Nowy wytyczne American College of Chest Physicians leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIA(N2) europejski punkt widzenia

Transkrypt

1 Nowy wytyczne American College of Chest Physicians leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIA(N2) europejski punkt widzenia Kurt G. Tournoy, Jan P. van Meerbeeck Ghent University Hospital Thoracic Oncology, Ghent, Belgia Po 4 latach od pierwszego wydania [1] American College of Chest Physicians (ACCP) opublikowało kolejną edycję wytycznych rozpoznawania i leczenia raka płuca opartych na danych naukowych [2]. Celem tych wytycznych jest pomoc lekarzom zajmującym się chorobami klatki piersiowej w osiągnięciu jak najlepszych wyników leczenia chorych przy zastosowaniu najnowszych technik i wiedzy opartej na danych naukowych. W wytycznych ACCP uwzględniono całe najnowsze piśmiennictwo dotyczące rozpoznawania i leczenia raka płuca; jest to najbardziej wyczerpujące z obecnie dostępnych opracowań. Cały dokument ma ponad 400 stron, ale w każdym rozdziale Czytelnik znajdzie systematyczne podsumowania zaleceń. Autorów wytycznych trzeba pochwalić za wykonanie doprawdy herkulesowej pracy, która w najbliższych latach będzie wytyczać zasady postępowania z chorymi na raka płuca lub z podejrzeniem tej choroby. W porównaniu z wytycznymi z 2003 roku [1] wprowadzono wiele zmian. Dla Czytelnika mającego pewną orientację w tej tematyce pomocne byłoby załączenie podsumowania zmian, jakie w tym czasie nastąpiły, aby można było szybciej znaleźć nowe zalecenia. Jak można się było spodziewać, główny nacisk położono na amerykańskie piśmiennictwo i amerykański punkt widzenia, ponieważ odbiorcy czasopisma Chest pochodzą głównie ze Stanów Zjednoczonych. W porównaniu jednak z poprzednim wydaniem więcej było autorów spoza Stanów Zjednoczonych, także z Europy, dzięki czemu wytyczne mają szerszą perspektywę niż dotychczas. Autorom należy się uznanie za takie podejście. W niniejszym artykule poruszymy tylko temat oceny zaawansowania miejscowego w śródpiersiu i strategie postę Adres do korespondencji: Professor. Jan P. van Meerbeeck, MD, PhD, Ghent University Hospital Thoracic Oncology, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium, phone/fax: , Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (4): Tlumaczył lek. Łukasz Strzeszyński Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 powania w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (non small cell lung cancer NSCLC) w stopniu IIIA; nie zajmiemy się natomiast innymi kwestiami, również dokładnie omówionymi w nowych wytycznych ACCP. Duża liczba nowych danych naukowych, szczególnie dotyczących inwazyjnej oceny zajęcia śródpiersia i leczenia NSCLC w stopniu IIIA, wymusiła dogłębne zmiany wytycznych w tym zakresie. Wpłynie to na obecną praktykę onkologów leczących chorych na raka płuca i będzie konkurować z kilkoma istniejących wytycznymi europejskimi, na przykład z przygotowanymi przez National Institute for Clinical Excellence (NICE) [3], które będą zaktualizowane najwcześniej w 2009 roku. Nieinwazyjna ocena zajęcia śródpiersia przez NSCLC Stopień zaawansowania NSCLC należy oceniać bardzo starannie i dokładnie, ponieważ zależą od tego ściśle sposoby leczenia i rokowanie. Jeśli się nie stwierdza przerzutów pozapłucnych, należy ocenić zajęcie śródpiersia. W nowych wytycznych ACCP zmieniono, w porównaniu z ich pierwszą wersją, ocenę wartości nieinwazyjnej oceny śródpiersia za pomocą tomografii komputerowej (TK) i pozytronowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography PET) z użyciem deoksyglukozy znakowanej 18 F (fluorodeoxyglucose FDG) [4]. Czułość TK i PET wynosi odpowiednio 51% i 74%, a swoistość obu technik 85%. Są to niższe, choć porównywalne wartości niż podane w poprzednich wytycznych, które potwierdzają, że PET dokładniej niż TK wykrywa przerzuty nowotworu złośliwego w węzłach chłonnych śródpiersia. Tomografia komputerowa z użyciem kontrastu pozostaje podstawą wstępnej strategii diagnostycznej u chorych na NSCLC lub z podejrzeniem tej choroby, ale nie jest wystarczająco dokładna do różnicowania zajęcia węzłów chłonnych przez nowotwór złośliwy i ich powiększenia z innych przyczyn. Lekarz powinien ostrożnie interpretować ocenę zajęcia śródpiersia na podstawie samej TK, ponieważ stwarza to ryzyko zarówno zaniżonej, jak i zawyżonej oceny stopnia zaawansowania raka płuca. Jedyna sytuacja, w której TK jest dopuszczalna jako jedyna me Nowy wytyczne American College of Chest Physicians leczenia 1

2 toda oceny śródpiersia, to chory z guzem T1 zlokalizowanym na obwodzie płuca, bez powiększenia węzłów chłonnych w TK. Taki chory może nie wymagać inwazyjnej oceny zaawansowania przed torakotomią, ponieważ prawdopodobieństwo przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia wynosi zaledwie 6%. Nowe wytyczne ACCP zachęcają do szerszego wykorzystania PET w klinicznej ocenie zaawansowania NSCLC u chorych bez nowotworowego wysięku w jamie opłucnej i bez przerzutów odległych. PET pomaga lekarzowi podjąć decyzję o inwazyjnej ocenie śródpiersia, a ponadto w 10 15% przypadków wykrywa niepodejrzewane wcześniej przerzuty odległe. Niestety nie sformułowano zaleceń odnośnie do miejsca i znaczenia nowej techniki zintegrowanej FDG PET/TK, która pozwala na dokładniejszą ocenę dzięki fuzji obrazów TK i PET. Wiąże się to ze stosunkowo ubogim piśmiennictwem na ten temat, aczkolwiek można sądzić, że wprowadzenie zintegrowanych systemów FDG PET/TK nie spowoduje poważnych zmian w postępowaniu z chorymi. Nowe wytyczne ACCP są zgodne z aktualną europejską praktyką wykorzystania badania metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance MR) w ocenie zajęcia śródpiersia. Rutynowe MRI śródpiersia nie ma zastosowania w ocenie stopnia zaawansowania raka płuca, aczkolwiek u niektórych chorych z guzem Pancoasta może przynieść korzyści dzięki dokładnemu określeniu granic i zasięgu nacieku nowotworowego. Inwazyjna ocena zajęcia śródpiersia przez NSCLC W wytycznych ACCP uznano potrzebę inwazyjnej oceny zaawansowania zmian w śródpiersiu i metody do tego stosowane [5]. Dzięki wprowadzeniu nowych minimalnie inwazyjnych metod diagnostycznych, takich jak ultrasonografia przezprzełykowa z biopsją cienkoigłową (endoscopic ultrasound with fine needle aspiration EUS FNA) i ultrasonografia śródoskrzelowa z przezoskrzelową biopsją igłową (endobronchial ultrasound with transbronchial needle aspiration EBUS TBNA), na nowo określono rolę chirurgicznej oceny śródpiersia (głównie za pomocą mediastinoskopii szyjnej). Warto zauważyć, że są to pierwsze wytyczne postępowania w przypadku raka płuca, w których jasno określono miejsce nowych technik, nie ograniczając się do opisu ich skuteczności diagnostycznej. Inne wytyczne, na przykład opracowane przez brytyjski NICE [3], nie wspominają o tych technikach; będzie to konieczne przy ich kolejnej aktualizacji. Jasno scharakteryzowano 4 grupy chorych na NSCLC z podejrzeniem zajęcia śródpiersia (ryc.). Wytyczne proponują najlepszą strategię diagnostyki inwazyjnej w każdej z tych sytuacji. Chorzy z grupy A to ci, u których guz nowotworowy bezpośrednio nacieka śródpiersie w taki sposób, że nie można odróżnić ani zmierzyć pojedynczych węzłów chłonnych. U tych chorych wystarcza radiologiczna ocena śródpiersia i nie jest konieczna weryfikacja inwazyjna ( ewidentne T4 ). Dotyczy to także chorych, u których w bronchoskopii stwierdzono porażenie strun głosowych wskazujące na bezpośrednie naciekanie nerwu krtaniowego wstecznego. W razie wątpliwości wybranym chorym można zaproponować torakotomię zwiadowczą w celu obiektywnego ustalenia resekcyjności guza. U chorych z grupy B węzły chłonne śródpiersia są możliwe do wyodrębnienia i powiększone ( 10 mm w osi krótkiej). W tej grupie zaleca się weryfikację inwazyjną, do której równie przydatnych jest wiele technik (EUS FNA, EBUS TBNA, mediastinoskopia). Ujemny wynik biopsji cienkoigłowej zawsze jednak trzeba potwierdzić, ponieważ wartość predykcyjna ujemnego wyniku tych badań nie wystarcza do podjęcia decyzji o operacji. Ważną różnicą w stosunku do wytycznych NICE jest również to, że nie uzależniono tego zalecenia od wyniku PET, ponieważ uwzględniono wyniki 2 badań klinicznych, w których odsetek fałszywie ujemnych wyników PET u chorych z powiększeniem węzłów chłonnych śródpiersia wyniósł 20 28% [6,7]. Chorzy z grupy C mają albo centralnie umiejscowiony guz płuca (w proksymalnej 1/3 płuca), albo kliniczne stadium N1 (węzły chłonne powiększone lub wykazujące wychwyt FDG), ale prawidłowe śródpiersie (bez powiększonych węzłów i wychwytu FDG). U tych chorych potrzebna jest inwazyjna diagnostyka śródpiersia i w tym celu zasadniczo sugeruje się mediastinoskopię, chociaż rozsądną alternatywę może stanowić EUS FNA lub EBUS TBNA, jeśli w razie wyniku ujemnego wykona się jednak mediastinoskopię. Ten ostatni warunek wiąże się z małą wartością predykcyjną wyniku ujemnego minimalnie inwazyjnych metod cienkoigłowych, chociaż naszym zdaniem obecnie nie jest pewne, że wartość predykcyjna ujemnej mediastinoskopii wykonanej po uzyskaniu ujemnego wyniku EUS FNA lub EBUS TBNA rzeczywiście pozwala dokładniej ustalić kliniczne stadium zaawansowania u konkretnego chorego. Niemniej wykluczenie zajęcia śródpiersia przez raka jest u tych chorych ważne, a dokładny przedoperacyjny sampling węzłów chłonnych śródpiersia jest do tego jedyną właściwą metodą. Obie techniki cienkoigłowe jako jedyna procedura nie wystarczają do systematycznego samplingu, i w tej sytuacji logiczne jest zaproponowanie mediastinoskopii. Obecnie trwają badania mające ustalić, czy alternatywą może być połączenie tych metod (EUS FNA + EBUS TBNA). Chorzy z grupy D mają guz zlokalizowany obwodowo (w zewnętrznych 2/3 płuca) oraz prawidłowe śródpiersie i niepowiększone węzły chłonne wnęk (<1 cm). Odsetek przypadków z fałszywie ujemną radiologiczną oceną zajęcia śródpiersia wynosi 9% w przypadku guzów T1 i zaledwie 5%, jeśli PET nie wykazuje wychwytu FDG przez węzły chłonne śródpiersia. W związku z tym nie zaleca się inwazyjnej diagnostyki śródpiersia u tych chorych. Wartość tych wytycznych leży w sformułowaniu zaleceń opartych na danych naukowych, które można wykorzystać w codziennej praktyce. Jest jednak oczywiste, że niektórzy chorzy nie mieszczą się w sztywnych ramach określonych w wytycznych. Na przykład jakie jest najlepsze postępowanie u chorego z powiększonym lub wychwytującym FDG węzłem chłonnym we wnęce drugiego płuca, przy nie 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)

3 A B C D Ryc. Klasyfikacja zajęcia węzłów chłonnych śródpiersia u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (opis w tekś cie) obecności powiększonych śródpiersiowych węzłów chłonnych? Można zaproponować zbadanie tego węzła za pomocą EBUS TBNA, ale nie ma danych o wartości predykcyjnej ujemnego wyniku tej metody w tej konkretnej sytuacji klinicznej. Ponadto zalecenie mediastinoskopii w razie ujemnego wyniku biopsji cienkoigłowej opiera się raczej na opinii klinicznej, a nie na przekonujących danych, jako że wartość predykcyjna ujemnego wyniku mediastinoskopii wynosi tylko 88%, w porównaniu z 82% dla EBUS TBNA; dlatego korzyści z mediastinoskopii po uzyskaniu ujemnego wyniku EBUS TBNA są prawdopodobnie ograniczone. Warto też zauważyć, że nie sformułowano zaleceń dla chorych z niepowiększonymi i nietworzącymi pakietów węzłami chłonnymi śródpiersia, które jednak wykazują wychwyt FDG. Można wprawdzie podejrzewać, że techniki minimalnie inwazyjne, takie jak EUS FNA i EBUS TBNA, z większym prawdopodobieństwem będą dawać wyniki fałszywie ujemne z powodu technicznej trudności trafienia w mały węzeł chłonny, ale dostępne dane sugerują, że tak nie jest. Tak więc w naszym odczuciu taki chory może być zakwalifikowany do grupy B. Po tych uwagach jest jasne, że konieczne są dalsze badania omawianych zagadnień, aby sformułować jeszcze bardziej precyzyjne zalecenia. Tabela. Podział stadium IIIA niedrobnokomórkowego raka płuca z cechą N2 potwierdzoną biopsyjnie Podtyp IIIA 1 IIIA 2 IIIA 3 IIIA 4 Opis pojedyncze przerzuty w węzłach chłonnych stwierdzone podczas badania patomorfologicznego preparatu operacyjnego przerzuty w węzłach chłonnych (1 grupa) rozpoznane śródoperacyjnie przerzuty w węzłach chłonnych rozpoznane przedoperacyjnie (w mediastinoskopii, EUS FNA lub EBUS TBNA) nowotwór z cechą N2 w postaci masywnego zajęcia węzłów chłonnych wielu stacji EBUS TBNA ultrasonografia przezoskrzelowa z biopsją igłową, EUS FNA ultrasonografia przezprzełykowa z biopsją cienkoigłową Nowy wytyczne American College of Chest Physicians leczenia 3

4 Co nowego w leczeniu NSCLC w stopniu IIIA(N2)? Wiadomo, że chorzy na NSCLC w stopniu IIIA(N2) stanowią populację niejednorodną pod względem obrazu klinicznego, leczenia i rokowania. Wyodrębnia się 4 podkategorie zaawansowania nowotworów z cechą N2 (tab.), dla których przeanalizowano dostępne dane i na tej podstawie dokonano aktualizacji wytycznych ACCP [8]. U chorych, u których dopiero w czasie badania patomorfologicznego preparatu operacyjnego stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych (IIIA 1 ) albo z 1 przerzutem w węźle chłonnym wykrytym przedoperacyjnie (IIIA 2 ), obecnie inaczej niż dotychczas proponuje się adiuwantową chemioterapię opartą na związkach platyny i radioterapię (tę ostatnią tylko u ściśle wyselekcjonowanych chorych obciążonych dużym ryzykiem wznowy miejscowej). Chociaż zalecenie chemioterapii adiuwantowej opiera się na wynikach dużych badań z randomizacją [9], to trzeba wiedzieć, że uczestniczący w tych badaniach chorzy stanowili niejednorodną grupę, z nieokreślonym precyzyjnie odsetkiem w stadium IIIA 1 2, a nie IIIA 3 4. Co więcej, to zalecenie oparte jest też na opisowej analizie podgrup uczestników tych badań. Z drugiej strony, istnieje niewiele danych bezpośrednio dotyczących kwestii poprawy przeżywalności dzięki dołączeniu radioterapii adiuwantowej do chemioterapii adiuwantowej u chorych po radykalnej w zamyśle operacji z powodu nowotworu w stopniu zaawansowania IIIA 1 2, chociaż badania trwają [10]. Postępowanie u chorych na NSCLC z cechą N2 w stopniu IIIA 3, z przerzutami w 1 lub wielu pojedynczych węzłach chłonnych stwierdzonymi przedoperacyjnie, stanowi obszar jeszcze większych kontrowersji. U tych chorych cechę N2 określono przedoperacyjnie. Aktualne wytyczne ACCP zostały dogłębnie zmodyfikowane na podstawie wyników dużych badań z randomizacją, w których porównywano leczenie operacyjne i radioterapię po chemioterapii neoadiuwantowej. Dotychczas po leczeniu neoadiuwantowym zalecano resekcję, natomiast obecnie wytyczne jasno stwierdzają, że nie jest to już strategia pierwszego wyboru. Pierwotna resekcja, bez względu na to, czy się po niej zastosuje jakiekolwiek leczenie adiuwantowe, nie jest zalecana. Dla chorych tych zalecanym postępowaniem jest teraz skojarzona chemioradioterapia z wykorzystaniem związków platyny. U wybranych chorych takie leczenie stosuje się równocześnie. Było już wcześniej wiadomo, że wyniki leczenia operacyjnego chorych, u których po leczeniu neoadiuwantowym nadal w biopsji węzłów chłonnych śródpiersia stwierdza się komórki nowotworowe, są złe [11], ale obecnie dostępne dane sugerują wręcz, że leczenie operacyjne w ogóle może nie być wskazane u chorych na NSCLC z cechą N2 w stadium IIIA 3 [12]. Stopień zaawansowania IIIA 4 albo nowotwór z masywnym N2 (bulky N2 disease) cechuje się powiększeniem węzłów chłonnych śródpiersia do 20 mm (w osi krótkiej), zajęciem wielu grup węzłów lub obecnością pakietów wielu mniejszych węzłów zweryfikowanych za pomocą biopsji. Jest to mało precyzyjna definicja, ale wielu ekspertów się zgadza, że te cechy oznaczają nieresekcyjność nowotworu. Dla takich chorych już w poprzednich wytycznych, amerykańskich i europejskich, zalecano skojarzenie chemioterapii i wysokodawkowej radioterapii. Na podstawie nowych danych u takich chorych zaleca się obecnie równoczesne stosowanie tych metod pod warunkiem dobrego stanu czynnościowego. Mimo tak jasnego zalecenia pewne pytania pozostają bez odpowiedzi. Na przykład nie ma jasności co do roli chemioterapii konsolidacyjnej lub celowanych metod terapii. Bez wątpienia potrzeba dalszych badań klinicznych, aby określić rolę tych strategii w leczeniu chorych na NSCLC z cechą N2. Wnioski Publikacja nowych, opartych na danych naukowych wytycznych ACCP dotyczących rozpoznawania i leczenia raka płuca dostarcza unowocześnionych zaleceń, dzięki którym możemy naszym pacjentom zapewnić najlepszą opiekę. Kwestie dotyczące oceny zaawansowania i leczenia, zwłaszcza u chorych na NSCLC w stadium IIIA z cechą N2, to dwa najbardziej frapujące i szybko zmieniające się obszary, w których dokonano głębokich zmian w wytycznych. Im więcej mamy danych, tym lepiej rozumiemy, że pewne ważne kwestie dotyczące diagnostyki i leczenia pozostają dla nas niejasne. Trzeba jeszcze wiele pracy, aby możliwa była dalsza poprawa jakości postępowania z chorymi. W obliczu różnorodności systemów opieki zdrowotnej w wielu krajach, z których składa się Europa, zadanie wdrażania wytycznych w poszczególnych państwach spoczywa nadal na lokalnych władzach i lekarzach. Dzięki tym wytycznym, osoby za to odpowiedzialne w poszczególnych krajach otrzymują solidny dokument oparty na danych naukowych, który pozwala przemyśleć na nowo dotychczasowe strategie diagnostyki i leczenia. Piśmiennictwo 1. Diagnosis and management of lung cancer. ACCP evidence based guidelines. Chest. 2003; 123 (Suppl): S1 S Diagnosis and management of lung cancer. ACCP guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132 (Suppl): S1 S CG24. Lung cancer: the diagnosis and treatment of lung cancer. NICE guideline 2005: Available from: URL: 4. Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, et al. Noninvasive staging of non small cell lung cancer: ACCP evidenced based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132: S178 S Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace MB, et al. Invasive mediastinal staging of lung cancer. ACCP Evidence Based Clinical Practice Guidelines (2nd edition). Chest. 2007; 132: S202 S Cerfolio RJ, Bryant AS, Ojha B, Eloubeidi M. Improving the inaccuracies of clinical staging of patients with NSCLC: a prospective trial. Ann Thorac Surg. 2005; 80: Serra M, Gonzalez S, Cicera L. Routine postitron tomography (PET) and selective mediastinoscopy is as good as routine mediastinoscopy to rule out N2 disease in non small cell lung cancer [Abstract], 24 ed; s. 8. Robinson LA, Ruckdeschel JC, Wagner H Jr, Stevens CW. Treatment of non small cell lung cancer stage IIIA,132 ed; S243 S Berghmans T, Paesmans M, Meert AP, et al. Survival improvement in resectable non small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta analysis of the literature. Lung Cancer. 2005; 49: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)

5 HISTORIA INTERNY POLSKIEJ 10. Le Pechoux C, Dunant A, Pignon JP, et al. Need for a new trial to evaluate adjuvant postoperative radiotherapy in non small cell lung cancer patients with N2 mediastinal involvement. J Clin Oncol. 2007; 25: e10 e Bueno R, Richards WG, Swanson SJ, et al. Nodal stage after induction therapy for stage IIIA lung cancer determines patient survival. Ann Thorac Surg. 2000; 70: van Meerbeeck JP, Kramer GWPM, van Schil PEY. Surgery does not improve survival after induction chemotherapy in unresectable stage IIIA N2 non small cell lung cancer, compared to chest radiotherapy: a randomised phase III trial of the EORTC lung cancer group. J Natl Cancer Instit. 2007; 99: Nowy wytyczne ACCP leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIA(N2) 5