Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych. listopad 2010 r.

Transkrypt

1 Nabyta hemofilia Jerzy Windyga Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie listopad 2010 r. 1

2 Definicja Hemofilia nabyta (acquired haemophilia - AH) jest ciężką skazą krwotoczną wywołaną przez przeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII - FVIII). Przeciwciała te określa się mianem krążącego antykoagulantu albo inhibitora FVIII. 2

3 Patogeneza AH choroby autoimmunologicznej (1) Poliklonalne auto-przeciwciała, zazwyczaj klasy IgG 1 i 4, skierowane przeciwko domenom A2 i C2 FVIII P/c nie wiążą komplementu, nie wywołują reakcji alergicznych A1 a1 A2 a2 B a3 A3 C1 C2 Arg 484 Ile 508 Glu 1778 Met 1823 Glu 2181 Val 2243 Val 2248 Ser 2312 Blokowanie wiązania z IXa Blokowanie wiązania z IXa Blokowanie wiązania z PL 3

4 Patogeneza AH choroby autoimmunologicznej (2) AH może towarzyszyć innym chorobom auto-immunologicznym i częściej występuje u ludzi starszych, zatem u jej podłoża leży ogólna dysregulacja układu odpornościowego Wzrost częstości występowania polimorfizmu 49 A/G CTLA-4 (Pavlova i wsp. Haemophilia 2008) U około 17% zdrowych osób stwierdza się obecność p/c przeciwko FVIII, ale nie prowadzą one do neutralizacji FVIII:C (Collins, Percy, Br J Haematol 2009) W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii powikłanej inhibitorem, w AH zazwyczaj nie dochodzi do całkowitego zniesienia aktywności FVIII:C 4

5 Skojarzenie AH z innymi stanami klinicznymi i chorobami 50% przypadków postać idiopatyczna Pozostałe przypadki: Choroby autoimmunologiczne (SLE, RA, zespół Sjögrena i inne) Złośliwe nowotwory (m.in. rak płuca, rak gruczołu krokowego, limfoproliferacje) Ciąża i połóg Choroby dermatologiczne (np. łuszczyca) Leki [np. penicyliny, fludarabina, INF-α, szczególnie niebezpieczne antyagregacyjne (clopidgrel) i antykoagulanty utrudnione rozpoznanie] Przewlekłe choroby zapalne (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego) Ponieważ najczęściej AH pojawia się 7 dekadzie życia, za niezależny czynnik ryzyka jej rozwoju uważa się starszy wiek 5

6 Epidemiologia Roczna zapadalność na AH ~1,48 osób na milion (Collins i wsp. Blood 2007) 0,045 / milion / rok wśród dzieci <16 rż i 14,7 / milion / rok wśród osób >85 rż AH jest najprawdopodobniej niedodiagnozowana! K:M = 1:1, z wyjątkiem przedziału wiekowego lat, kiedy AH częściej występuje u kobiet (ciąża a zwłaszcza połóg) Śmiertelność w przebiegu AH 7,9-22% (Kessler, Nemes 2002) w przypadku szybkiego rozpoznania i właściwego leczenia 8% 6

7 Objawy kliniczne Około 90% przypadków objawia się ciężką skazą krwotoczną Typowe są: Rozległe wylewy krwi podskórne Krwawienia śluzówkowe z p. pok., dróg rodnych, dróg moczowych Krwawienia z ran po operacjach chirurgicznych, zabiegach inwazyjnych, krwotoki po ekstrakcjach zębów Rozległe i bolesne krwiaki śródmięśniowe (mogą uciskać na żyły i doprowadzić do zakrzepicy żył głębokich) Krwawienia zaotrzewnowe Krwawienia śródczaszkowe W przeciwieństwie do klasycznej hemofilii, bardzo rzadko występują krwawienia do stawów Stopień niedoboru FVIII i miano przeciwciał anty-fviii (inhibitora) są słabymi czynnikami predykcyjnymi krwawień 7

8 Kiedy podejrzewać AH? Nagle pojawiająca się (ciężka) skaza krwotoczna u osoby, która przedtem nie wykazywała skłonności do nadmiernych krwawień zwłaszcza u osób chorujących na układowe choroby tkanki łącznej, kobiety w okresie 6 miesięcy po porodzie, pacjentów z chorobą nowotworową + Izolowane wydłużenie APTT (prawidłowe wyniki innych testów skriningowych hemostazy, chyba że współistnieją inne choroby wypływające na lab parametry hemostazy) 8

9 Lab aspekty AH 9

10 Testy przesiewowe hemostazy Liczba płytek krwi Czas krwawienia (PFA-100) APTT PT TT wtórna hemostaza pierwotna hemostaza 10

11 Przesiewowe testy laboratoryjne krzepnięcia krwi Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny XII PK XI WK IX PL VIII VII Czynnik tkankowy (TF) APTT APTT Czas Czas Trombinowy Trombinowy (TT) (TT) Czas protrombinowy (PT) VWF Wspólna droga PL X V PROTROMBINA (II) FIBRYNOGEN (I) XIII FIBRYNA 11

12 Przedłużony APTT / PT Wykluczenie artefaktów Test korekcji z osoczem prawidłowym Korekcja PT / APTT Brak korekcji PT / APTT Niedobór czynnika/ów krzepnięcia Inhibitor (antykoagulant) Oznaczenie aktywności czynników krzepnięcia + ocena kliniczna Kolejne testy laboratoryjne Leki: heparyna, DTI Swoisty inhibitor czynnika krzepnięcia, np. VIII, V Nieswoisty inhibitor, np. LA 12

13 Typowe wyniki badań lab w AH APTT zazwyczaj o co najmniej kilkanaście sekund N: PT, TT, fibrynogen, PLT brak korekcji APTT w mieszaninie z prawidłowym osoczem w przeciwieństwie do LA (lupus anticoagulant = antykoagulant toczniowy), przeciwciała anty-fviii są zależne od czasu i temperatury (w testach lab muszą być spełnione odpowiednie warunki inkubacji w teście korekcji) FVIII:C zazwyczaj <1% - 15% normy (n %) >0,6 BU/ml miano inhibitora FVIII zazwyczaj kilka kilkadziesiąt BU/ml uwaga na fałszywie zaniżone aktywności innych czynników szlaku wewnątrzpochodnego niekiedy konieczne powtórzenie oznaczeń w większym rozcieńczeniu osocza badanego 13

14 Co robić w sytuacji podejrzenia AH przy braku możliwości potwierdzenia rozpoznania unikać operacji chirurgicznych i zabiegów inwazyjnych! jeśli poważne krwawienie, nie czekać z leczeniem hemostatycznym (rfviia lub apcc), ale przed podaniem leku pobrać próbkę krwi (10-15 ml) na cytrynian, z której należy przygotować próbkę ubogopłytkowego osocza do późniejszych badań laboratoryjnych (zamrozić w temp.: -20 lub -80 o C) 14

15 Strategia postępowania w AH cel doraźny: opanowanie krwawienia leki hemostatyczne cel ostateczny: eliminacja inhibitora immunosupresja i/lub tolerancja immunologiczna należy pamiętać o leczeniu chorób współistniejących 15

16 Leki hemostatyczne Lek Dawkowanie apcc rfviia FVIII ludzki *(jeśli miano inhibitora <5 BU/ml) FVIII wieprzowy* Desmopresyna (DDAVP)* (jeśli miano inhibitora <5 BU/ml i małe krwawienie) Kwas traneksamowy (lek wspomagający) *) wskazane monitorowanie FVIII:C w osoczu IU/kg iv co 8-12 h aż do uzyskania odpowiedzi klinicznej µg/kg iv co 2-3 h aż do uzyskania odpowiedzi klinicznej 20 IU/kg na każdą 1 BU + 40 IU/kg iv Obecnie nie jest dostępny, ale trwają prace nad rekombinowaną postacią tego leku 0,3 µg/kg iv w 100 ml 0,9% NaCl we wlewie min. 30 minut co h 15 mg/kg po lub iv co 8 h (dorośli najczęściej 3x1 g dziennie) 16

17 (ekspozycja kolagenu) rfviia XII XIIa XI XIa (Uszkodzenie śródbłonka adhezja PLT + ekspozycja TF) IX IXa VIIa + TF VIII VIIIa vwf PL X V Va Xa TFPI PL PLT akt. PL II IIa Fibrynogen Fibryna XIII XIIIa PL PL apcc IIa/II, VIIa/VII, IXa/IX, Xa/X Fibryna stabilizowana 17

18 Eliminacja inhibitora Lek Prednizon Dawkowanie 1 mg/kg po dziennie przez 4-6 tyg. Prednizon + CTX Rituximab Prednizon: 1 mg/kg po dziennie przez maks. 4-6 tyg. Cyklofosfamid: 1,5-2 mg/kg po dziennie przez maks. 6 tyg. 375 mg/m 2 1x w tyg., 4 dawki ITI Azatiopryna FVIII 30 IU/kg/d dni 1-7, 20 IU/kg/d 8-14, 15 IU/kg/d CTX iv (200 mg co 24 h do dawki sumarycznej 2000 mg) + Metylprednizolon 100 mg iv co 24 h dni 1-7, potem zmniejszanie dawki aż do odstawienia w dniu mg/kg/d (maksymalna dawka dobowa 150 mg) Winkrystyna (łączy się z CTX, KS) Cyklosporyna 1 mg/m 2 iv (maks. dawka jednorazowa 2 mg), powtarzane 1x w tyg. 5 mg/kg/d przez 6 dni, potem 2,5-3 mg/kg/d (stężenie w surowicy ng/ml) W przypadku niepowodzenia inne schematy immunosupresji 18

19 AH związana z ciążą/połogiem (1) Występuje w ~1 na donoszonych ciąż (Collins i wsp. Blood 2007) Typowe są krwawienia z dróg rodnych w okresie porodu i 1-4 miesięcy po porodzie, znacznie rzadziej AH rozwija się w trakcie ciąży lub w okresie 4-12 miesięcy po porodzie (opóźnione rozpoznanie?) Niekiedy dochodzi do samoistnych remisji AH W opinii części badaczy inhibitor FVIII związany z ciążą/połogiem trudniej poddaje się eliminacji przy użyciu immunosupresji Leczenie krwawień w tej grupie pacjentek także polega na stosowaniu rfviia i apcc 19

20 AH związana z ciążą/połogiem (2) Stosując apcc w połogu trzeba pamiętać o prawdopodobnie zwiększonym (w porównaniu do rfviia) ryzyku powikłań zakrzepowych Rozpoczynając leczenie eradykujące inhibitor, należy pamiętać o działaniach niepożądanych leków immunosupresyjnych u kobiet w wieku rozrodczym (np. odradza się stosowania CTX) KS (I linia) i rituksimab (II linia) wydają się rozsądnym wyborem Nawroty AH w kolejnych ciążach pojawiają się bardzo rzadko Teoretycznie inhibitor może także zmniejszyć FVIII:C płodu 20

21 Dziękuję za uwagę! 21