Miejsce terapii trójlekowej w leczeniu zakażeń HCV

Transkrypt

1 Miejsce terapii trójlekowej w leczeniu zakażeń HCV Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Warszawa, 10 luty 2012

2 Przeciwciała anty-hcv i genotypy HCV w Europie Cornberg M, Razavi HA, Alberti A, Bernasconi E, Buti M, Cooper C, Dalgard O, Dillion J, Flisiak R, Forns X, Frankova S, Goldis A, Goulis I, Halota W, Hunyady B, Lagging M, Largen A, Makara M, Manolakopoulos S, Marcellin P, Marinho RT, Pol S, Poynard T, Puoti M, Sagalova O, Sibbel S, Simon K, Wallace C, Young K, Yurdaydin C, Zuckerman E, Negro F, Zeuzem S. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int 2011; 31:

3 Największe polskie badanie wystepowania zakażenia HCV Występowanie anty-hcv HCV RNA wśród pacjentów i personelu dużych szpitali wielospecjalistycznych, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby wszyscy zbadani anty-hcv anty-hcv (+) anty-hcv (+) % HCV RNA (+) 1,9% Flisiak R, Halota W, Horban A, Juszczyk J, Pawłowska M, Simon K. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:

4 Częstość wystepowania anty-hcv w polskich badaniach epidemiologicznych Bielawski K i wsp. Arch Med Res 2000; 31: 532. n=2 561 Borzecka B, Bludzin W. Przegl Epidemiol 2007; 61: 733. n=143 Braczkowska B i wsp. Przegl Lek 2006; 63: 539. n=1 069 Flisiak R i wsp. Eur J Gast Hepatol 2011; 23: n= ,5 1 1,5 2 2,5

5 SVR (%) Ewolucja skuteczności terapii zakażeń HCV % % IFN % IFN + RBV % Peg-IFN + RBV 2 4 DAA + Peg-IFN + RBV ? IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339: ; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140: Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14

6

7 SVR [%] Przetrwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) w wyniku stosowania terapii trójlekowej z inhibitorami proteazy SVR [%] TELAEWIR (ADVANCE & ILLUMINATE) wzrost o 75% BOCEEWIR (SINT-2) D: 28-31% D: 27-28% 158/361 T12 659/ /363 BOC44/ lub BOC RGT 475/734 Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; Sherman KE, et al. CROI Abstract 957 Poordad F, et al. NEJM, 364:

8 Poprawa skuteczności terapii trójlekowej dotyczy nie tylko chorych dotychczas nie leczonych ale przede wszystkim chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Boceprewir) SVR [%] 100 p < 0,0001 p <0, wzrost o 210% P/R BOC RGT BOC/ Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:

9 Poprawa skuteczności terapii trójlekowej dotyczy nie tylko chorych dotychczas nie leczonych ale przede wszystkim chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Telaprewir) SVR (%) Nawrót po poprzednim leczeniu PegIFN/RBV 83 * 88 * Brak odpowiedzi na poprzednie leczenie PegIFN/RBV ,7 x * 41 * 4,6 x 9 0 T12/ LI T12/ Pbo/ T12/ LI T12/ Pbo/ n/n= 121/ /141 16/68 50/121 51/123 6/64 Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: *p<0.001 vs Pbo/

10 Poprawa skuteczności leczenia za pomocą Boceprewiru u chorych z zaawansowanym włóknieniem (F3/4) zarówno u wcześniej nie leczonych jak i leczonych nieskutecznie SVR (%) SVR (%) Nie leczeni (SINT-2) 4 tyg. BOC/ 44 tyg. 4 tyg. BOC/ 24 tyg. 48 tyg RGT (stop lub 20 tyg.) wzrost o 37% Nieskuteczne leczenie (RESPOND-2) 4 tyg. BOC/ 44 tyg. 4 tyg. BOC/ 32 tyg, 48 tyg, RGT (stop lub 12 tyg) 66 wzrost o 420% >5x n= n= F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4 Bruno S i wsp, EASL 2011, # 7.

11 SVR % Poprawa skuteczności leczenia za pomocą Telaprewiru u chorych z zaawansowanym włóknieniem (F3/4) i czarnoskórych T F3/F czarni Jacobson IM et al. AASLD 2010: 211.

12 SVR (%) Terapia trójlekowa szczególnie przydatna u trudnych w leczeniu chorych z genotypem CT i TT genu IL28B Badanie przeprowadzone na 653 z 1048 (62%) próbek pacjentów z badania SINT-2 CC CT wzrost o % >2 x 71 TT BOC RGT BOC44/ BOC RGT BOC44/ BOC RGT BOC44/ n/n= 50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 26/44 Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

13 SVR (%) SVR (%) Możliwość skrócenie czasu terapii do 24 tygodni u 44-60% chorych zakażonych genotypem 1, przy zachowaniu wysokiej skuteczności leczenia. TELAEWIR (ILLUMINATE) BOCEEWIR (SINT-2) <20 weeks ervr 22% N=118 18% 64 N=100 ervr+* 60%* N= <28 weeks 28 weeks 34% N=124 44% N= weeks 22% N=82 15 ervr+ T /162 ervr+ T12 140/160 ervr T12 76/118 <20 tyg. 23/ tyg. 156/ tyg. 59/82 <28 tyg. 18/124 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A Bronowicki J-P, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):881A

14 Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV Polska Grupa Ekspertów HCV Waldemar Halota [przewodniczący], Robert Flisiak, Anna Boroń-Kaczmarska, Jacek Juszczyk, Janusz Cianciara, Małgorzata Pawłowska, Krzysztof Simon, Piotr Małkowski Standardowym leczeniem zakażenia genotypem 1 HCV osób dorosłych jest terapia trójlekowa z zastosowaniem PegIFN alfa i RBV oraz inhibitora proteazy (BOC lub TVR). Zakażenia innymi genotypami HCV u dorosłych i wszystkimi genotypami HCV u dzieci (po ukończeniu 3 roku życia) leczymy rutynowo terapią dwulekową PegIFN alfa i RBV.

15 Terapia trójlekowa z zastosowaniem TVR wg. PGE HCV, 2011 HCV RNA (-) w 4 i 12 tyg. Nie leczeni Nawrót po leczeniu (<25 IU/Ml) HCV RNA (+) w 4 lub 12 tyg. ( IU/mL) TVR/ TVR/ Leczeni nieskutecznie - Częściowa odpowiedź - Całkowity brak odp. - Odpowiedź nieznana TVR/ Marskość wątroby TVR/ Bez przerwania leczenia tydz Przerwanie leczenia (nie dotyczy marskości): 4 lub 12 tydz. HCV RNA >1000 IU/mL 24 lub 36 tydz. HCV RNA >25 IU/mL

16 Terapia trójlekowa z zastosowaniem BOC wg. PGE HCV, 2011 Nie leczeni HCV RNA (-) w 8 tyg. (<25 IU/Ml) BOC/ HCV RNA (+) w 8 tyg. ( IU/mL) BOC/ Leczeni nieskutecznie - Nawrót - Częściowa odpowiedź - Odpowiedź nieznana BOC/ Marskość wątroby Leczeni nieskutecznie - Całkowity brak odp. BOC/ tydz Przerwanie leczenia: 12 tyg. HCV RNA 100 IU/mL 24 tyg. HCV RNA 25 IU/mL 36 48

17 1. Znaczna poprawa skuteczności po wpływem terapii trójlekowej z inhibitorami proteazy. u dotychczas nie leczonych (o 75%) u chorych z wcześniejszą nieskutecznością terapii (przeszło 3-krotnie) u chorych z marskością wątroby (nawet 5-krotnie) u chorych z allelami CT i TT IL28B (2,5-krotnie). 2. Możliwość skrócenia terapii do tyg. u około połowy chorych. 3. Niezwykła wartość w terapii potwierdzona: opublikowanie w roku 2011 wyników badań nad terapią trójlekową z inhibitorami proteazy u zakażonych HCV w 5 artykułach zamieszczonych w New England Journal of Medicine. rejestracja dwóch leków tej samej klasy w USA i UE w połowie roku 2011 w niemal tym samym czasie. rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV uzwględniające terapię trójlekową u zakażonych genotypem 1 HCV opracowane w roku finansowanie terapii inhibitorami proteazy dostępne na początku 2012 w większości krajów UE. 4. Refundacja w Polsce??? PODSUMOWANIE

18 Przyszłe możliwości terapeutyczne zakażeń HCV DAA Cel: białka wirusowe HTA Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immunomodulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir (TMC435) BI GS-9256 GS-9451 PSI-7977 RG7128 BI VX-222 Daclatasvir (BMS ) ACH-2928 GS-5885 Alisporivir SCY635 PegIFNλ IMO-2125 (TLR agonist) Note: List is not exhaustive DAA=direct-acting antiviral; HTA=host-targeting antiviral; TLR=toll-like receptor; MoA=mechanism of action Kronenberger B and Zeuzem S. Ann Hepat 2009;8: