Aktualne możliwości leczenia zakażeń HCV. Krzysztof Tomasiewicz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Transkrypt

1 Aktualne możliwości leczenia zakażeń HCV Krzysztof Tomasiewicz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytet Medyczny w Lublinie

2 SVR rate (%) Leczenie zakażenia HCV na przestrzeni dziesięcioleci % % IFN % IFN + RBV 42 54% Peg-IFN + RBV PI + Peg-IFN + RBV???? McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339: ; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140: Telaprevir EU SmPC; 6. Boceprevir EU SmPC

3

4 Przyszłość terapii anty-hcv? Dore MJA 2012

5 Terapia dwulekowa (PEG-IFN + Rybawiryna) Wciąż dla wielu pacjentów terapia pierwszej linii (czytaj jedyna dostępna) 1. Nieleczony wszyscy oprócz włóknienie F2 i IL-28B TT 2. Leczeni wcześniej z włóknieniem <2. 3. Z przeciwskazaniami do telaprewiru i boceprewiru (praktycznie nie istnieją) Skuteczna u około 40% pacjentów z genotypem 1 i około 70-80% z genotypem 2 i 3 (można w pewnym stopniu przewidzieć u kogo)

6 RVR i EVR czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi SVR u pacjentów z genotypem G1 Peg-IFN α-2a (40KD) 180 g/wk plus rybawiryna 1000/1200 mg/day przez 48 tyg. (n=569) SVR: 5% (5/111) brak EVR 20% (111/569) RVR 16% (90/569) SVR: 87% (78/90) SVR: 27% (34/128) pevr 22% (128/569) cevr 42% (240/569) SVR: 68% (162/240) Lee SS & Ferenci P. AVT 2008; 13 (Suppl 1): 9

7 HCV RNA Przed W trakcie Brak odpowiedzi Przełamanie HCV RNA niewykrywalny Poziom detekcji Częściowa odpowiedź Czas Wznowa SVR wyleczony 6 m-cy Zeuzem et al. N Engl J Med

8 Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;364

9 Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364

10 Terapia trójlekowa (P+R+PI 1 ) Decyzja o wyborze CZY, KIEDY, JAK DŁUGO przy ocenie stosowania terapii potrójnej zależy od 4 czynników: 1. Wywiadu i odpowiedzi na wcześniejsze leczenie PEG-IFN+RIB 2. Zaawansowania włóknienia (zwł. obecności lub braku włóknienia. 3. Rodzaju preparatu. 4. Odpowiedzi w czasie leczenia

11 Odpowiedź na leczenie w poprzedniej terapii wartość lead-in do oceny prawdopodobieństwa skuteczności terapii SVR w terapii z BOC u pacjentów ze spadkiem HCV RNA decline>1 log UI/mL lead-in wśród osób z częściową odpowiedzią (61% vs. 37%) i nawrotem (81% vs. 37%) SVR w terapii z TVR u pacjentów ze spadkiem HCV RNA >1 log UI/mL u osób z brakiem odpowiedzi (nullresponders) (54% vs. 15%) i z nawrotem (94% vs. 62%), brak różnic wśród pacjentów z częściową odpowiedzią (59% vs. 56%) Jacobson IM, et al. NEJM 2011 Bronowicki JP, et al. J Hepatol 2012 Coco et al. Digestive and Liver Disease 2013

12 Marskość HCV Proponowane kryteria doboru kandydatów z marskością do terapii PEG- IFN+RIB (Dagher L. Annals of Hepatology 2006) Rekomendacja leczenia Punktacja Child-Pugh Punktacja MELD Zdecydowanie zalecane <7 <18 Zalecane w wybranych przypadkach Niezalecane >11 >25

13 Na jakiej podstawie kwalifikuję pacjenta do terapii trójlekowej? 1. Ryzyko progresji choroby 2. Szansa na sukces terapeutyczny 3. Współczynnik ryzyko/korzyści

14 Zaawansowanie choroby zwiększa zapotrzebowanie na terapię przeciwwirusową anty-hcv, ale równocześnie osłabia odpowiedź na leczenie i zwiększa ryzyko powikłań Może nie wymagać natychmiastowego leczenia ALE Łatwiejszy do leczenia Większe prawdopodobieństwo uzyskania SVR Większa potrzeba terapii ALE Odpowiedź na terapię z IFN może być znacznie gorsza Choroba łagodniejsza Zaawansowana choroba/ cirrhosis

15 Doświadczenia francuskie SVR w zależności od: Wcześniejszej odpowiedzi TELAPREVIR BOCEPREVIR Relapsers 53% 51% Null-responders 29% 11% Genotyp HCV 1b versus 1a 46% vs 34% 51% vs 31%

16 SVR (%) Skuteczność terapii trójlekowej u pacjentów z niepowodzeniem terapii Badania kliniczne vs Real Life F0-4 F4 F3/4 F4 F0-4 F4 F3/4 F Telaprevir Boceprevir Relapsers Null Responders 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Fontaine H, et al. EASL Abstract Fontaine H, et al. AFEF Abstract Vierling JM, et al. DDW Abstract 869c.

17 Leczenie trójlekowe w Polsce Nieleczeni: Warunek: TT IL-28B ORAZ włóknienie F2 Z niepowodzeniem terapeutycznym: Warunek: włóknienie F2

18 Opcje terapeutyczne dla pacjentów nieleczonych z genotypem1 Terapia potrójna Można rozważyć terapię dwulekową Podstawowa opcja terapeutyczna u pacjentów CT/TT LUB F3-F4 Jak powyżej F2 z CC i LI RVR+ jeżeli CC + F2 jeżeli LI RVR, dodanie PI F2 z CC Podstawowa opcja terapeutyczna Podstawowa opcja terapeutyczna U pacjentów F2 z CT/TT LUB F3-F4 Podstawowa opcja terapeutyczna Podstawowa opcja terapeutyczna Brak zaawansowanego włóknienia z genotypem CC VL < K IU/mL i LI RVR+ F0 F1 lub F2 z CC niezależnie od RVR Peg-IFN 2/RBV jeżeli CC, umiarkowane włóknienie, VL<600K IU/mL, <40 years, brak zespołu metabolicznego, IP10 <150pg/mL F2 z VL <400K IU/mL i RVR+ Podstawowa opcja terapeutyczna <F4 z VL< K IU/mL i LI RVR+

19 Działania niepożądane terapii PEG-IFN + RIB

20 Najczęstsze działania niepożądane Adverse Event Arm 1 (PR48); n=363 (%) Arm 2 (RGT); n=368 (%) Arm 3 (BOC/PR48); n=366 (%) Zmęczenie Ból głowy Nudności Anemia Zaburzenia smaku Dreszcze Gorączka Zaburzenia snu Wypadanie włosów Zmniejszony apetyt Świąd Neutropenia Influenza Like Illness Myalgia Wysypka Rozdrażnienie Depresja Biegunka Suchość skóry Dyspnea Zawroty głowy *Reported in >20% of patients in any treatment arm and listed by decreasing overall frequency

21 Profil bezpieczeństwa PI Trudny do oceny z uwagi na skojarzenie z PEG-IFN i RIB. Obserwacje z rzeczywistej praktyki klinicznej (CUPIC, niemieckie, węgierskie, itd.) wskazują na częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych w terapii trójlekowej Obserwacje austriackie: 110 pacjentów: 22 SAE( 11 wysypki skórne, 4 ciężka niedokrwistość, 5 zawał mięśnia sercowego, 1 psychoza) 3 pacjentów zmarło z powodu posocznicy Rutter K et al., J Hepatol 2013 (EASL abstract 65)

22 Bezpieczeństwo stosowania interferonu pegylowanego.. Przeciwwskazania bezwzględne do terapii IFN alfa: niekontrolowana depresja, psychozy lub padaczka, nie reagujące na leczenie schorzenia autoimmunologiczne, dekompensacja czynności wątroby (klasa B i C wg Child-Pugh), autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ciąża lub odmowa antykoncepcji, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca i niestabilna choroba niedokrwienna serca w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, rozchwiana cukrzyca, źle kontrolowana przewlekła obturacyjna choroba płuc.

23 Bezpieczeństwo stosowania interferonu pegylowanego.. Przeciwwskazania względne stężenie hemoglobiny <13g/dl dla mężczyzn i <12 g/dl dla kobiet, liczbę granulocytów obojętnochłonnych <1500/mm 3, liczbę płytek krwi <90000/mm 3, stężenie kreatyniny >1,5mg/dl, stabilną chorobę niedokrwienną serca nieleczoną lub niewystarczająco leczoną chorobę tarczycy. czynna choroba alkoholowa, uzależnienie od środków odurzających, choroby naczyń mózgu, hemoglobinopatie, zaburzenia rytmu serca, łuszczyca, sarkoidoza, retinopatie, nadwrażliwość na składniki preparatu IFN

24

25 Przeanalizowaliśmy każde potencjalne ryzyko, z wyjątkiem ryzyka związanego z unikaniem ryzyka.

26 Hepatocellular Carcinoma (%) Liver Failure (%) All-Cause Mortality (%) Liver-Related Mortality or Liver Transplantation (%) Zamiast podsumowania SVR zmienia wszystko All-Cause Mortality P <.001 Without SVR With SVR Pts at Risk, n Without SVR With SVR Yrs Van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308: Liver-Related Mortality or Liver Transplantation P <.001 Without SVR With SVR Pts at Risk, n Without SVR With SVR Hepatocellular Carcinoma P < Yrs Without SVR With SVR Pts at Risk, n Without SVR With SVR Pts at Risk, n Without SVR With SVR Yrs P <.001 Without SVR Liver Failure With SVR Yrs