Zakażenia HCV w Polsce skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii

Transkrypt

1 Zakażenia HCV w Polsce skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Warszawa, 11 październik 2012

2 Zakażenia HBV i HCV w Polsce nowe zachorowania rocznie, w latach wg. EPIMELD (PZH) HCV HBV

3 Polska Grupa Ekspertów HCV (2010) Występowanie anty-hcv HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby wszyscy zbadani anty-hcv anty-hcv (+) anty-hcv (+) % HCV RNA (+) 1,9% Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:

4 Występowanie zakażenia HCV wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby anty-hcv(+) 4,0 3,28 3,0 1,94 2,00 2,0 1,26 0,98 1,0 0,0 Entire population Multispecialistic Hospitals Military Health Care Specialistic outpatients GP out-patients HCV RNA (+) wśród anty-hcv(+) ,2 26,0 42,9 65,7 37,5 0 Entire population Multispecialistic Hospitals Military Health Care Specialistic outpatients GP out-patients Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:

5 Czynniki ryzyka obecności anty-hcv analiza wieloczynnikowa Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:

6 Wystepowanie anty-hcv w polskich badaniach epidemiologicznych n=2 561 n=143 n=1 069 n= n=4 824 anty-hcv(+), %

7 Genotypy HCV w Polsce (n=12 324) G1 G2 G3 G4 80 G6 mieszane Panasiuk A i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012

8 % 90 Genotypy HCV w populacji polskiej w latach G1 G3 G rok Łapiński TW i wsp. Konferencja PTH, Białystok, 2012

9 Miejsce polimorficzne (SNP) - rs (IL28B) Duke wpływ genotypów CC, CT lub TT na skuteczność leczenia (SVR) Ge D i wsp. Nature 2009; 461: 399

10 Genotypy Duke (rs ) u polskich pacjentów Ośrodek* Ogółem CC (%) CT (%) TT (%) Bydgoszcz (26,6%) 166 (56,7%) 49 (16,7%) Kraków (30%) 122 (46,9%) 60 (23,1%) Białystok (29,7%) 83 (50,3%) 33 (20%) Łódź (38,6%) 69 (49,3%) 17 (12,1%) Szczecin (31,8%) 85 (54,2%) 22 (14%) Razem: (30%) 525 (52%) 181 (18%) Halota W. i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012

11 Następstwa zakażenia HCV niewydolność wątroby (2-5% / rok) ~70% 20-30% 2-4% / rok

12 Davis GL, Alter MJ, i wsp. Gastroenterology 2010 Marskość i rak pierwotny wątroby narastający trend w USA Kohortowy model historii naturalnej zakażenia HCV

13 Śmiertelność z powodu HCV przekroczyła częstość śmiertelności zależnej od zakażenia HIV w USA Koszty leczenia 5000 zakażonych HIV 250 mln PLN w Polsce Koszty leczenia 4000 zakażonych HCV 100 mln PLN w Polsce Ly KN, Xing J, Klevens M, Jiles RB, Ward JW, Holberg SD. The Growing Burden of Mortality from Viral Hepatitis in the United States. Presented at IDSA 2011

14 Wpływ skutecznego leczenia zakażenia HCV (PegIFNα2/RBV) na śmiertelność treated with PegIFNa/RBV from Veterans Affairs Clinical Case Registry (USA) Mean follow-up: 3.7 years Deaths: All=1535, G1=1119, G2=220, G3=196 P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 [%] Backus L et al. AASLD 2010, 213

15 Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC (przedłużenie badania HALT-C) [%] ns ns Lok A et al. AASLD 2010, 214

16 Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC [%] (przedłużenie badania HALT-C) [%] P=0,26 ns P=0,01 ns ns Lok A et al. AASLD 2010, 214

17 Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych SVR (%) % IFN % IFN + RBV % Peg-IFN + RBV IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339: ; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346 55

18

19 Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych % SVR (%) % IFN % IFN + RBV % Peg-IFN + RBV 2 4 DAA + Peg-IFN + RBV IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339: ; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140: Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;

20 Poprawa skuteczności leczenia (SVR) u chorych uprzednio nie leczonych TELAPREWIR (ADVANCE & ILLUMINATE) wzrost o 75% BOCEPREWIR (SPRINT-2) SVR [%] : 28-31% SVR [%] : 27-28% PR48 158/361 T12PR 659/903 PR48 137/363 BOC44/PR48 lub BOC RGT 475/734 Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; Sherman KE, et al. CROI Abstract 957 Poordad F, et al. NEJM, 364:

21 Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Boceprewir + PR) 100 p < 0,0001 p <0,0001 SVR [%] wzrost 3 x P/R BOC RGT BOC/PR48 Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:

22 Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Telaprewir + PR) Nawrót po poprzednim leczeniu PegIFN/RBV Brak odpowiedzi na poprzednie leczenie PegIFN/RBV * * SVR (%) 3,7 x * * 4,6 x T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 n/n= 121/ /141 16/68 50/121 51/123 6/64 Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: *p<0.001 vs Pbo/PR48

23 Poprawa skuteczności leczenia u chorych z zaawansowanym włóknieniem i czarnoskórych (Telaprewir) SVR % T12 PR PR F3/F czarni 25 Jacobson IM et al. AASLD 2010: 211.

24 Terapia trójlekowa szczególnie przydatna u trudnych w leczeniu chorych z genotypem CT i TT Duke Badanie przeprowadzone na 653 z 1048 (62%) próbek pacjentów z badania SPRINT-2 SVR (%) wzrost o >2 x 100 CC CT TT PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 n/n= 50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 26/44 Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

25 Zakażenia 2011, 6 Standardowym leczeniem zakażenia genotypem 1 HCV osób dorosłych jest terapia trójlekowa z zastosowaniem PegIFN alfa i RBV oraz inhibitora proteazy (BOC lub TVR). Zakażenia innymi genotypami HCV u dorosłych i wszystkimi genotypami HCV u dzieci (po ukończeniu 3 roku życia) leczymy rutynowo terapią dwulekową PegIFN alfa i RBV.

26 Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych % SVR (%) % IFN % IFN + RBV % Peg-IFN + RBV % DAA + Peg-IFN + RBV DAA + DAA lub DAA + RBV 9-10 IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339: ; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140: Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14; 9. Gane E et al. AASLD 2011, 10. Sulkowski M et al. EASL 2012

27 Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV DAA Cel: białka wirusowe HTA Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immunomodulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir (TMC435) BI GS-9256 GS-9451 Sofosbuvir (GS-7977) RG7128 BI VX-222 Daclatasvir (BMS ) ACH-2928 GS-5885 Alisporivir SCY635 PegIFNλ IMO-2125 (agonista TLR) Note: List is not exhaustive DAA=direct-acting antiviral; HTA=host-targeting antiviral; TLR=toll-like receptor; MoA=mechanism of action Kronenberger B and Zeuzem S. Ann Hepat 2009;8:

28 Simeprevir (TMC435) + PegIFNα2a + RBV faza 2b (PILLAR study) Virologic response (%) TMC mg 12W P/R (n=78) TMC mg 24W P/R (n=75) TMC mg 12W P/R (n=77) TMC mg 24W P/R (n=79) Pbo/P/R (n=77) HCV RNA <25 IU/mL undetectable: week 4 (RVR) week 12 (cevr) EOT SVR Fried MW et al. AASLD 2011 cevr, complete early virologic response; ITT, intent-to-treat; Pbo, placebo; P/R, peginterferon α-2a + ribavirin; RVR, rapid virologic response; W, weeks

29 PegIFNα2a +/- RBV +/- Alisporivir (ALV) faza 2a i 2b, genotyp 1 HCV PegIFNα2a +/- ALV PegIFNα2a + RBV +/- ALV PegIFNa2a + ALV 100% ALV PegIFNa2a 90% 80% 70% 76% 69% Peg SVR 60% 50% 55% 53% 40% 30% 20% Peg+ALV 10% Skuteczność PegIFNα2a jest podwojona przez dodanie ALV nawet bez RBV. Flisiak R et al. Hepatology 2009; 49: Flisiak R et al. EASL, Berlin 2011, #190 0% PR PegIFNa2a/RBV 48 tyg. 48 wks. 39/73 ALV PegIFNa2a/RBV PR+ALV 48 tyg 48 wks. 54/72 ALV PegIFNa2a/RBV PR+ALV RGT 49/71 ALV PegIFNa2a/RBV PR+ALV 24 tyg. 24 wks. 34/72 Trójlekowa terapia z ALV skraca czas leczenia o połowę 48 tyg.leczenie trójlekowe z ALV poprawia znacząco skuteczność

30 Daclatasvir + Sofosbuwir Blisko 100% skuteczność i pangenetyczność Faza 2a, dotychczas nie leczeni, Genotypy 1, 2 i 3 HCV Genotype 1a/1b Sulkowski M et al. EASL 2012: 1422 (19 Apr 2012) Patients Achieving Endpoint (%) 100 N = mitt analysis, bars not reaching 100% after Week 4 reflect missing values a 1 patient required addition of peg-alfa/rbv (treatment intensification), 1 patient with relapse at posttreatment Week 4 b 2 patients lost to follow-up (following Week 12 and 24 visits) PT, posttreatment HCV Genotype 2/3 SVR Week 2 Week 4 Week 12 Week 24 PT Wk 4 (EOT) a b % < LLOQ Group B Group D Group F % < LLOD Solid: < LOD Hatched: < LLOQ and detectable

31 Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV PegIFNλ Daclatasvir Alisporivir Sofosbuwir Simeprevir BOC i TVR badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska

32 Podsumowanie 1. Leczenie zakażenia HCV jest konieczne u blisko 230 tys. Polaków. 2. Terapia jest jedyną skuteczną formą zapobiegania marskości i rakowi pierwotnemu wątroby. 3. Terapia dwulekowa u zakażonych genotypem 1 HCV zapewnia skuteczność u 40-50% chorych, trójlekowa z inhibitorami proteazy pierwszej generacji podnosi ten wskaźnik do 75%, a znajdujące się w końcowej fazie badań nowe leki mogą zbliżyć nas do poziomu 100%. 4. Aby skutecznie leczyć należy najpierw zdiagnozować.

33 ROSJA G1 57% G2 8% G3 35% G4 0 NIEMCY G1 62% G2 28% G3 7% G4 3% G1 80% G2 0,1% G3 13% G4 5% Inne 2% CZECHY G1 79% G2 1% G3 20% G4 0 SŁOWACJA G1 90% G2 1% G3 7% G4 2%