Dr hab. n. med. Michał Kukla Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Katowicach

Transkrypt

1 Nowe możliwości leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C Dr hab. n. med. Michał Kukla Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Katowicach

2 Rozmieszczenie zakażeń WZW C na świecie Ameryka Płn. i Pd. 14 mln* Europa 18 mln* Bliski Wschód 16 mln* Region Azji i Pacyfiku 83 mln* Częstość występowania zakażeń WZW C >10% 5 10% 2 5% 1 2% <1% Brak danych Afryka 28 mln* * Szacunkowa liczba osób przewlekle zakażonych (2010). Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: ; CDC: Inicjatywa WHO: Zapobieganie zakażeniom wirusowym zapaleniem wątroby i ich kontrola

3 Wystepowanie anty-hcv w polskich badaniach epidemiologicznych n=2 561 n=143 n=1 069 n= n=4 824 anty-hcv(+), %

4 Narażenie na zakażenie WZW C Naturalny przebieg zakażenia WZW C u pacjentów nieleczonych Przewlekłe zakażenie 85% Marskość wątroby 10 15% Niewyrównana czynność wątroby 6,4%/rok HCC 3,4%/rok Ustąpienie objawów 15% Przeszczep/zgon 4,6%/rok Spożycie alkoholu, otyłość i współzakażenie HIV lub HBV powodują przyspieszenie progresji zakażenia WZW C % = odsetek poprzedniej grupy; ESLD krańcowa niewydolność wątroby (End-Stage Liver Disease). Di Bisceglie AM, et al. Hepatology. 2000;31: ; Chen SL, Morgan TR. Int J Med Sci. 2006;3:47 52; Alazawi, et al. Aliment pharmacol Ther. 2010;32:

5 Polska Grupa Ekspertów HCV (2010) Występowanie anty-hcv HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby wszyscy zbadani anty-hcv anty-hcv (+) anty-hcv (+) % HCV RNA (+) 1,9% Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:

6 Wirus zapalenia wątroby typu C jest wirusem zmiennym genetycznie Wyróżnia się 7 różnych genotypów i 67 podtypów wirusa zapalenia wątroby typu C HCV jest wirusem z rodziny Flaviviridae, którego materiał genetyczny zawarty jest w jednoniciowym RNA. Smith DB, et al. Hepatology. 2014;59: Baza danych sekwencji wirusa zapalenia wątroby typu C (

7 7

8 Rozmieszczenie geograficzne genotypów 1 6* wirusa zapalenia wątroby typu C KANADA NIEMCY WIELKA BRYTANIA FRANCJA STANY ZJEDNOCZONE HISZPANIA CHINY EGIPT WŁOCHY ARGENTYNA INDIE BRAZYLIA AUSTRALIA Brak danych * Region, w którym wirus o genotypie 7 (GT7) występuje endemicznie, nie został jeszcze ostatecznie ustalony; 1. Alberti A, Negro F. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):1 3; 2. Kershenobich D et al. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):18 29; 3. Cornberg M et al. Liver Int. 2011;31(Suppl. 2):30 60; 4. Smith DB et al. Hepatology. 2014;59:

9 Genotypy HCV w Polsce pacjentów kwalifikowanych do leczenia w latach Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I i wsp. Przeg Epidemiol 2013, 67. 9

10 Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C) jest znaczącym ogólnoświatowym obciążeniem dla zdrowia publicznego oraz główną przyczyną śmiertelności ludzi na całym świecie* Szacunkowa liczba zgonów w 2010 r. spowodowanych zakażeniem HCV Z powodu niewydolności wątroby związanej z WZW C Z powodu HCC W latach nastąpił: wzrost o 97,1% liczby zgonów związanych z WZW C wzrost o 73,3% liczby zgonów wywołanych HCC w przebiegu WZW C wzrost o 35,6% liczby zgonów spowodowanych marskością w przebiegu WZW C *Na podstawie badania Global Burden of Disease Cowie BC, et al. Antivir Ther. 2013;18: ; Lozano R, et al. Lancet. 2012;380:

11 Celem leczenia jest eradykacja HCV SVR 12 lub SVR 24 (sustained virologic response, trwała odpowiedź wirusologiczna) 11

12 Skumulowany 10-letni odsetek częstości występowania (%) SVR ma duże znaczenie, gdyż wiąże się z mniejszą liczbą powikłań związanych z WZW C 530 pacjentów z zaawansowanym zwłóknieniem lub marskością wątroby obserwowano przez 8,4 lat (mediana) ,0 Pacjenci z SVR 27,4 Pacjenci bez SVR 21,8 29, ,9 5 1,9 5,1 2,1 0 Śmiertelność Śmiertelność z dowolnej przyczyny związana z chorobą lub przeszczepieniem wątroby HCC Niewydolność wątroby van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:

13 Prawdopodobieństwo potwierdzonej regresji zwłóknienia wątroby SVR może doprowadzić do regresji zwłóknienia wątroby u pacjentów ze współzakażeniem HIV/WZW C Regresję włóknienia uzyskano u 71% pacjentów z SVR, w porównaniu z 44% pacjentów bez SVR (p<0,01) 1,0 0,8 Pacjenci, u których uzyskano SVR Analiza 216 pacjentów leczonych p/wzw C, którzy mieli 3 elastografie impulsowe (TE) w czasie wizyty kontrolnej Regresję zwłóknienia wątroby określa się jako obniżenie o 1 punkt wyniku w skali METAVIR, bez pogorszenia stanu przy kolejnej TE 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas (w latach) Pacjenci, u których nie uzyskano SVR Casado JL, et al. J Viral Hepat. 2013;20:

14 Kogo leczyć? Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

15 Postęp w leczeniu zakażeń WZW C. Wzrost wskaźnika SVR Trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response, SVR) zdefiniowano jako niewykrywalne stężenie RNA WZW C po przynajmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia > IFN IFN + RBV P/R TVR/BOC SMV/SOF Doustne 48 tyg tyg tyg. 3,4 + P/R 5,6 + P/R 7,8 schematy leczenia 9,10 1. AASLD/IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating HCV McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998; 339: ; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001; 358: ; 4. Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347: ; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364: ; 6. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364: ; 7. Simeprewir, Informacja o leku, listopad 2013 r.; 8. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013; 368: ; 9. Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: ; 10. Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014; 370:

16 Cykl replikacyjny wirusa HCV Składa się z sześciu etapów. Każdy może być potencjalnym celem leków przeciwwirusowych. przyłączenie wirionu do komórki gospodarza endocytoza i fuzja wirionu inicjacja translacji wirusowego RNA i syntezy prekursorowej poliproteiny zależnej od miejsca wiązania rybosomu (IRES) proteolityczne cięcia wirusowego polimeru białkowego przez proteazy wirusowe i komórkowe replikacja HCV-RNA składanie nukleokapsydu, formowanie wirionu w retikulum endoplazmatycznym (ER), transport i dojrzewanie wirionu w ER i kompleksie Golgiego, fuzja z błoną lipidową komórki gospodarza i uwolnienie dojrzałych wirusów. 16

17 co wiemy o możliwości wpływu na kluczowe etapy replikacji HCV NS3 (aktywność helikazy) - współtworzy kompleks replikacyjny HCV RNA; blokuje szlaki sygnałowe TRIF i RIG-I hamuje indukcję IFN zahamowanie utrudni replikację, może wspomóc odbudowę naturalnych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej NS3/4A (aktywność proteazy) blokowanie miejsca aktywnego (inhibitory liniowe lub makrocykliczne) silny wpływ hamujący na replikację HCV; NIE są stosowane w monoterapii - selekcja mutantów

18 co wiemy o możliwości wpływu na kluczowe etapy replikacji HCV NS5B (aktywność polimerazy) możliwe zahamowanie aktywności przez fałszywe substraty (analogi nukleozydowe) lub inhibicję miejsc aktywnych enzymu (nienukleozydowe inhibitory, potencjalnie 4 miejsca wiązania) TYLKO w terapii złożonej NS5A (udział w replikacji wzmożenie aktywności NS5B, składaniu wirionów i uwalnianiu z hepatocyta, modulacja szlaków sygnałowych - udział w oporności na IFN) inhibitory aktywne wobec różnych genotypów TYLKO w terapii złożonej

19 Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Inhibitory proteazy NS3/4A - telaprewir (Incivo) - boceprewir (Victrelis) - symeprewir (Olysio) - parytaprewir (wchodzi w skład Viekiraxu) - asunaprevir (BMS ) Symeprewir inhibitor proteazy serynowej NS3/4A. Aktywność wobec genotypów 1, 2, 4-6 HCV

20 Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Inhibitory polimerazy NS5B - RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. nukleotydowe: sofosbuwir (Sovaldi) inhibitor pangenetyczny nienukleotydowe: dazabuvir (Exviera)

21 Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Inhibitory NS5A, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. - daklataswir (Daklinza) - ledipaswir (wchodzi w skład Harvoni) - ombitaswir (wchodzi w skład Viekiraxu)

22 Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Leki złożone: - sofosbuwir + ledipaswir (Harvoni) - parytaprewir/ritonawir + ombitaswir (Viekirax)

23 Rodzaj terapii genotyp 1 terapia dwulekowa PegIFNalfa2a + RBV terapia trójlekowa Telaprevir + PegIFNa2a + RBV % Telaprewir (TVR) Inhibitor Proteazy NS3 n/n = 166/ /903 Jacobson I et al. N Engl J Med 2011; 364; 25:

24 Coś za coś Leczenie skuteczniejsze lecz trudniejsze

25 SVR12 (%) SVR12 (%) Inhibitory proteazy NS3/4A 2 fali I generacji Symeprewir zakażenie genotypem 1b Pacjenci wcześniej nieleczeni Pacjenci z nawrotem 79 SMV + P/R P/R / / / / 134 QUEST-1 [1] QUEST-2 [2] / / 133 PROMISE [3] 1. Jacobson I, et al. EASL Abstract Manns M, et al. EASL Abstract Lawitz E, et al. DDW Abstract 869b.

26 SVR12 (%) Inhibitor polimerazy NS5B SOFOSBUWIR NEUTRINO: Sofosbuwir + P/R przez 12 tygodni Pacjenci wcześniej nieleczeni: 17% marskość; 89% GT1; 9% GT4; < 1% GT5; 2% GT n/n = 295/ /292 27/28 7/7 Wszyscy GT1 GT4 GT5/6 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368: /273 43/54 Bez marskości Marskość

27 Inhibitor NS5A Daklatasvir + P/R Genotypy HCV (subgenotypy 1a vs. 1b) Hezode C et al., AASLD 2012, 755

28 Czy interferon jest niezbędny?

29 Symeprewir 150mg + SOF 400 mg +/- RBV Odsetki odpowiedzi w badaniu COSMOS GT1b GT1a bez Q80K GT1a z Q80K SVR12 (%) Kohorta1 (F0-F2 NR)* [1] Kohorta 2 (F3-F4 nieleczeni/nr)* [2] / 4 7/ 7 8/ 9 SMV/SOF + RBV 3/ 3 7/ 7 3/ 3 SMV/SOF 6/ 6 12/ 12 8/ 9 SMV/SOF+ RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 Wks 12 Wks Overall 4/ 4 4/ 4 5/ 6 7/ 17 30/ 30 24/ 27 6/ 6 11/ 11/ SMV/SOF + RBV 4/ 4 7/ 7 4/ 4 SMV/SOF 5/ 5 13/ 14 7/ 8 SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF ± RBV 24 Wks 12 Wks Overall 3/ 3 7/ 8 3/ 3 18/ 18 38/ 25/ Sulkowski M, et al. EASL Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL Abstract O165.

30 Daklataswir + Sofosbuwir +/- Rybawiryna Wcześniej nieleczeni: GT 2 lub 3 Wcześniej nieleczeni: GT 1a lub 1b DCV = daklataswir; SOF = sofosbuwir; RBV = rybawiryna Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

31 Daklataswir + Sofosbuwir +/- Rybawiryna Wcześniej nieleczeni: GT 1a lub 1b Po nieskutecznym P/R + BOC/TEL GT 1a lub 1b DCV = daklataswir; SOF = sofosbuwir; RBV = rybaviryna Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-21

32 HARVONI (400 mg SOF / 90 mg LDV) Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3 Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby LDV/SOF 8 tygodni (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 tygodni (n = 216) LDV/SOF 12 tygodni (n = 216) SVR 94% (202/215) Genotyp Genotyp 1a 93% (159/171) Genotyp 1b 98% (42/43) 93% (201/216) 92% (159/172) 95% (42/44) 96% (208/216) 96% (165/172) 98% (43/44) Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370(20):

33 HARVONI (400 mg SOF / 90 mg LDV) Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1 Dorośli uprzednio nieleczeni bez lub z marskością wątroby LDV/SOF 12 tygodni (n = 214) LDV/SOF + RBV 12 tygodni (n = 217) LDV/SOF 24 tygodnie (n = 217) LDV/SOF + RBV 24 tygodnie (n = 217) SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Genotyp Genotyp 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) Genotyp 1b 100% (67/67 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72 Marskość Nie 99% (176/177 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Tak 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) Kowdley KV et al. N Eng J Med 2014; 370(20):

34 SVR12 (%) Sofosbuwir + Ledipaswir (Harvoni) badanie ION Nieskuteczność P/R / 43 62/ 66 LDV/SOF 45/ 47 62/ 64 LDV/SOF + RBV 58/ 58 49/ 50 LDV/SOF 58/ 59 51/ 51 LDV/SOF + RBV Nieskuteczność Terapii 3L 12 tyg. 24 tyg. Afdhal N, et al. EASL Abstract O109. Afdhal N, et al. N Engl. J Med. 2014;370:

35 składowe schematu terapii 3D firmy AbbVie Wiązanie receptora i endocytoza Fuzja i odpłaszczenie Transport i uwalnianie NS5A OBV ombitaswir Składanie wirionów Translacja i przetwarzanie poliprotein Replikacja RNA Inhibitor proteazy PTV/r parytaprewir/r * Inhibitor polimerazy DSV dazabuwir * Właściwości farmakokinetyczne parytaprewiru wzmacnia rytonawir (parytaprewir/r); rytonawir nie wykazuje aktywności przeciwko WZW C.

36 SVR12 (%) SAPPHIRE I: 3DAA u chorych wcześniej nieleczonych Parytaprewir/ombitasvir + dasabuvir + RBV / 473 All Patients 307/ 322 GT1a GT1b 1. Feld JJ, et al. EASL Abstract O60. Reproduced with permission. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370: / 151

37 SVR12 (%) SAPPHIRE II: 3DAA u chorych po nieskutecznej terapii P/R Wynik leczenia P/R Nawrót Odp. częściowa Brak odpowiedzi 20 0 Wszyscy GT1a GT1b Zeuzem S, et al. EASL Abstract O1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:

38 SVR12 (%) TURQUOISE II: 3 DAAs + RBV u chorych z marskością GT1a tyg. 24 tyg GT1b / 64 52/ 56 Naive 14/ 15 13/ 13 11/ 11 10/ 10 40/ 50 39/ 42 Relapse Partial Null Response Response 0 22/ 22 18/ 18 Naive 25/ 25 20/ 20 6/7 3/3 14/ 10/ Relapse Partial Response Null Response Poordad F, et al. EASL Abstract O163. Reproduced with permission. Poordad F, et al al. N Engl J Med. 2014;370:

39 Leki zarejestrowane w Unii Europejskiej do leczenia pzwc w 2015r Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

40 Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

41 Rekomendacje do leczenia pacjentów z infekcją HCV lub koinfekcją HCV/HIV bez marskości wątroby wcześniej nieleczonych lub leczonych nieskutecznie PegIFN-α i RBV Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

42 Rekomendacje do leczenia pacjentów z infekcją HCV lub koinfekcją HCV/HIV z marskością wątroby skompensowaną (Child-Pugh A) wcześniej nieleczonych lub po niepowodzeniu terapii PegIFN-α i RBV. Clinical Practice Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C

43 PODSUMOWANIE Opracowanie metod namnażania HCV umożliwiło dokładne poznanie struktury wirusa oraz rozpoczęcie prac nad lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym Od roku 2010 akceleracja badań nad lekami anty-hcv Terapie stają się coraz skuteczniejsze i bezpieczniejsze Zakażenie HCV będzie prawdopodobnie pierwszą w pełni wyleczalną chorobą przewlekłą Możliwa jest eradykacja zakażenia w skali globalnej Zapewnienie szerokiego dostępu do terapii bezinterferonowych Genotyp 3? 43

44 Skuteczność Skuteczność 100% Stosowanie doustne Proste dawkowanie (1 tabletka dziennie) Krótki czas trwania terapii Jeden lek/zestaw leków dla wszystkich genotypów Bez objawów niepożądanych Nie powodujący lekooporności NISKA CENA Peg/RBV + BOC/TVR Peg/RBV + 2 DAAs Peg/RBV + 2-gen DAA Co dalej? Idealna terapia IFN-free DAA combos 1 tabl, 1 x dz. Perfectovir No AEs, 100% SVR Peg/RBV IFN-free DAA combo Bezpieczeństwo

45 Faldaprevir Symeprevir Telaprevir Boceprevir Ledipasvir Daclatasvir Sofosbuvir AbbVie Parytaprewir/ rytonawir Ombitasvir Dazabuvir Schemat 3D Viekirax Exviera