Wojskowy Instytut Medyczny. lek. Agnieszka Giżewska

Transkrypt

1 Wojskowy Instytut Medyczny lek. Agnieszka Giżewska Ocena przydatności tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu skojarzonej z tomografią komputerową w lokalizacji węzła wartowniczego u chorych na raka piersi Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Zakład Medycyny Nuklearnej, CSK MON WIM Promotor: dr hab. n. med. Mirosław Dziuk profesor nadzwyczajny WIM WARSZAWA 2015

2 STRESZCZENIE Wprowadzenie Rak piersi jest jednym z najważniejszych problemów zdrowotnych współczesnych państw i należy do najczęstszych nowotworów złośliwych u kobiet w krajach rozwiniętych - w tym także w Polsce. Obecność przerzutów nowotworowych, bądź ich brak w węzłach chłonnych pachowych, stanowi jeden z najważniejszych czynników rokowniczych. Węzeł wartowniczy (SLN, ang. sentinel lymph node) to węzeł chłonny, położony najbliżej na drodze spływu chłonki z ogniska pierwotnego nowotworu i jest miejscem, w którym gromadzą się w pierwszej kolejności komórki nowotworowe. Jeśli w węźle wartowniczym nie ma przerzutów, nie powinno ich być również w innych węzłach, co umożliwia odstąpienie od limfadenektomii regionalnej. Jeżeli przerzuty są obecne w węźle wartowniczym to mogą, choć nie muszą, występować w pozostałych węzłach chłonnych i ten stan jest wskazaniem do limfadenektomii. Ocena histologiczna usuniętych węzłów chłonnych decyduje o włączeniu leczenia uzupełniającego. Mimo dużego doświadczenia klinicznego i nowoczesnych metod diagnostyki obrazowej, prawidłowa ocena węzłów chłonnych jest trudna i często niezgodna z oceną histologiczną materiału pooperacyjnego. Badanie palpacyjne wnosi jedynie orientacyjne informacje. Szeroko dostępne techniki obrazowe, takie jak: ultrasonografia, tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny pozwalają wyłącznie na ocenę morfologiczną węzłów chłonnych. Diagnostyka scyntygraficzna węzła wartowniczego wykorzystująca technikę planarną pozwala na uzyskanie danych czynnościowych. Natomiast, zastosowanie techniki SPECT/CT pozwala na uzyskanie zarówno danych czynnościowych jak i anatomicznych. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej oraz Towarzystwa Medycyny Nuklearnej i Obrazowania Molekularnego zalecają rozważenie wykorzystania techniki SPECT/CT.

3 Założenia i cel pracy Założeniem pracy było sprawdzenie, czy uzupełnienie limfoscyntygrafii planarnej o SPECT/CT zwiększa skuteczność wykrywania SLN w raku piersi oraz pozwala na ich precyzyjną lokalizację. Celem głównym była ocena wartości diagnostycznej metody SPECT/CT w identyfikacji SLN w porównaniu do metody planarnej. Ponadto, celami szczegółowymi była ocena porównawcza metody izotopowej ze śródoperacyjnym wybarwianiem węzłów chłonnych, ocena wpływu czynników klinicznych i histologicznych na identyfikację węzła wartowniczego oraz próba wyselekcjonowania grupy pacjentek, u których badanie SPECT/CT jest szczególnie wskazane. Materiał i metody Grupę będącą podmiotem badania stanowiły 153 chore z rozpoznaniem raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania, u których w procesie diagnostycznym wykonano w latach limfoscytygrafię węzła wartowniczego w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Wojskowego Instytutu Medycznego Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej w Warszawie. Kryteria włączenia i wyłączenia do badania opierały się na wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) z roku Do badania kwalifikowano chore w stadium zaawansowania wg TNM UICC/AJCC T1-2N0M0. Kryterium T1-2 spełniały chore z guzem do 5cm. Kryterium cechy N0 spełniały dwie grupy chorych: (1) chore, u których węzły chłonne pachy nie były wyczuwalne w badaniu palpacyjnym i niewidoczne w rutynowych badaniach obrazowych oraz (2) te, u których węzły chłonne pachy były wyczuwalne i/lub widoczne w rutynowych badaniach, lecz w ocenie klinicysty nie były zmienione nowotworowo (drobne, miękkie). Badanie limfoscyntygraficzne techniką planarną oraz SPECT/CT wykonywano w dniu poprzedzającym zabieg operacyjny. Do badania stosowano 99m Tc-Nanocoll (Nycomed Amersham) lub 99m Tc-Nano-albumon (Medi-Radiopharma LTD, Węgry). Radioaktywny technet otrzymywano z generatora molibdenowo-technetowego (NCBJ Polatom). Obrazowanie przeprowadzono przy użyciu dwugłowicowych gammakamer hybrydowych SPECT/CT: Infinia VC Hawkeye 4 oraz Infinia 3/8 Hawkeye. Obrazy planarne oceniano w programie Statyka pod kątem obecności węzła wartowniczego, liczby obecnych węzłów wartowniczych oraz ich przybliżonej lokalizacji anatomicznej (rzut). Obrazy fuzyjne SPECT/CT oceniano

4 w programie Volumetrix for Hawkeye w trzech projekcjach (poprzecznej, czołowej i strzałkowej) pod kątem obecności węzła wartowniczego, liczby obecnych węzłów wartowniczych oraz ich lokalizacji anatomicznej. Wyniki obu technik korelowano ze sobą. Weryfikowano zgodność i liczbę widocznych węzłów wartowniczych w obu badaniach. W przypadkach, gdy w obrazach planarnych uwidoczniono ogniska wzmożonego wychwytu i braku węzłów chłonnych gromadzących znacznik w obrazach SPECT, uznawano je za skażenie. Analizie statystycznej poddano dane kliniczno-diagnostyczne pacjentek we wczesnym stadium zaawansowania raka piersi. Badane parametry mierzone były w skali nominalnej lub interwałowej. Analiza statystyczna została przeprowadzona w całej grupie badanych pacjentek przy użyciu pakietu Statystyka wersja 10.0 firmy StarSoft dla systemu Windows. W pierwszej części pracy przeprowadzono statystyczną analizę opisową w celu scharakteryzowania grupy pacjentów włączonych do analizy głównej (analiza skuteczności metod diagnostycznych węzła wartowniczego). Statystyka opisowa polegała na określeniu wartości maksymalnych i minimalnych, wartości średnich, odchyleń standardowych, median z 95% przedziałami ufności (CI) dla poszczególnych zmiennych. Przeprowadzono ocenę zgodności rozkładu parametrów mierzalnych z rozkładem normalnym przy pomocy testu Kołmogorowa-Smirnowa. Wpływ czynników (zarówno mierzalnych jak i niemierzalnych) na kształtowanie się wartości średnich mierzalnych, wykonywano przy pomocy analizy wariancji z zastosowaniem testu Levene a lub przy pomocy analizy wariancji Kruskala-Wallisa (w przypadku, gdy rozkład badanego parametru różnił się istotnie od rozkładu normalnego). W porównaniu skuteczności procedur poszukiwania węzła wartowniczego posłużono się testem niezależności chi 2. Dokładność diagnostyczna testu została opisana poprzez porównanie pomiędzy wynikiem użytych metod diagnostycznych identyfikacji węzła wartowniczego z pooperacyjnym wynikiem histopatologicznym (test referencyjny). Diagnostyka węzłów wartowniczych była ukierunkowana na określenie parametrów takich jak: czułość, specyficzność oraz wartości predykcyjne dla wyniku dodatniego i ujemnego.

5 Wyniki W badanej grupie 153 chorych w badaniu izotopowym wykonywanym metodą SPECT/CT skutecznie zobrazowano węzły wartownicze u 119 chorych, a współczynnik identyfikacji wyniósł 77,7%. U niektórych chorych uwidoczniono także węzły powartownicze. Dla metody izotopowej wykonywanej techniką planarną (projekcje AP i boczne), przy pozytywnym wyniku diagnostycznym, w przypadku 114 chorych współczynnik identyfikacji wyniósł 74,5%. Dla metody wykorzystującej barwienie in situ dla 126 chorych (u 76 zidentyfikowano węzły wartownicze) współczynnik identyfikacji wyniósł 60,3%. Węzeł powartowniczy zobrazowano u 53 chorych badanych techniką hybrydową SPECT/CT. Liczba tych węzłów wahała się od 1 do 4. Natomiast, przy wykorzystaniu metody planarnej, obecność węzłów powartowniczych stwierdzono u 37 chorych. Łącznie w całej grupie techniką planarną uwidoczniono 98 węzłów powartowniczych, natomiast techniką SPECT/CT 134. W przypadku metody SPECT/CT współczynnik identyfikacji wyniósł 34,6% i był wyższy o około 10% niż dla metody planarnej, gdzie obecność dodatkowych węzłów wykryto u 24,18% chorych. Badanie metodą SPECT/CT wykonano u wszystkich 153 chorych, które miały uprzednio przeprowadzone badanie metodą planarną. 89,9% (n=188) wszystkich węzłów chłonnych zlokalizowana była w okolicy pachowej, pozostałe 10,1% (n=21) węzłów było położone w okolicy przymostkowej, podobojczykowej lub wewnątrzpiersiowo. Razem we wszystkich lokalizacjach wykryto łącznie 209 węzłów, o 39 więcej niż w przypadku metody planarnej. Obrazowanie techniką SPECT/CT w porównaniu do metody planarnej pozwoliło na wykrycie dodatkowych węzłów wartowniczych u 20 chorych. W przypadku metody SPECT/CT najwyższy odsetek węzłów chłonnych zidentyfikowano w okolicy pachowej na wysokości I piętra (82,3%). Sumarycznie w okolicy dołu pachowego, za pomocą SPECT/CT zidentyfikowano 188 węzłów wartowniczych (na 209 uwidocznionych), co odpowiadało 89,9% wszystkich węzłów uwidocznionych tą metodą. W pozostałych 11% węzły wartownicze położone były w okolicy przymostkowej (6,7%), wewnątrzpiersiowo (1,91%) oraz w okolicy podobojczykowej (1,44%). Metoda SPECT/CT pozwoliła na wizualizację węzłów wartowniczych więcej niż w jednej lokalizacji u 17 chorych, gdzie w przypadku 13 chorych węzły wartownicze uwidoczniono w okolicy przymostkowej oraz w dole pachowym. Pozostałe podwójne

6 lokalizacje obejmują okolicę podobojczykową i dół pachowy (1 chora) oraz położenie wewnątrzpiersiowe łącznie z dołem pachowym (2 chore). Stwierdzono także jeden przypadek wystąpienia potrójnej lokalizacji: w okolicy przymostkowej, podobojczykowej oraz w dole pachowym. U pozostałych chorych uwidocznione węzły chłonne położone były tylko w jednej lokalizacji. Metoda SPECT pozwoliła na wykrycie wszystkich węzłów chłonnych zawierających przerzuty nowotworowe potwierdzone później w badaniu histologicznym tj. u 22 chorych. W 95,5% przypadków obecność przerzutów zidentyfikowano w dole pachowym, w pozostałych 4,5% w okolicy przymostkowej. Metodą planarną uwidoczniono węzły wartownicze z przerzutami u 19 chorych, natomiast metoda barwnikowa pozwoliła na wykrycie węzłów z przerzutami u 18 chorych. W przypadku metody planarnej zidentyfikowano 170 ognisk odpowiadających najprawdopodobniej węzłom wartowniczym. Większość, bo 153 ogniska (90%) były położone w rzucie dołu pachowego, 14 (8,23%) w rzucie dołu pachowego i mostka oraz pojedyncze (3) zlokalizowano w rzucie pogranicza dołu pachowego i piersi. Analiza statystyczna nie wykazała różnic w dokładności diagnostycznej pomiędzy metodą SPECT/CT a metodą planarną oraz między SPECT/CT a metodą barwnikową. Natomiast analiza istotności różnic pomiędzy wynikami poszczególnych metod za pomocą testu kolejności par Wilcoxona wykazała, że metoda SPECT/CT istotnie statystycznie zwiększa wykrywalność węzłów wartowniczych w porównaniu do metody planarnej i metody barwnikowej. Nie wykazano wpływu rozpatrywanych czynników klinicznych i histologicznych na skuteczność wykrywania węzłów wartowniczych. Skuteczność zastosowanej w badaniu metody oznaczania węzła wartowniczego obliczono na podstawie uzyskanych wyników histopatologicznych. Czułość i swoistość poszczególnych metod obrazowania wyniosły odpowiednio: SPECT/CT 91% i 93%, metody planarnej 62% i 55% oraz metody barwnikowej 46% i 61%. Najwyższe pozytywne i negatywne wartości predykcyjne w wykrywaniu węzła wartowniczego uzyskano w metodzie SPECT/CT, wynosiły one odpowiednio: PPV 78% oraz NPV 97%.

7 Wnioski Badanie limfoscyntygraficzne spływu chłonki u chorych na raka piersi, wykonywane metodą SPECT/CT charakteryzuje się wysoką skutecznością diagnostyczną w identyfikacji węzła wartowniczego oraz pozwala na jego precyzyjną lokalizację. W porównaniu do badania metodą planarną oraz do metody barwnikowej, SPECT/CT pozwala na uwidocznienie większej liczby węzłów chłonnych. Nie znaleziono czynników klinicznych i histologicznych wpływających na skuteczność scyntygraficznej identyfikacji węzła wartowniczego. Badanie metodą SPECT/CT jest szczególnie wskazane u pacjentek z niejednoznacznym wynikiem badania planarnego.