji ogólnej 17

18 Efekty natychmiastowe: Upośledzenie pamięci krótkoterminowej Upośledzenie uwagi i oceny sytuacji Upośledzenie koordynacji ruchowej, równowagi Przyspieszenie pracy serca Niepokój, podejrzliwość Rzadko - psychoza

19 Efekty długoterminowe przewlekłego używania Uzależnienie Upośledzenie pamięci i zdolności uczenia się Zespół amotywacyjny Wzrost ryzyka przewlekłego kaszlu i zapalenia oskrzeli Większe ryzyko sięgania po alkohol i inne substancje psychoaktywne Większe ryzyko rozwoju schizofrenii u osób podatnych genetycznie Spadek samodzielności i opóźnione dojrzewanie społeczne

20 POTENCJAŁ LECZNICZY 20

21 Potencjał leczniczy kannabinoidów wiarygodne dane z badań Zmniejszają nudności i wymioty po chemioterapii Łagodzą ból przewlekły w nowotworach oraz ból neuropatyczny Zmniejszają napięcie i bóle mięśniowe w SM 21

22 Potencjał leczniczy kannabinoidów niejednoznaczne wyniki badań Brak łaknienia, kacheksja (HIV/AIDS, choroby nowotworowe, anorexia nervosa) Zespół jelita drażliwego Jaskra Tiki (zespół Gilles de la Tourette) Napady drgawkowe, padaczka, zespół Draveta Rejestracja CBD (Epidiolex) w USA w zesp. Dravet (bad. od 2015r n=137, red. 54% po 12 tygodniach) i dopuszczony w zesp. Lennox-Gastaut 22

23 Potencjał leczniczy kannabinoidów niejednoznaczne wyniki badań Spastyczność po urazach ośrodkowego układu nerwowego Stwardnienie zanikowe boczne Choroba Huntingtona Choroba Parkinsona Zaburzenia zachowania w otępieniu Urazy czaszkowo-mózgowe 23

24 Potencjał leczniczy kannabinoidów niejednoznaczne wyniki badań Podtrzymywanie abstynencji u osób uzależnionych od THC Zaburzenia lękowe Depresja Bezsenność Zaburzenie stresowe pourazowe Schizofrenia i inne psychozy 24

25 Aktualne badania kliniczne oceniające potencjalne zastosowanie medycznej marihuany oraz leków bazujących na kannabinoidach: Tachykardia Bóle w klatce piersiowej, pochodzenia niekardiologicznego Przewlekła Obturacyjna Choroba Płuc Niedokrwostość sierpowata (Sickle Cell Disease) Bóle związane z uszkodzeniem rdzenia kręgowego Choroba Crohna Choroby wątroby Guzy mózgu Choroba Alzheimera Wiele z tych badań uwzględnia pacjentów z licznymi schorzeniami somatycznymi i psychicznymi 25

26 26

27 Leki zawierające kannabinoidy Medyczna Marihuana : Cannabis sativa (susz roślinny, olej) Epidiolex - 99% CBD pochodzenia roślinnego dopuszczony w USA Leki zawierające syntetyczne THC zarejestrowane w USA Dronabinol (Marinol ) - FDA wskazania : brak łaknienia - wyniszczenie w HIV, nudności i wymioty po chemiotrapii Nabilone (Cesamet ) FDA wskazania: nudności i wymioty po chemiotrapii HIV off-label Leki zarejestrowane w Europie: Nabiximols (Sativex ) - THC/CBD (1:1) spray doustny do leczenia bólu, skurczów mięśniowych, spastyczności w SM 27

28 Legalizacja medycznej marihuany w Polsce Ustawa legalizująca MM w czerwcu 2017, weszła w życie Potrzeba przepisów wykonawczych (listy wskazań, rodzaju preparatów itp.) Specjalne wnioski, dokumentacja medyczna, zatwierdza MZ Wypisywana na Rpw, każdy lekarz jest uprawniony Leki recepturowe oparte na suszu roślinnym sprowadzanym z certyfikowanych upraw (w Polsce uprawa pozostaje nielegalna) odpowiednio porcjowane, z oznaczoną dawką (±25%) adekwatna proporcja THC:CBD surowiec farmaceutyczny, zanim trafi do aptek, musi zostać zarejestrowany przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych 28

29 Kannabinoidy w chorobie Alzheimera Modele doświadczalne 29

30 Znaczenie systemu endokannabinoidowego W mózgach pacjentów z ch. Alzheimera zaobserwowano wzrost ekspresji receptorów kannabinoidowych CB2. Receptory te gdy są aktywowane przez substancje działające agonistycznie pomagają ograniczyć tworzenie mediatorów odpowiedzi zapalnej a co za tym idzie hamują uszkodzenie neuronów. 30

31 Działanie receptorowe i potencjalny efekt terapeutyczny w ch. Alzheimera u transgenicznych myszy (doświadczalny model AD) testowano MDA7 (agonista rec. CB2) aktywacja receptorów CB2 komórek mikrogleju przez ligand MDA7 hamowała proces zapalny (zmniejszona produkcja białka zapalnego Iba1) w hipokampie i zakręcie zębatym, przyspieszała usuwanie złogów amyloidowych w zakręcie zębatym, wzmagała ekspresję czynnika sox2, poprawiała regenerację i przekaźnictwo synaptyczne w hipokampie, poprawiała orientację i pamięć przestrzenną zwierząt Wu i wsp,

32 Kannabinoidy i β - amyloid Liczne badania in vitro i in vivo potwierdzają neuroprotekcyjne właściwości kannabinoidów Endokannabinoidy : w hodowlach komórkowych poprawiały przeżywalność neuronów narażonych na toksyczne działanie β amyloidu zmniejszały zaburzenia pamięci wywołane β amyloidem u szczurów Kannabidiol (CBD) - powodował poprawę w zakresie funkcji poznawczych u myszy transgenicznych z amyloidozą OUN. Skuteczność leczenia odwrotnie proporcjonalna do zaawansowania choroby (Ruiz-Valdepeñas i wsp, 2010). 32

33 β amyloid W mysim modelu AD przewlekłe leczenie agonistami receptorów CB1/CB2 powodowało zmniejszenie poziomu β amyloidu Mechanizm działania neuroprotekcyjnego kannabinoidów wobec toksyczności β amyloidu jest złożony Stymulacja receptorów CB2 wzmaga usuwanie β-amyloidu przez makrofagi poprawia klirens β amyloidu w splotach naczyniówki Regulacyjne znaczenie receptorów CB1 dla białka APP Myszy bez receptora CB1 - zmniejszone poziomy APP i złogów β amyloidu 33

34 THC badania na zwierzętach Podawanie THC znacznie zwiększało ekspresję genu jednej z endopeptydaz - enzymu zaangażowanego w degradację β amyloidu Obserwowano w wyniku tego znaczną redukcji złogów β amyloidu w mózgach transgenicznych myszy stanowiących model doświadczalny choroby Alzheimera 34

35 Kannabinoidy i hiperfosforylacja białka tau W badaniach in vitro CBD oraz endogenne kannabinoidy hamowały hiperfosforylację białka tau w komórkach nerwowych W przypadku CBD efekt wynikał z hamowania fosforylowanej kinazy syntazy glikogenu (jedna z opisanych kinaz tau) Za pośrednictwem wpływu na szlak β-katenin obserwowano hamowanie apoptozy neuronów Endogenne kannabinoidy (agonisty CB1) mogą zmniejszać poziom białka tau w mózgu doświadczalnych myszy Sugerowano również modulującą rolę receptorów CB2 w tym procesie Opisano redukcję splątków neurofibrylarnych u myszy poddanych działaniu Sativexu (stymulacja procesu autofagii) 35

36 PRZECIWZAPALNE WŁAŚCIWOŚCI KANNABINOIDÓW Aktywacja mikrogleju jest jednym z mechanizmów postępującego uszkodzenia komórek nerwowych w przebiegu choroby Alzheimera Receptory CB2 występują licznie na komórkach układu odpornościowego w tym mikrogleju Pobudzenie receptorów CB2 prowadzi do hamowania aktywności komórek mikrogleju, a co za tym idzie neurotoksyczności Aktywacja CB2 w AD hamuje proces zapalny wywołany obecnością β-amyloidu w różnych modelach zwierzęcych tej choroby (Po inokulacji β-amyloidu do mysich mózgów podanie agonisty receptora CB2 (Sativex) redukowała odpowiedź mikrogleju i produkcję białek zapalnych) CBD mimo braku jednoznacznych dowodów powinowactwa do receptorów CB1 i CB2 również wykazuje właściwości przeciwzapalne w modelach zwierzęcych AD 36

37 Działanie antyoksydacyjne Właściwości antyoksydacyjne kannabinoidów zaobserwowano i szczegółowo opisano w warunkach in vitro w latach 90 (Hampson i wsp.,1998, 2000). Stres oksydacyjny wywoływano doświadczalnie podażą toksycznych stężeń glutaminianu w hodowlach komórkowych Analogiczne efekty uzyskano narażając komórki na toksyczny wpływ złogów β amyloidowych Szczególnie efektywny w zakresie działania antyoksydacyjnego okazuje się kannabidiol 37

38 Kannabinoidy wpływ na funkcje mitochondriów - stres oksydacyjny metabolizm energetyczny Mitochondria są organellami komórkowymi o kluczowym znaczeniu dla produkcji ATP oraz gospodarki wapniowej. Ich znaczenie w komórkach nerwowych jest szczególne neurony są zależne od tlenowej fosforylacji Długie aksony wymagają sprawnego transportu energii na duże odległości Transmisja synaptyczna jest w dużej mierze oparta o przepływ jonów wapnia W zakończeniach nerwowych znajduje się duża liczba tych organelli zapewniając energię do prawidłowego przepływu sygnałów między komórkami Upośledzenie funkcji mitochondriów ma ważne konsekwencje dla działania komórek nerwowych prowadzi do ich obumierania w wyniku niedoboru energii i utraty możliwości buforowania jonów wapniowych W licznych chorobach neurodegeneracyjnych (w tym AD) dochodzi do upośledzenia funkcji mitochondriów Ferrer,

39 Funkcja mitochondriów w ch. Alzheimera Zaburzenie funkcji mitochondriów występuje już we wczesnym etapie choroby Prowadzi do uszkodzenia komórek nerwowych w efekcie upośledzenia produkcji energii w warunkach zwiększonego na nią zapotrzebowania podczas stresu oksydacyjnego (Ferrer, 2009) CBD hamuje powstawanie wolnych rodników i utlenianie lipidów w komórkach nerwowych narażonych na działanie β amyloidu (przez co hamuje proces ich apoptozy) oraz mniejsza stężenie wapnia w przestrzeni międzykomórkowej (Iuvone i wsp, 2004) W analogicznych warunkach CBD zmniejsza produkcję tlenku azotu oraz hamuje ekspresję syntazy tlenku azotu (Esposito i wsp,2006, 2011) Podobny efekt obserwowano stosując kannabinoidy o działaniu agonistycznym wobec receptora CB2 (Aso i wsp, 2013) 39

40 CB1 W badaniu z użyciem przeciwciał przeciwko receptorom CB1 opisano obecność tych receptorów w ok. 30% mitochondriów komórek nerwowych Aktywacja tych receptorów przez kannabinoidy redukuje zużycie tlenu (Bénard i wsp, 2012) Obserwacja ta jest zgodna z wynikami innych badań dowodzących ograniczenia zużycia tlenu i zmniejszenia mitochondrialnego potencjału transbłonowego podczas stosowania agonistów receptorów CB1 (AEA, 9-THC, HU-210) (Athanasiou i wsp, 2007) 40

41 Model mysi(aβpp/ps1) - THC i CBD Podawano Δ9-tetrahydrokannabinol (Δ9-THC) i kannabidiol (CBD) pochodzenia roślinnego Obserwowano redukcję objawów choroby zarówno w początkowych jak i zaawansowanych jej stadiach Wykluczono nasilenie zaburzenia funkcji poznawczych przez THC i CBD w naturalnym procesie starzenia zdrowych zwierząt Efekt terapeutyczny wynikał z wpływu na przekaźnictwo GABAergiczne i glutaminergiczne Aso i wsp,

42 Cannabinoids for treatment of Alzheimer s disease: moving toward the clinic, Aso i Ferrer,

43 Potencjał leczniczy kannabinoidów w chorobie Alzheimera Choć większość badań opiera się na badaniach in vitro i modelach zwierzęcych, istnieją również doniesienia kliniczne dotyczące poprawy w zakresie zmian behawioralnych obserwowanych w AD (badano syntetyczny analog THC - nabilon lub dronabinol) 43

44 Niektóre kannabinoidy działają podobnie do leków stosowanych w ch. Alzheimera. Wzmagają transmisję cholinergiczną oraz ograniczają toksyczność glutaminianu. 44

45 Działanie neuroprotekcyjne kannabinoidów wynika z różnych mechanizmów THC jest kompetencyjnym inhibitorem acetylocholinesterazy: (Eubanks i wsp,2006) Wzmaga przekaźnictwo ACh Ogranicza stymulujący wpływ acetylocholinesterazy na agregację β-amyloidu Syntetyczny kannabinoid (HU-211) działa jako selektywny inhibitor receptorów NMDA ograniczając ( jak memantyna) neurotoksyczność glutaminergiczną (Feigenbaum i wsp, 1989; Eshhar i wsp, 1993; Nadler i wsp, 1993). W przypadku tej konkretnej substancji (HU-211) działanie neuroprotekcyjne jest związane z wpływem na receptory NMDA, a nie CB Opisano hamujące działanie kannabinoidów na uwalnianie glutaminianu (Marsicano i wsp,,2003) Blokowanie napięciozależnych kanałów wapniowych (Mackie i Hille, 1992; Twitchell i wsp,1997) Blokowanie kanałów rianodynowych (Ca++) za pośrednictwem receptorów CB1 (Zhuang i wsp, 2005) 45

46 Zaburzenia zachowania pobudzenie i agresja Częste powikłanie choroby Generuje około 30% kosztów opieki 46

47 Potencjał leczniczy kannabinoidów w chorobie Alzheimera Jedno z badań (n=15) sugeruje zmniejszenie nasilenia zaburzeń zachowania i poprawę apetytu (wzrost masy ciała) u pacjentów odmawiających spożywania posiłków 6 tygodni leczenia dronabinolem objawy niepożądane: euforia, senność, zmęczenie nie powodowały przerwania leczenia Kolejne badania: spadek pobudzenia w godzinach nocnych, redukcja w zakresie zaburzeń zachowania - bez działań niepożądanych istotna i postępująca poprawa w zakresie zaburzeń zachowania i agresji u pacjentów opornych na leki przeciwpsychotyczne i anksjolityczne Dane są obiecujące jednak wymagają dalszych badań dla wiarygodnych wyników Aso i Ferrer,

48 Zaburzenia zachowania w otępieniu typu Alzheimera - leczenie LPP (risperidon, arypiprazol, olanzapina i kwetiapina) LPD (SSRI: sertralina i citalopram) Leki normotymiczne (karbamazepina?) Trwające badania randomizowane (RCT) Scyllo-inozytol Prazosyna Brexpiprazol Dextrometorfan Chinidyna Agonisty rec. melatoninergicznych Δ9-tetrahydrokannabinol Kales i wsp

49 AI Ahmed, MA van der Marck, GAH van den Elsen and MGM Olde Rikkert: Cannabinoids in Late-Onset Alzheimer s Disease. Clin Pharmacol Ther

50 Objawy psychiatryczne/zaburzenia zachowania Choroba Alzheimera jest częstą przyczyną zaburzeń zachowania (pobudzenia i agresji) Obecnie stosowane metody farmakologiczne mają ograniczoną skuteczność i wiążą się z licznymi powikłaniami Badany jest potencjał kannabinoidów w tym zakresie Kilka badań dało obiecujące wyniki istotną redukcję nasilenia objawów podczas stosowania dronabinolu i nabilonu Trwają badania randomizowane na dużych grupach (dotychczasowe mają wady metodologiczne) Liu i wsp,

51 Używanie rekreacyjne vs leczenie Sprzeczne dane i odwrotne efekty? Dawki stosowane w badaniach nad potencjałem terapeutycznym są istotnie mniejsze niż dawki stosowane w celu odurzenia Składową potencjalnych leków jest poza THC również CBD antagonizujący działanie euforyzujące i zmniejszające potencjał uzależniający Działanie układu endokannabinoidowego zdrowych osób jest odmienne niż pacjentów z ch. Alzheimera (np. ww wzrost ekspresji CB2) 51

52 Aktualne zastosowanie (USA) 24 stany gdzie medyczna marihuana jest legalna w 10 jako wskazanie wymieniono pobudzenie w ch. Alzheimera (pozostaje nielegalna w innych postaciach otępienia) Dane dotyczące stosowania w ch. Alzheimera (dostępne w 5 stanach) szacują odsetek zaświadczeń lekarskich uprawniających do nabycia medycznej marihuany w tym wskazaniu na mniej niż 0,5% Maust i wsp

53 Dziekuję 53