Aktualne kierunki poszukiwań nowych leków działających na OUN Prof. dr hab. Maciej Pawłowski

Transkrypt

1 Aktualne kierunki poszukiwań nowych leków działających na U Prof. dr hab. Maciej Pawłowski Uniwersytet Jagielloński Katedra Chemii Farmaceutycznej Zakład Chemii Leków

2 Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Adamed Sp. z o o.. Instytut Psychiatrii i eurologii w Warszawie PLATFRMA 5-HT 6 PLUS W PSZUKIWAIU LEKÓW A BEHAWIRALE I PSYCHLGICZE SYMPTMY DEMECJI (BPSD)

3 Demencja to nie tylko zaburzenia pamięci. Agresja Zwiększona drażliwość, nerwice Psychozy Behawioralne i psychologiczne symptomy demecji Upośledzenie funkcji poznawczych Lęk Depresja/ Apatia Wycofanie społeczne ryzyko BPSD u pacjentów z demencją sięga 90% Wragg and Jeste (1988); Rubin and Kinscherf, (1989); Lyketsons (2000)

4 Aktualne strategie terapeutyczne są dalekie od ideału Aktualnie brak jest zatwierdzonej, dedykowanej terapii BPSD Pacjenci są leczeni atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi (poza wskazaniami terapeutycznymi!) Jednakże: Taka terapia wykazuje ograniczoną skuteczność, Pogłębia dalszy spadek funkcji poznawczych i powoduje liczne działania niepożądane, prowadzące do wzrostu śmiertelności Behawioralne i psychologiczne symptomy demecji (BPSD) Cognitive Upośledzenie decline funkcji poznawczych Istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na efektywną i bezpieczną farmakoterapię, dedykowaną BPSD

5 Antagonizm receptorów 5-HT 6 i 5-HT 7 korzystny profil terapeutyczny w leczeniu BPSD

6 Grupa programów badawczych opierających się na antagonizmie wobec receptora 5-HT 6 Platforma 5-HT 6 AD-03 5-HT 6 antagonizm + AD-07 5-HT 7, D 2 antagonizm Selektywne AD-2157 AD-1184 AD-1459 AD-3737 AD-04 SERT blokada AD-3662 AD-3685 AD-3796 AD-3797 AD-05 D 2 częściowy agonizm AD-2013 AD-3725 AD-06 5-HT 1A agonizm AD-1360 AD-1429 AD-0965 AD-1420 AD-1376 AD-3836 Ligandy wielofunkcyjne wykorzystują synergię między blokadą receptora 5-HT 6 i innymi mechanizmami, co poszerza ich skuteczność względem związków selektywnych

7 Wiodące programy badawcze Platforma 5-HT 6 Platforma 5-HT 6 AD-03 5-HT 6 antagonizm + AD-07 5-HT 7, D 2 antagonizm Selektywne AD-2157 AD-1184 AD-1459 AD-3737 AD-04 SERT blokada AD-3662 AD-3685 AD-3796 AD-3797 AD-05 D 2 częściowy agonizm AD-2013 AD-3725 AD-06 5-HT 1A agonizm AD-1360 AD-1429 AD-0965 AD-1420 AD-1376 AD-3836

8 Program AD-03: Seria pochodnych arylosulfonamidowych została zaprojektowana w celu preferencyjnego blokowania receptorów 5-HT 6 i 5-HT 7 Ugrupowanie odpowiedzialne za blokadę 5-HT 6 i 5-HT 7 5-HT 6 5-HT związków zostało ujawnionych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W

9 184 cząsteczki poddano analizie SAR w kierunku powinowactwa do receptorów 5-HT 6 /5-HT 7 i D 2 Compd ARYL n pk i % act. at 1E-06 M 5-HT 6 5-HT 7 D 2 M 3 herg % 42% % 52% % 57% % 32% % 0% % 27% ptymalną blokadę receptorów 5-HT 6 zapewnia: Ugrupowanie fluorobenzizoksazolowe 3 lub 4 węglowy łańcuch Hydrofobowa reszta arylosulfonamidowa (bez, etc.) 1-pierścieniowa reszta arylosulfonamidowa połączona z łancuchem propylowym 2-pierścieniowa reszta arylosulfonamidowa połączona z butylowym łańcuchem % 24% % 21% % 63% % 30% % 1% % 41% % 18% % 30% % 14%

10 iepożądane Pożądane Profil in vitro powinowactwa receptorowego związku wiodącego AD-2157 wskazuje wyraźną preferencję wobec pożądanych celów biologicznych 5-HT7 Profil receptorowy Cel pki [M] 5-HT6 5-HT2A 5-HT HT7 8.7 pki 5-HT2A 9.3 D2 8.7 M3 ~5 H1 7.2 herg D2 herg ~6 H1 M3

11 AD-2157 charakteryzuje się skutecznością i bezpieczeństwem Efekt antypsychotyczny (hiperlokomocja po MK-801) MED = 10 mg/kg Brak zaburzeń pamięci (test biernego unikania) MED = >100 3 mg/kg Tymczasem: 8 referencyjnych leków przeciwpsychotycznych, działających w glutaminergicznym modelu psychozy, wykazało dawko-zależne zaburzenia pamięci w teście biernego unikania

12 Wiodące programy badawcze Platforma 5-HT 6 Platforma 5-HT 6 AD-03 5-HT 6 antagonizm + AD-07 5-HT 7, D 2 antagonizm Selektywne AD-2157 AD-1184 AD-1459 AD-3737 AD-04 SERT blokada AD-3662 AD-3685 AD-3796 AD-3797 AD-05 D 2 częściowy agonizm AD-2013 AD-3725 AD-06 5-HT 1A agonizm AD-1360 AD-1429 AD-0965 AD-1420 AD-1376 AD-3836

13 Program AD-05: Ligandy dualne - antagoniści receptora 5-HT 6 i częściowi agoniści receptora D 2 Antagonista receptora 5-HT 6 Częściowy agonista receptora D 2 SB Arypiprazol Fragment 5-HT 6 Fragment D 2 W oparciu o modelowanie molekularne opracowano nowe ligandy hybrydowe o unikalnym podwójnym profilu działania

14 AD-2013 to najaktywniejszy związek programu AD-05 * Profil In vitro AD-2013 Target pki pec50 (ago) pkb (anta) Powinowactwo do celów molekularnych odpowiedzialnych za poprawę funkcji poznawczych i nastroju 5-HT 6, D 2, 5-HT 1A Znikome powinowactwo do celów molekularnych związanych z działaniami niepożądanymi H 1, M 1, herg 5-HT D HT1A M3 ~5 - - H1 ~7 - - herg ~5 - - * Seria cząsteczek hybrydowych została ujawniona w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W13_001499

15 Badania in vivo Test ADc2013 SB Arypiprazol MED mg/kg Aktywność przeciwdepresyjna: Test wymuszonego pływania Porsolta u szczurów Samopodawanie sacharyny u szczurów Aktywność przeciwlękowa: Test konfliktu Vogla u szczurów Test podniesionego labiryntu krzyżowego u szczurów AD-2013 cechuje się zdecydowanie wyższą aktywnością przeciwdepresyjną i przeciwlękową, w porównaniu do selektywnego antagonisty 5-HT 6 : SB i arypiprazolu (częściowego agonisty D 2 )

16 ajważniejsze osiągnięcia chronione są serią międzynarodowych zgłoszeń patentowych 1. M. Kołaczkowski, P. Kowalski, J. Jaśkowska, M. Marcinkowska, K. Mitka, A. Bucki, A. Wesołowska, M. Pawłowski Arylosulfonamides for the treatment of CS diseases, W , M. Kołaczkowski, M. Marcinkowska, A. Bucki, M. Pawłowski, A. Krukowski, R. Rusiecki, A. Siwek, M. Wolak Sulphonamide derivatives of alicyclic amines for the treatment of central nervous system diseases, W , M. Kołaczkowski, M. Marcinkowska, A. Bucki, M. Pawłowski, G. Kazek, M. Bednarski, A. Wesołowska Indoleamine derivatives for the treatment of central nervous system diseases, W , M. Kołaczkowski, M. Marcinkowska, A. Bucki, T. Łysakowski, M. Pawłowski, ISulfonamide derivatives of benzylamine for the treatment of central nervous sstem diseases Data pierwszeństwa

17 RECEPTRY 5-HT 7 WY CEL TERAPEUTYCZY

18 Receptory 5-HT 7 receptory 5-HT 7 zaangażowane w funkcję neuronów 5-HT, Glu, GABA, Ach wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT 7 wykazują leki p/depresyjne, typowe i atypowe leki p/psychotyczne (arypiprazol, wortioksetyna) antagoniści 5-HT 7 powodują skrócenie fazy sny REM eliminacja nastroju depresyjnego antagonizm 5-HT 7 receptorowy - regulacja cyklu okołodobowego antagoniści 5-HT 7 skuteczni w zwierzęcych modelach depresji podanie nieaktywnych dawek SB i cytalopramu - skuteczności SSRI

19 Azynosulfonamidowe pochodne LCAP Selektywny antagonista receptorów 5-HT 7 S PZ-376 K i 5-HT 7 13 nm K b 5-HT nm K i 5-HT 1A 1099 nm K i 5-HT 2A 6200 nm K i 5-HT nm PZ mg/kg skrócenie czasu bezruchu myszy o 22% SB mg/kg skrócenie czasu bezruchu o 33% ** ** SB PZ-376 mg/kg

20 Azynosulfonamidowe pochodne LCAP Modulatory 5-HT/D 2 Częściowi agoniści 5-HT 1A, antagoniści 5-HT 2A /5-HT 7, częściowi agoniści D 2 Antagoniści 5-HT 1A, 5-HT 2A, 5-HT 7, D 2 S Cl H Cl S PZ-549 PZ mg/kg efekt p/depresyjny PZ mg/kg efekt p/psychotyczny PZ-511 Cl PZ mg/kg efekt p/depresyjny PZ-511 2,5 mg/kg efekt p/lękowy PZ mg/kg efekt p/psychotyczny S H PZ-508 Cl Cl PZ mg/kg efekt p/depresyjny PZ mg/kg efekt p/psychotyczny

21

22 Biomimetyki LCAP R 1 H R classic LCAP R 1 H R R 1 H 4-aminomethylpiperidine set 4-aminopiperidine set 3-aminopyrrolidine set R R 1 H R F S H PZ-766 Cl H S S PZ-784 K i 5-HT nm K b 5-HT 7 1 nm K i 5-HT 1A 436 nm K i 5-HT nm K i D 2 51 nm K i 5-HT 7 7 nm K b 5-HT nm K i 5-HT 1A 313 nm K i 5-HT nm K i D 2 63 nm

23 Biomimetyki LCAP H 16 BAL-PS resin i H n m Boc ii Ar Boc X n m 18{1-5} 20{1-5, 1-15} iii Ar X n m Y R iv Ar X n m H 23{1-5, 1-17, 1-13} 21{1-5, 1-17} v Ar X H n m Y R X = C, S 2 Y =, S m = 0,1 n = 0,1

24 arzędzia do syntezy na fazach stałych H 2 H H H 2 H Fmoc Et H 2 H H Fmoc H 2 H Me H H H 2 H Pipecolic linker H H H Fmoc cyclic hexapeptide cyclo(lys-dtrp-leu-dphe-phe-dlys) Trichogin GA IV H H peptide alcohol H peptide hydrazide Ac-His-DPhe-Arg-Trp-H-H 2

25 arzędzia do syntezy na fazach stałych

26 AKTYWŚĆ RECEPTRWA I HAMWAIE IZEZYMÓW PDE

27 Mono- Di- Tri- GPCR s PDE Działanie psychotropowe Heterocykliczne Układy azolowe Kombinowane ligandy

28 RECEPTRY DPAMIWE RECEPTRY SERTIWE GPCR s PWIERZCHIA KMÓRKI STRUKTURY LIMBICZE MÓZGU RECEPTRY RADREERGICZE URUCHAMIAIE SYSTEMU DRUGICH PRZEKAŹIKÓW REGULACJA PRCESÓW U

29 PDE 4 PDE 7 PDE 10 PDE camp WĘTRZE KMÓRKI STRUKTURY LIMBICZE MÓZGU REGULACJA PRCESÓW U

30 trzymanie związków, stanowiących hybrydę dwóch układów farmakoforowych, o wpływie na dwa cele biologiczne: receptory enzymy GCPR s PDE H ( )n R R ( )n R 1 H (Br) ( )n R 1

31 Profil zaobserwowanej aktywności ośrodkowej sugeruje właściwości psychotropowe (neuroleptyczne) i/lub przeciwdepresyjne tego typu struktur Dobudowanie w położenie 7, 8 teofiliny układów pięcio-, sześcio- lub siedmioczłonowych zmienia profil działania ośrodkowego tych związków w porównaniu z aktywnością teofiliny a szczególną uwagę zasługują te o podwyższonej aromatyczności, zawierające układ π-elektronowy wiązania podwójnego w dobudowanym pierścieniu heterocyklicznym Stan nasycenia anelowanego, heterocyklicznego układu może decydować o aktywności wobec PDE

32

33 PSZUKIWAIE WYCH ZWIĄZKÓW DZIAŁAIU PRZECIWPADACZKWYM

34 częstotliwość występowania padaczki (na osób) Padaczka < w iek w latach Rozpowszechnienie ok. 1% populacji 50 mln osób na świecie chorych w Polsce Częstotliwość występowania wzrasta z wiekiem z 0,7% w przedziale lat do 1,2% w populacji powyżej 85 roku.

35 Główne postaci padaczki i częstość ich występowania u chorych apady m iokloniczne 3% apady nieśw iadomości (absence) 6% Inne napady uogólnione 8% ierozpoznane 3% apady częściow e złożone 36% Padaczka Uogólnione napady tonicznokloniczne 23% apady częściow e nieokreśłone 7% apady częściow e proste 14%

36 Efektywność farmakoterapii Uwzględniając dane z ośmiu największych rynków świata, na padaczkę lekooporną cierpi od 1,2 miliona do 1,8 miliona ludzi Kwan, P.; Brodie, M.J.. Engl. J. Med. 2000, 342, Pipeline Insight: Epilepsy Datamonitor (Published 10/2006)

37 Cechy idealnego leku przeciwpadaczkowego

38 Strategie poszukiwania nowych leków przeciwpadaczkowych 1 Projektowanie w oparciu o strukturę znanych leków 2 Synteza połączeń o odmiennej strukturze Dalkara, S.; Karakurt A. Curr. Top. Med. Chem. 2012, 12,

39 Khan, H..; Kulsoom, S.; Rashid, H. Epilepsy Res. 2012, 98,

40 owe związki przeciwdrgawkowe w grupie pochodnych pirolidyno-2,5-dionu Związki aktywne w testach in vivo (myszy, szczury): MES (maksymalny wstrząs elektryczny) model ludzkich napadów tonicznoklonicznych PTZ (drgawki wywołane pentetrazolem) model ludzkich napadów mioklonicznych i nieświadomości 6-Hz (test drgawek psychomotorycznych) model ludzkich napadów częściowych oraz padaczki lekoopornej

41