Rocznik Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego HEPATOLOGIA. 2014, Vol. 14. pod redakcją dr hab. n. med. Krzysztofa Tomasiewicza

Transkrypt

1 Rocznik Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego, Vol. 14 pod redakcją dr hab. n. med. Krzysztofa Tomasiewicza

2 Autorzy prac Agnieszka Adamek (Poznań) Jolanta Białkowska (Łódź) Maciej Bura (Poznań) Wiktor Drożdż (Bydgoszcz) Dorota Dybowska (Bydgoszcz) Żaneta Eksztein (Warszawa) Witold Gerke (Warszawa) Dorota Gliwicz-Miedzińska (Warszawa) Waldemar Halota (Bydgoszcz) Maciej Jabłkowski (Łódź) Joanna Jabłońska (Warszawa) Irena Jankowska (Warszawa) Krzysztof Jankowski (Warszawa) Jerzy Jaroszewicz (Białystok) Krzysztof Jurczyk (Szczecin) Ewa Karpińska (Szczecin) Marek Koc (Białystok) Arleta Kowala-Piaskowska (Poznań) Dorota Kozielewicz (Bydgoszcz) Joanna Kozłowska (Warszawa) Joanna Krzowska-Firych (Lublin) Marta Kucharska (Wrocław) Łukasz Laurans (Szczecin) Tadeusz W. Łapiński (Białystok) Piotr Małkowski (Warszawa) Włodzimierz Mazur (Chorzów) Iwona Mozer-Lisewska (Poznań) Maria Nowak (Lublin) Anatol Panasiuk (Białystok) Andrzej Pawełas (Warszawa) Joanna Pawłowska (Warszawa) Małgorzata Pawłowska (Bydgoszcz) Tomasz Piątek (Warszawa) Anna Piekarska (Łódź) Anna Przybyła (Lublin) Jacek Rózga (Warszawa) Krzysztof Simon (Wrocław) Anna Skubała (Łódź) Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk (Bydgoszcz) Marta Strycharz-Żak (Łódź) Agnieszka Tomaszewska (Poznań) Marta Wawrzynowicz-Syczewska (Szczecin) Alicja Wiercińska-Drapało (Warszawa) Ewelina Zasik (Chorzów) ISSN Opracowanie i druk na zlecenie: TERMEDIA Wydawnictwo ul. Kleeberga 2, Poznań, Poland tel./faks termedia@termedia.pl biuro w Warszawie tel./faks biuro.warszawa@termedia.pl prezes Zarządu, redaktor naczelny Wydawnictwa Janusz Michalak; j.michalak@termedia.pl dyrektor Wydawnictwa Andrzej Kordas; a.kordas@termedia.pl Dział Marketingu i Reklamy Anita Jóźwiak tel , wew. 500; a.jozwiak@termedia.pl Dział Dystrybucji i Prenumeraty Ewa Winkowska tel./faks ; e.winkowska@termedia.pl Nakład: 2500 egz.

3 Szanowni Państwo, jak co roku oddajemy do Państwa dyspozycji rocznik Hepatologii przygotowany z okazji kolejnej Konferencji Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego. Szeroki zakres tematów poruszanych w bieżącym wydaniu sprawi, mam nadzieję, że każdy z Szacownych Koleżanek i Kolegów zajmujących się problemami chorób wątroby znajdzie interesujący artykuł. Przeglądowy charakter publikacji powinien ułatwić przyswojenie wiedzy również młodym lekarzom, rozpoczynającym swoją przygodę z hepatologią. W tym roku szczególnie dużo miejsca poświęciliśmy marskości i jej powikłaniom. W codziennej praktyce obserwujemy narastającą liczbę chorych z zaawansowaną chorobą wątroby o różnej etiologii. Ich właściwe prowadzenie nie jest łatwe, a efekty terapii często są niezadowalające. Nie mogło zabraknąć artykułów na temat wirusowych zapaleń wątroby. Celowo zrezygnowano z omawiania nowych leków działających na wirusa zapalenia wątroby typu C, ponieważ dynamika badań ostatniego roku jest na tyle duża, że sytuacja na rynku zmienia się z miesiąca na miesiąc. Nadal niejasne pozostają zasady finansowania tych terapii w przyszłości. Poruszane w numerze zagadnienia są za to zbliżone do naszej codziennej praktyki i rzeczywistości anno. Uwagę z pewnością przyciągną artykuły związane z diagnostyką zmian ogniskowych w wątrobie oraz postępowaniem z pacjentami z pierwotnym rakiem wątroby. W numerze znalazły się również artykuły omawiające leczenie świądu u dzieci, wybrane choroby pasożytnicze oraz zagadnienia związane z interakcjami lekowymi i działaniem hepatotoksycznym leków antyretrowirusowych. Mam nadzieję, że tegoroczne wydanie Hepatologii spotka się z Państwa uznaniem i okaże się przydatnym uzupełnieniem wiedzy zdobytej w czasie XVII Konferencji Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego. Zapraszam do lektury! dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz Redaktor wydania

4

5 ; 14: 1 6 DOI: PRACA POGLĄDOWA Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α Relative and absolute contra-indications to interferon α therapy Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk 1 Dorota Dybowska 2 Waldemar Halota 2 Wiktor Dróżdż 3 Małgorzata Pawłowska 1 1 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Wieku Rozwojowego, Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska 2 Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska 3 II Klinika Psychiatrii, Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, ul. św. Floriana 12, Bydgoszcz, tel , m.pilarczyk@wsoz.pl STRESZCZENIE Efektywność interferonu została potwierdzona w licznych badaniach dotyczących przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C. Jednak terapia ta ma swoje ograniczenia związane z przeciwwskazaniami, złą tolerancją oraz występowaniem działań ubocznych, co prowadzi do zmniejszenia liczby pacjentów kwalifikowanych do leczenia mimo istniejących wskazań. W pracy omówiono wybrane przeciwwskazania do leczenia interferonem u pacjentów dorosłych i dzieci oraz przygotowanie tych chorych do terapii, w przypadku obecności przeciwwskazań względnych. SŁOWA KLUCZOWE: interferon α, przeciwwskazania względne, przeciwwskazania bezwzględne, przewlekłe zapalenie wątroby typu B i typu C. ABSTRACT The effectiveness of interferon has been confirmed in numerous studies of chronic hepatitis B and C. However, this therapy has its limitations associated with contraindications, poor tolerability and the occurrence of side effects leading to a reduction in the number of eligible for treatment in spite of the existing display. The paper discusses some contraindications to interferon α in adults and children and to prepare these patients for therapy, in the presence of relative contraindications. KEY WORDS: interferon α, absolute contraindications, relative contraindications, chronic hepatitis B and C. WSTĘP Mija ponad ćwierć wieku od zastosowania interferonu α (IFN-α) w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C (PZW typu B, PZW typu C). Cytokina ta ma działanie immunomodulacyjne, przeciwwirusowe i antyproliferacyjne. Początkowo otrzymywano ją mało efektywną i drogą metodą Kariego Cantella, następnie do jej produkcji wykorzystano zdobycze inżynierii genetycznej. Uzyskano wówczas rekombinowany IFN-α2. Przełomem było wprowadzenie postaci pegylowanej, co znacznie zwiększyło skuteczność terapeutyczną tego leku dzięki wydłużeniu jego eliminacji przez nerki i w konsekwencji poprawiło właściwości farmakokinetyczne. Obecnie dostępne są dwie formy pegylowane: IFN-α2a i INF-α2b, różniące się masą cząsteczki polietylenoglikolu (odpowiednio 40 kd i 12 kd). W przeciwieństwie do postaci klasycznych interferonu rekombinowanego, które podaje się przynajmniej 3 razy w tygodniu, formy pegylowane dawkowane są raz na tydzień [1, 2]. Obecnie wchodzą one w skład standardowego leczenia PZW typu B i PZW typu C dorosłych w Polsce i na świecie. W leczeniu dzieci chorych na PZW typu C w ramach programu terapeutycznego stosuje się dwulekową terapię skojarzoną pegylowanym IFN-α2b (Peg- 1

6 Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska Intron) z rybawiryną (RBV). Zgodnie z wytycznymi Polskiej Grupy Ekspertów HBV z 2013 roku dzieci zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus HBV) powyżej 14. roku życia zalecono leczyć pegylowanym INF-α2a analogicznie jak dorosłych [3]. Z powodu braku rejestracji interferonu pegylowanego u pacjentów z PZW typu B w wieku 3 18 lat, w ramach programu terapeutycznego obowiązuje nadal wyłącznie terapia rekombinowanym IFN-α2b. Do terapii PZW typu B i typu C zarejestrowany jest również naturalny IFN-α Alfaferone. Ma on zastosowanie w wybranych stanach klinicznych. Otrzymywany jest z ludzkich leukocytów i składa się z co najmniej 15 białek. Ze względu na swój naturalny charakter nie indukuje produkcji przeciwciał przeciwko IFN. Wskazuje się, że lek ten jest dobrze tolerowany, a działania niepożądane występują rzadko i są mniej nasilone niż przy innych formach IFN zarejestrowanych do terapii PZW typu B i typu C [1, 4]. Chociaż efektywność IFN została potwierdzona w licznych badaniach dotyczących PZW typu B i typu C, terapia ta ma ograniczenia związane z przeciwwskazaniami, złą tolerancją oraz występowaniem działań ubocznych, co powoduje zmniejszenie liczby osób kwalifikowanych do leczenia mimo istniejących wskazań. Z przedstawionych danych amerykańskich wynika, że u 17% osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus HCV) występowało przynajmniej jedno przeciwwskazanie do terapii PegIFN i RBV. W większości były to przeciwwskazania względne i potencjalnie modyfikowane. Najczęściej stanowiły je choroba dwubiegunowa (6,5%), niedokrwistość o stę żeniu Hgb < 10 g/dl (5,9%), ciąża (1,9%) oraz neutropenia (1,2%) [5]. W badaniach rejestracyjnych dotyczących leczenia PZW typu C pegylowanym IFN-α2b i RBV przeprowadzonych w USA tylko 69,8% pacjentów kwalifikowało się do terapii [6]. W innym retrospektywnym badaniu wykazano, że tylko 28,3% spośród obserwowanych osób zakażonych HCV spełniało kryteria i było poddanych kuracji IFN i RBV [7]. W związku z konsekwencjami zakażenia HCV, takimi jak marskość wątroby czy rozwój pierwotnego raka wątroby, należy poszukiwać metod umożliwiających zwiększenie liczby leczonych. Ciekawych obserwacji dokonano w wieloośrodkowym badaniu dotyczącym weteranów wojennych w USA zakażonych HCV poddanych kwalifikacji do leczenia etiotropowego. Wykazano różnicę w odsetkach pacjentów spełniających standardowe kryteria i zakwalifikowanych do leczenia na podstawie opinii klinicystów. Wynosiły one odpowiednio 32,2% i 40,7%. Terapię ukończyła podobna część chorych (51,2% vs 44,9%), uzyskano podobną skuteczność w obu grupach (trwała odpowiedź wirusologiczna 18,4% vs 20,3%) [8]. Wydaje się, że istnieją pacjenci ze wskazaniami do terapii przeciwwirusowej, którzy pomimo istniejących przeciwwskazań mogą być kwalifikowani do terapii IFN. Taka kwalifikacja wymaga wielu interdyscyplinarnych konsultacji oraz specjalistycznego przygotowania. Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby typu B i ty pu C u dzieci najczęściej przebiegają powoli i łagodnie, dlatego rokowanie w tej grupie pacjentów jest dobre i w przypadku istnienia przeciwwskazań do leczenia IFN nierzadko możliwe jest odroczenie terapii. Jednocześnie wiadomo, że u około 20% chorych na PZW typu C następuje szybka progresja choroby i po latach może wystąpić marskość wątroby. Istnieje też grupa pacjentów z umiarkowanie nasilonymi klinicznymi i biochemicznymi wykładnikami choroby. Rokowanie w tej grupie chorych jest niepewne, co przy dużej motywacji do leczenia zarówno ze strony pacjentów, jak i ich rodziców obliguje hepatologów do ustalenia kryteriów kwalifikacyjnych do terapii. Do przeciwwskazań bezwzględnych do leczenia IFN-α należą: niekontrolowana depresja, psychozy lub padaczka, schorzenia autoimmunologiczne niereagujące na leczenie, dekompensacja czynności wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha), autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ciąża lub odmowa antykoncepcji, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca i niestabilna choroba niedokrwienna serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, rozchwiana cukrzyca, źle kontrolowana przewlekła obturacyjna choroba płuc. Do przeciwwskazań względnych zalicza się: stężenie hemoglobiny < 13 g/dl u mężczyzn i < 12 g/dl u kobiet, liczbę granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm 3, liczbę płytek krwi < /mm 3, stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl, stabilną chorobę niedokrwienną serca, nieleczoną lub niewystarczająco leczoną chorobę tarczycy. Innymi często wymienianymi przeciwwskazaniami są: choroba alkoholowa, uzależnienie od środków odurzających, choroby naczyń mózgu, hemoglobinopatie, zaburzenia rytmu serca, łuszczyca, sarkoidoza, retinopatie, nadwrażliwość na składniki preparatu IFN [2, 9 12]. W artykule omówiono wybrane przeciwwskazania do leczenia IFN pacjentów dorosłych i w wieku rozwojowym. 2

7 Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α PRZECIWWSKAZANIA DO LECZENIA INTERFERONEM PACJENTÓW DOROSŁYCH I PACJENTÓW WIEKU ROZWOJOWEGO Aktualnie wszystkie dwu- i trójlekowe schematy zaaprobowane do leczenia PZW typu C zawierają IFN. Z uwagi na brak innych możliwości leczniczych i duże zdeterminowanie chorych lekarz niejednokrotnie stoi przed ryzykiem podejmowania decyzji terapeutycznych dotyczących pacjentów z tzw. grup ryzyka lub będących na granicy kwalifikacji. Zaburzenia neuropsychiatryczne Jednymi z częściej opisywanych działań ubocznych IFN są zaburzenia neuropsychiatryczne. Zakażenie HCV często powoduje zmiany nastroju i zaburzenia osobowości [13]. Dodatkowo czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań psychiatrycznych w przebiegu interferonoterapii są starszy wiek i organiczne uszkodzenie mózgu, np. w związku z chorobami naczyń [14]. Aby zidentyfikować pacjentów zagrożonych pojawieniem się powikłań lub z istniejącymi zaburzeniami psychicznymi, należy koniecznie przeprowadzić badania psychiatryczne przed rozpoczęciem terapii. Poza szczegółowym wywiadem związanym z aktualnie występującymi objawami oraz pojawieniem się ich w czasie poprzedniej terapii IFN i anamnezą dotyczącą rodziny, w niepewnych przypadkach powinno się wykonać badanie elektroencefalograficzne (EEG) oraz badanie obrazowe mózgu w celu wykluczenia zmian organicznych. W terapii IFN u dzieci należy także uwzględnić dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia powikłań psychiatrycznych, jakim może być okres pokwitania pomiędzy 11. a 16. rokiem życia. W Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Bydgoszczy od wielu lat stosuje się model opieki psychiatrycznej nad pacjentem poddanym terapii IFN. Lekarz psychiatra konsultuje wszystkich pacjentów kwalifikowanych do tego leczenia. Jeśli na tym etapie zostaną wykryte zaburzenia psychiczne, to wdrażane jest odpowiednie postępowanie, które w większości przypadków po uzyskaniu remisji pozwala włączyć IFN. U tych pacjentów kolejne wizyty u psychiatry odbywają się co 4 8 tygodni, podobnie jak u chorych, u których zaburzenia afektywne wystąpiły pod wpływem IFN. Jeśli u zakwalifikowanego do leczenia pacjenta nie stwierdza się tego typu nieprawidłowości, to rutynowe kontrole psychiatryczne odbywają się co 12 tygodni od rozpoczęcia terapii IFN. Oczywiście nie zwalnia to hepatologa z obserwacji chorego pod kątem występowania myśli samobójczych, urojeń, dysforii czy nasilonej depresji [15]. Najczęściej stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi u dorosłych pacjentów są paroksetyna i citalopram. Uważa się, że leczenie psychiatryczne powinno być kontynuowane przez 6 12 miesięcy po zakończeniu terapii IFN [16]. Takie postępowanie pozwala na kwalifikowanie i bezpieczne przeprowadzenie pacjenta przez całe leczenie pomimo występowania przeciwwskazań psychiatrycznych. U pacjentów do 18. roku życia najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami są agresja, rozdrażnienie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji i w różnym stopniu nasilone problemy szkolne. Wśród 208 dzieci chorych na PZW typu C objętych w naszym ośrodku leczeniem przeciwwirusowym w latach zaburzenia zachowania i snu, obniżony nastrój, neurastenię lub depresję stwierdzono u 8,8% leczonych rekombinowanym IFN i RBV oraz u 20,8% leczonych PegIFN i RBV. U jednego pacjenta terapię przerwano z powodu objawów choroby psychicznej wymagającej leczenia szpitalnego. U wszystkich pozostałych dzieci objętych nadzorem i/lub leczeniem psychiatrycznym terapię IFN kontynuowano bez konieczności redukcji dawki leku i skracania czasu leczenia [17]. U dzieci z rozpoznaną w przeszłości padaczką niewymagającą obecnie leczenia przeciwnapadowego, u których nie obserwowano od kilku lat napadu drgawek lub w przeszłości wystąpiły napady drgawek o nieustalonej etiologii, zaleca się badanie EEG i ponowną konsultację neurologiczną w celu ewentualnego kwalifikowania do badań obrazowych mózgu. Wykluczenie zmian organicznych pozwala na kwalifikowanie do leczenia IFN przy stałej współpracy z neurologiem. Innym problemem jest uzależnienie od środków odurzających i alkoholu. W obu przypadkach wg rekomendacji European Association for the Study of the Liver (EASL) stanowi ono przeciwwskazanie względne. W przypadku choroby alkoholowej pacjent powinien zaprzestać picia i być wspierany w dążeniu do utrzymania abstynencji. W przypadku uzależnienia od narkotyków musi zaprzestać ich przyjmowania i stosować terapię substytucyjną (metadon) przez przynajmniej 6 12 miesięcy przed rozpoczęciem interferonoterapii [9]. Choroby tarczycy Przed decyzją o rozpoczęciu leczenia IFN konieczna jest ocena funkcji tarczycy. Choroba tego narządu nie stanowi przeciwwskazania do stosowania IFN pod warunkiem uzyskania eutyreozy przed jego rozpoczęciem. Wyniki badań wykazują, że do czynników ryzyka pojawienia się zaburzenia funkcji tarczycy w czasie terapii należy płeć żeńska i obecność przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (antytpo). Interferon może wywoływać oraz zaostrzać istniejącą wcześniej chorobę tarczycy. Rekomenduje się, aby przed interferonoterapią przeprowadzić badanie podmiotowe i przed- 3

8 Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska miotowe w kierunku chorób tarczycy oraz oznaczyć stężenie TSH, ft4 oraz antytpo. W razie wykrycia nieprawidłowości pacjent powinien być poddany leczeniu endokrynologicznemu i po uzyskaniu eutyreozy kwalifikowany do terapii IFN [18]. Cukrzyca Cukrzyca jest uznawana za jedną z pozawątrobowych manifestacji zakażenia HCV. Od 14% do 33% pacjentów z HCV ma rozpoznany typ 2 tej choroby. Do czynników ryzyka rozwoju cukrzycy u chorych zakażonych HCV należą: starszy wiek, otyłość, genotyp HCV inny niż 3, zaawansowane włóknienie wątroby, występowanie cukrzycy w rodzinie, przeszczep wątroby i nerki [19]. Sugeruje się, że za występowanie cukrzycy w zakażeniu HCV odpowiada insulinooporność oraz bezpośrednie destrukcyjne działanie wirusa na komórki β trzustki. Wskazuje się również na toksyczne oddziaływanie IFN na komórki wysp [20]. Wydaje się jednak, że o ile współwystępowanie cukrzycy i zakażenia HCV jest częste, to pojawienie się tej choroby w trakcie leczenia IFN zdarza się rzadko. Dodatkowo uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (sustained virological response SVR) może zapobiec pojawieniu się insulinooporności oraz rozwojowi cukrzycy u pacjentów z PZW typu C i nieprawidłową tolerancją glukozy [21, 22]. Rekomenduje się, aby przed rozpoczęciem leczenia IFN przeprowadzić u pacjenta badania w kierunku cukrzycy i wyrównać poziomy glikemii w rozpoznanych przypadkach. Zaburzenia hematologiczne Neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm 3 ) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < /mm 3 dla Pegasysu i < /mm 3 dla PegIntronu) stanowią przeciwwskazanie do rozpoczęcia terapii IFN. Takie zaburzenia często występują u chorych z zaawansowanym włóknieniem i marskością wątroby, u których do zmniejszenia wewnątrzwątrobowej produkcji trombopoetyny mogą się dołączyć objawy hipersplenizmu. Konieczność leczenia chorych z włóknieniem w stopniu 3 4 wg skali Metavir nie budzi wątpliwości. Doświadczenia własne skłaniają do zastosowania w takich przypadkach naturalnego IFN (Alfaferone). W czasie jego przyjmowania nie obserwowano istotnego nasilenia małopłytkowości ani objawów skazy krwotocznej. Podobnie w neutropenii (najniższa wyjściowa wartość 697/µl) tylko w jednym przypadku przy zmniejszeniu liczby granulocytów obojętnochłonnych do poziomu 555/mm 3 zaistniała konieczność redukcji tygodniowej dawki Alfaferonu [23, 24]. U pacjentów do 18. roku życia zaburzenia hematologiczne będące przeciwwskazaniem do leczenia IFN-α występują w pojedynczych przypadkach i dotyczą dzieci ze schorzeniami hematoonkologicznymi w wywiadzie, chorych z zaawansowanym włóknieniem i towarzyszącym hipersplenizmem lub pacjentów z idiopatyczną małopłytkowością. W takich sytuacjach u dzieci zakażonych HCV podobnie jak u dorosłych należy rozważyć leczenie naturalnym IFN, a chorych z PZW typu B kwalifikować do leczenia analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi. Z obserwacji przeprowadzonych w klinice autorów wynika, że łagodne zmniejszenie stężenia hemoglobiny (HGB), liczby leukocytów i płytek krwi podczas leczenia PZW typu C IFN-α i RBV może być czynnikiem indukującym uzyskanie SVR [25]. Zapalenie wątroby o etiologii autoimmunologicznej W diagnostyce wirusowych zapaleń wątroby ruty nowo wykonuje się badania różnicujące z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Kryteriami rozpoznania choroby są duże stężenie immunoglobulin (γ-globulin i IgG), przekraczające co najmniej 1,5-krotnie górną granicę normy, obecność w surowicy autoprzeciwciał (SMA, ANA, LKM1) oraz zmiany zapalne z naciekiem plazmo- i limfocytarnym przestrzeni wrotnych i obrazem martwicy kęsowej w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby. Zdiagnozowanie zespołu nakładania wirusowego zapalenia wątroby współistniejącego z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby stanowi przeciwwskazanie do leczenia IFN. Niewyrównanie funkcji wątroby klasa B wg skali Childa-Pugha Według zaleceń EASL do leczenia IFN można kwalifikować pacjentów z klasy A wg skali Childa-Pugha. Podkreśla się, że w wybranych przypadkach, w doświadczonym ośrodku, przy ścisłym kontrolowaniu stanu chorego można podjąć próbę leczenia osób z dekompensacją funkcji wątroby spełniających kryteria klasy B. W ośrodku bydgoskim leczono takich pacjentów naturalnym IFN. Nie obserwowano różnic w działaniach ubocznych między pacjentami z klasy A i B wg skali Childa-Pugha [23]. Sarin sugeruje, aby terapię marskości u osób zakażonych HCV rozpoczynać od mniejszych dawek IFN rekombinowanego lub pegylowanego w skojarzeniu z mniejszymi dawkami RBV [26]. Zaburzenia układu krążenia Kardiotoksyczność IFN dotyczy nielicznej grupy chorych. Najczęściej obserwuje się arytmie, chorobę niedokrwienną serca lub kardiomiopatię. Rzadziej 4

9 Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α dochodzi do upośledzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zastoinowej niewydolności serca lub nagłego zgonu sercowego. Kontrowersje budzą czynniki ryzyka pojawienia się tych zaburzeń. Dotyczą one wpływu wieku chorego i dawki IFN, przy czym autorzy są zgodni, że kardiotoksyczności IFN sprzyja istniejąca choroba serca. Dlatego każdy pacjent kwalifikowany do terapii powinien być poddany ocenie kardiologicznej. Dalsza diagnostyka zależy od wykrytych zaburzeń. W razie stwierdzenia bloków przedsionkowo-komorowych i/lub zaburzeń rytmu serca należy wykonać 24-godzinne monitorowanie pracy serca metodą Holtera. Jeśli w wywiadzie lub w badaniu EKG stwierdzi się objawy sugerujące chorobę wieńcową, trzeba przeprowadzić próbę wysiłkową. U pacjentów z niewydolnością serca konieczne jest wykonanie badania echokardiograficznego z oceną frakcji wyrzutowej. Wiadomo, że IFN może ją obniżyć o 10%. Wydaje się, że intensyfikacja leczenia kardiologicznego przed interferonoterapią i dalsze ścisłe kontrolowanie chorego przez kardiologa po rozważeniu korzyści i ryzyka pozwoli na bezpieczne włączenie części pacjentów do leczenia wirusowych zapaleń wątroby [27, 28]. Łuszczyca Nie został wypracowany schemat postępowania u pacjentów z łuszczycą. Wydaje się, że rozsądne jest podjęcie decyzji o leczeniu IFN wspólnie z pacjentem po konsultacji dermatologicznej. W Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Bydgoszczy leczenie IFN rozważane jest tylko u pacjentów z postacią skórną łuszczycy przy zapewnionej współpracy z dermatologiem. Ciąża Bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia IFN jest ciąża. Dlatego w momencie rozpoczęcia terapii u pacjentek po okresie pokwitania należy wykonać test ciążowy i poinformować je o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji. Wiek dziecka w chwili leczenia Podczas 48-tygodniowej terapii u pacjentów w wieku 5 17 lat często obserwuje się utratę masy ciała. W badaniach własnych stwierdzono zmniejszenie ma sy ciała od 3% do 12% w porównaniu z wartościami początkowymi u połowy leczonych dzieci [17]. W wieloośrodkowym badaniu PEDS-C (Pediatric Study of Hepatitis C) wykazano, że stosowanie PegIFN-α2a było związane ze znacznymi zmianami masy ciała, wskaźnika masy ciała oraz procesu wzrastania. Zmiany te były w większości odwracalne po zakończeniu leczenia [29]. Podczas kwalifikowania do terapii pacjenta poniżej 17. roku życia należy rozważyć czynniki ryzyka progresji choroby, predyktory odpowiedzi na leczenie IFN oraz spodziewane korzyści z kuracji. Jeżeli to możliwe, powinno się zaplanować leczenie po pokwitaniowym skoku wzrostu, aby zminimalizować ryzyko zahamowania wzrostu. Nadwrażliwość na interferony α lub substancje pomocnicze Schorzenia o podłożu alergicznym podawane w wywiadzie przez pacjentów nie stanowią przeciwwskazania do leczenia IFN. W trakcie terapii IFN-α sporadycznie obserwowano poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia tego typu reakcji należy leczenie przerwać, natomiast przemijające wysypki skórne i miejscowe odczyny rumieniowe w miejscu podania leku nie wymagają przerwania terapii. PODSUMOWANIE W obliczu ryzyka progresji choroby wątroby należy dążyć do zwiększenia liczby pacjentów kwalifikowanych do terapii przeciwwirusowych, a w zaawansowanych przypadkach przygotować chorego do transplantacji wątroby, co zwiększa szansę ochrony wątroby przeszczepionej przed ponowną infekcją. W postępowaniu kwalifikacyjnym do terapii IFN trzeba uwzględnić badanie psychiatryczne, ocenę funkcji tarczycy, układu krążenia i oddechowego, ocenę zaawansowania choroby wątroby i możliwość współistnienia innych schorzeń tego narządu, wykluczyć przypadki chorób z autoagresji, wykonać test ciążowy, morfologię krwi, oznaczyć stężenie glikemii, kreatyniny, przeprowadzić ocenę dna oka oraz omówić konieczność stosowania antykoncepcji. Takie postępowanie pozwala na przygotowanie do terapii pacjentów, u których stwierdza się przeciwwskazania względne. Interdyscyplinarne podejście do procesu kwalifikacyjnego, a następnie bardzo dokładne kontrolowanie leczenia zapewnia bezpieczeństwo terapii, także u chorych z przeciwwskazaniami. Skuteczne leczenie PZW typu C przyczynia się do zapobiegania niekorzystnym następstwom, a jednocześnie zmniejsza rezerwuar zakażenia. PIŚMIENNICTWO 1. Halota W, Pawłowska M, Andrejczyn M. Interferony alfa w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV. Przegl Epid 2004; 58: Juszczyk J. Pegylowane interferony w leczeniu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu C. Hepatologia 2002; 2:

10 Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska 3. Juszczyk J, Boroń-Kaczmarska A, Cianciara J i wsp. Zalecenia terapeutyczne na rok Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Przegl Epidemiol 2013; 67: Osterborg A. Patients treated with natural (leukocyte-derived) interferon (IFN)-alfa do not develop IFN antibodies (letter). Eur J Haematol 1991; 47: Talal AH, LaFleur J, Hoop R, et al. Absolute and relative contraindications to pegylated-interferon or ribavirin in the US general patient population with chronic hepatitis C: results from a US database of over HCV-infected, evaluated patients. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998; 339: Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002; 136: Bini EJ, Brau N, Currie S, et al. Prospective multicenter study of eligibility for antiviral therapy among 4,084 U.S. veterans with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2005; 100: EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol 2011; 55: Pawłowska M, Halota W. Adherencja w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Pol Merk Lek 2005; 18: Charakterystyka produktu leczniczego Pegasys. Aneks I pod adresem URL: WC pdf [21_01_]. 12. Charakterystyka produktu leczniczego PegIntron. Aneks I pod adresem URL: WC pdf [21_01_]. 13. Dieprink E, Willenbring M, Ho SB. Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and interferon alpha: a review. Am J Psychiatry 2000; 157: Capuron L, Ravaud A. Prediction of the depressive effects of interferon alfa therapy by the patient s initial affective state. N Engl J Med 1999; 340: Dróżdż W. Ocena wybranych zaburzeń psychicznych i funkcji poznawczych u osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C w kontekście leczenia przeciwwirusowego. Rozprawa habilitacyjna CM UMK, Bydgoszcz Nickel T, Sonntag A, Backmund M, Pollmacher T. Depression during therapy with interferon alpha how long should an antidepressant treatment last? Pharmacopsychiatry 2005; 38: Sobolewska-Pilarczyk M. Ocena skuteczności leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu C u dzieci. Rozprawa doktorska, CM UMK Bydgoszcz Kozielewicz D, Halota W. Zaburzenia funkcji tarczycy u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C leczonych interferonem alfa i rybawiryną. Zakażenia 2010; 10: Noto H, Raskin P. Hepatitis C infection and diabetes. J Diabetes Complications 2006; 20: Piszko P, Fleischer K, Simon K, Serafińska S. Zaburzenia endokrynologiczne związane z zakażeniem HCV. Przegl Epidemiol 2006; 60: Aghemo A, Prati GM, Rumi MG, et al. Sustained virological response prevents the development of insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2012; 56: Huang JF, Yu ML, Huang CF, et al. The outcomes of glucose abnormalities in pre-diabetic chronic hepatitis C patients receiving peginterferon plus ribavirin therapy. Liver Int 2012; 32: Kozielewicz D, Dybowska D, Halota W, Dróżdż W. Natural leukocyte interferon alpha (Alfaferone) combined with ribavirin in the treatment of patients with HCV-related cirrhosis: our experience. Infection 2011; 39: Dybowska D, Halota W. Zastosowanie interferonu naturalnego (Alfaferone) w praktyce klinicznej doświadczenia własne. Przegl Epidemiol 2007; 61: Pawłowska M, Pilarczyk M, Foksińska A, et al. Hematological adverse events and sustained viral response in children undergoing therapy for chronic hepatitis C infection. Hepat Mon 2011; 11: Sarin SK. Antiviral therapy for HCV related decompensated cirrhosis. Materiały z 7. Monotematycznej Konferencji APASL, Hepatitis C Virus, program and abstract book; ; Chiba, Japonia. 27. Sonnenblick M, Rosin A. Cardiotoxicity of interferon. A review of 44 cases. Chest 1991; 99: Rechciński T, Matusik D, Rudziński T i wsp. Kardiotoksyczne działanie interferonu. Pol Arch Med Wew 2007; 117: Jonas M, Balistreri W, Gonzalez- Peralta P, et al. Pegylated interferon for chronic hepatitis C in children affects growth and body composition: results from the pediatric study of hepatitis C (PEDS-C) trial. Hepatology 2012; 56:

11 ; 14: 7 12 DOI: PRACA POGLĄDOWA Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne Hepatitis C virus infection therapeutic considerations Dorota Kozielewicz Waldemar Halota Dorota Dybowska Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Dorota Kozielewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, ul. św. Floriana 12, Bydgoszcz, tel.: , faks: , d.kozielewicz@wsoz.pl STRESZCZENIE W Polsce od połowy 2013 roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji. Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia znacznie odbiegają od rekomendacji towarzystw hepatologicznych. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działające bezpośrednio na wirusa zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków. W polskich realiach nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie Programu Lekowego. W pracy przedstawiono rozważania terapeutyczne na podstawie aktualnie dostępnych terapii i nowych, które prawdopodobnie zostaną wprowadzone w 2016 roku. SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, simeprewir, sofosbuwir, telaprewir, trwała odpowiedź wirusowa. ABSTRACT In Poland since mid-2013 we have been able to treat patients infected with genotype 1 hepatitis C virus (HCV) with first-generation protease inhibitors. Rules for their use included in the Medicine Program of the National Health Fund differ from recommendations of liver scientific societies. In December 2013, another two directly acting antiviral agents gained acceptance Agency for Food and Drug Administration. There were sofosbuvir a pangenetic nucleotide analogue HCV NS5B polymerase inhibitor and simeprevir-ns3/4a protease inhibitor active against genotype 1,2,4-6 HCV. They should be endorsed by the European Medicines Agency. In Polish conditions is not known what changes and when they will be introduced to the existing Medicine Program. This paper presents therapeutic considerations based on current therapies and access to new one which will be introduced probably in KEY WORDS: boceprevir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir, sustained virological response. WPROWADZENIE W 2011 roku na świecie po ponad 10 latach od wprowadzenia terapii dwulekowej składającej się z pegylowanego interferonu a (PegINF) i rybawiryny (RBV) dokonał się przełom w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus HCV). U chorych zakażonych genotypem 1 HCV pojawiła się możliwość prowadzenia terapii trójlekowych z użyciem telaprewiru (TVR) lub boceprewiru (BOC) peptydomimetycznych inhibitorów proteazy serynowej NS3/4A HCV. Dodanie tych leków do PegIFN i RBV spowodowało znaczny wzrost skuteczności dotychczas stosowanej terapii dwulekowej, a także możliwość jej skrócenia. Pojawiły się jednak nowe problemy, wśród których najistotniejsze wydają się interakcje lekowe, rozwój lekooporności oraz liczne działania niepożądane [1 4]. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działają- 7

12 Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska ce bezpośrednio na wirusa (DAAs) zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration FDA) i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir (SOF) pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir (SMV) inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency EMA). W Polsce dopiero od połowy ubiegłego roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji (TT). Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (PL NFZ) znacznie odbiegają od rekomendacji towarzystw hepatologicznych [5 7]. Z dużym prawdopodobieństwem można zakładać, że podobny lub ten sam los spotka SOF i SMV, a w dalszej przyszłości terapie bez interferonu. W polskich realiach nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie PL NFZ. W obliczu niejasnych perspektyw należy zadać pytanie, jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne i jakie korzyści przyniosą pacjentom przewlekle zakażonym HCV nowe cząsteczki. Autorzy niniejszego opracowania dalsze rozważania oparli na następujących założeniach: obecnie istnieje dostęp do terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu HCV, oraz trójlekowej z BOC lub TVR w ograniczonym zakresie, natomiast terapie z SOF lub SMV będą prawdopodobnie dostępne od 2016 roku, a bez interferonu od 2018 roku, i to dla ściśle wyselekcjonowanych grup chorych. Nie uwzględniono ceny poszczególnych schematów terapeutycznych. GENOTYP 1 WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C Jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne? Pacjenci wcześniej nieleczeni Terapia dwulekowa (DT) PegIFN i RBV jest preferowana u chorych nieleczonych, spełniających kryteria dobrej odpowiedzi na leczenie. Najważniejsze z nich to przynależność do homozygot CC genu interleukiny 28B (IL-28B) i niewykrywalna w 4. tygodniu terapii wiremia HCV (szybka odpowiedź wirusowa, rapid viral response RVR). Trwałą odpowiedź wirusową (sustained virological response SVR) uzyskuje 86% homozygot CC rasy kaukaskiej oraz ponad 90% chorych osiągających RVR, niezależnie od genotypu IL-28B [8, 9]. Ze względu na genotyp IL-28B i odpowiedź wirusową w 4. tygodniu leczenia można wyselekcjonować grupę pacjentów z łagodnym nasileniem włóknienia (F1 F2), u których szansa uzyskania SVR wynosi około 90%. Nie wymagają oni terapii trójlekowej. Ponadto u chorych z wyjściowym ładunkiem wirusa poniżej IU/ml uzyskujących RVR można skrócić DT do 24 tygodni [10]. Pacjenci po nieskutecznej terapii pegylowanym interferonem α i rybawiryną w przeszłości Ponowna terapia PegIFN i RBV przynosi wymierne korzyści w postaci osiągnięcia SVR u 23% chorych z nawrotem i tylko 6% nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie [11]. Optymalizacja tej terapii poprzez modyfikację dawki PegIFN i/lub RBV albo czasu jej trwania zapewnia jedynie niewielką poprawę skuteczności. Pacjenci po wcześniejszym niepowodzeniu terapeutycznym są więc kandydatami do TT. Ich wybór powinien się opierać na kryteriach warunkujących osiągnięcie najwyższej skuteczności, tj.: typie odpowiedzi wirusowej uzyskanej w poprzedniej terapii i zaawansowaniu włóknienia. W badaniu REALIZE (TVR12/PR48) SVR uzyskano odpowiednio u 83% pacjentów z nawrotem zakażenia, u 59% z częściową odpowiedzią wirusową i u 33% z jej brakiem. W badaniu RESPOND-2 w zależności od stosowanego schematu leczenia, tj. BOC-PR przez 48 tygodni vs BOC-PR-RGT (terapia zależna od odpowiedzi), SVR osiągnęło 75% i 69% chorych z nawrotem zakażenia oraz 52% i 40% z częściową odpowiedzią wirusową. W badaniu REALIZE w odniesieniu do włóknienia SVR uzyskało 74% chorych z F0 F2 oraz 66% z F3 i 43% z marskością wątroby. Włóknienie nie miało wpływu na osiągnięcie SVR u pacjentów z nawrotem zakażenia (F0 F2 86%, F3 85%; F4 84%) w przeciwieństwie do chorych z częściową odpowiedzią wirusową (F0 F2 72%, F3 56%, F4 34%) lub jej brakiem (F0 F2 41%, F3 39%, F4 14%). W badaniu RESPOND-2 stopień włóknienia wpływał na osiągnięcie SVR, w zależności od schematów terapeutycznych osiągnięto następujące wyniki: F0 F2 66% i 68%, F3 F4 44% i 68% [2, 4]. Terapia trójlekowa powinna być proponowana chorym z nawrotem zakażenia i włóknieniem F3 F4, natomiast rozważana z F 2. Zastosowanie TVR stwarza szansę uzyskania SVR u około 85% chorych, a u pacjentów bez marskości wątroby i z niewykrywalną wiremią HCV w 4. i 12. tygodniu leczenia możliwe jest jej skrócenie do 24 tygodni. Chorzy z częściową odpowiedzią wirusową i włóknieniem F3 F4 powinni mieć możliwość szybkiego rozpoczęcia TT, natomiast u chorych z F 2 decyzję tę można odroczyć. Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusowej, nie są kandydatami do TT. Powinni czekać 8

13 Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne na skuteczniejsze opcje terapeutyczne. U chorych z włóknieniem F 2 takie postępowanie nie budzi wątpliwości, ale pojawiają się one w stosunku do pacjentów z włóknieniem F4. Niemożność podjęcia u nich w krótkim czasie innego leczenia (badania kliniczne, programy wczesnego dostępu do nowych leków) zobowiązuje do zaproponowania im terapii trójlekowej. Pacjenci z wyrównaną marskością wątroby Terapia trójlekowa powinna być proponowana pacjentom z wyrównaną marskością wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) w celu zapobiegania następstwom zakażenia HCV. Najpoważniejszymi zagrożeniami są rak wątrobowokomórkowy, a także dekompensacja funkcji wątroby. Oba mogą pojawić się w krótkim czasie. Indywidualnie należy ocenić ryzyko i korzyści dla chorego wynikające z podjęcia leczenia. W badaniu CUPIC wykazano, że zgony i ciężkie działania niepożądane (zakażenia, dekompensacja) występowały częściej u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi poniżej 100 tys./mm 3 i stężeniem albumin poniżej 35 g/l. Wśród tych pacjentów szansa uzyskania SVR była niewielka (27%), a ryzyko rozwoju poważnych działań niepożądanych bardzo duże (51,4%). Tym chorym TT nie powinna być zatem oferowana, w przeciwieństwie do grupy chorych z wyjściową liczbą płytek krwi > 100 tys./mm 3 i stężeniem albumin > 35 g/l, w której uzyskano zadowalający odsetek SVR (59,4%) i było mało działań niepożądanych (6,2%). U pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi < 100 tys./mm 3 lub stężeniem albumin < 35 g/l zarówno szansa uzyskania SVR, jak i ryzyko rozwoju działań niepożądanych były umiarkowane, odpowiednio 29 36% i 12 16%. Chorzy ci mogą rozpocząć terapię, ale powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia objawów ubocznych i podlegać ścisłemu monitorowaniu [12]. Co zyskują pacjenci zakażeni genotypem 1 HCV dzięki nowym cząsteczkom działającym bezpośrednio na wirusa? Przewaga SMV i SOF nad inhibitorami proteazy pierwszej generacji nie podlega dyskusji. Charakteryzuje je zwłaszcza lepszy profil bezpieczeństwa. Żaden z nich nie nasila znamiennie zaburzeń hematologicznych indukowanych przez PegIFN i RBV, a pozostałe działania uboczne mają charakter łagodny lub umiarkowany. Nie wykryto znaczących klinicznie interakcji między nimi a innymi lekami. Wreszcie podawane są raz na dobę, w postaci jednej tabletki, nie wymagają przestrzegania specjalnych diet i dają szansę skrócenia terapii do 12 lub 24 tygodni. Simeprewir ma wyższą genetyczną barierę oporności niż inhibitory proteazy pierwszej generacji, a SOF charakteryzuje najlepszy profil oporności. Sofosbuwir. Trwałą odpowiedź wirusową uzyskano u 89% chorych nieleczonych, stosując SOF i PegIFN/ RBV przez 12 tygodni [13]. Nie wykazano znamiennej różnicy w odpowiedzi wirusowej między genotypem 1a i 1b HCV. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego SOF może być w tym schemacie stosowany u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV, niezależnie od historii leczenia i nasilenia włóknienia. Jedynie chorzy z przeciwwskazaniami lub nietolerancją PegIFN mogą być leczeni wyłącznie SOF i RBV przez 24 tygodnie, ale decyzja powinna być podejmowana indywidualnie [14]. Simeprewir. W badaniach QUEST-1 i QUEST-2 (SMV + PR przez 12 tygodni, następnie PR przez tygodni, RTG u chorych nieleczonych) SVR osiągnęło około 80% leczonych [15]. W badaniu PROMISE wykazano, że istnieje szansa wyleczenia u ponad 79% chorych z nawrotem zakażenia HCV, natomiast w badaniu ASPIRE u 65% z częściową odpowiedzią wirusową i u 53% z jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej [16]. Na podstawie wyników przedstawionych badań FDA zatwierdziła stosowanie SMV w następujących schematach: 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV i przez kolejne 12 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 24 tygodnie) u chorych nieleczonych lub z nawrotem zakażenia po wcześniejszej nieskutecznej terapii, niezależnie od nasilenia włóknienia; 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV i przez kolejne 36 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 48 tygodni) u chorych z częściową odpowiedzią lub jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej, niezależnie od nasilenia włóknienia. Ponadto zaleca przed rozpoczęciem terapii oznaczenie mutacji Q80K u osób zakażonych genotypem 1a HCV. Chorzy, u których stwierdza się jej obecność, nie powinni być kwalifikowani do leczenia SMV ze względu na duże ryzyko jego niepowodzenia (zmniejszenie SVR12 z 84% do 58%) [17]. Duże nadzieje wiązano ze stosowaniem nowych DAAs u chorych z wyrównaną marskością wątroby. W badaniu NEUTRINO (SOF + PR przez 12 tygodni u chorych nieleczonych) SVR12 uzyskało 80% chorych z marskością wątroby w porównaniu z 92% bez zaawansowanego włóknienia. Marskość i inny niż CC genotyp IL-28B były niekorzystnymi prognostycznie czynnikami uzyskania SVR [13]. W badaniu QUEST-1 SVR12 osiągnęło 70% chorych z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby (F3 F4) w porównaniu z 83% z włóknieniem F0 F2 [15]. Tolerancja leczenia była dobra w obu badaniach. Najczęściej 9

14 Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ogólne osłabienie, bóle głowy, świąd skóry, hiperbilirubinemia w grupie osób leczonych SMV, a bezsenność i niedokrwistość u osób leczonych SOF. Wadą omawianych badań była mała liczba chorych z marskością wątroby objętych leczeniem NEUTRINO, QUEST-1 odpowiednio 54 (17% ogółu badanych) i 47 (12% ogółu badanych) osób [13, 15]. Niewykluczone, że podobnie jak w przypadku TVR i BOC wyniki, które uzyskamy podczas prowadzenia terapii w codziennej praktyce, będą różniły się od pochodzących z badań klinicznych zarówno odnośnie do bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Ponadto omawiane terapie zawierające jedną DAA nadal wymagają stosowania PegIFN/RBV. Tym samym niezmienny pozostaje problem ich działań niepożądanych. Wydaje się, że dopiero terapie bez interferonu będą najlepszą propozycją dla tych chorych. Skuteczność i bezpieczeństwo przedstawionych terapii są wyższe niż poprzedniej trójlekowej, tym niemniej z niecierpliwością oczekuje się na terapie bez interferonu. Ich rejestracja u pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV spodziewana jest w ciągu najbliższego roku, może 2 lat. Wyniki badań, np. AVIATOR, LONESTAR, są obiecujące również dla tzw. chorych trudnych do leczenia, w tym z marskością wątroby lub brakiem odpowiedzi wirusowej [18, 19]. Obecnie jest już widoczna tendencja do indywidualizacji tych terapii. GENOTYP 2 Genotyp 2 HCV jest uznawany za najłatwiejszy do leczenia. Trwałą odpowiedź wirusową osiąga około 70 80% leczonych poddanych 24-tygodniowej terapii dwulekowej [20, 21]. W Polsce jego występowanie jest szczególnie rzadkie i szacowane na około 0,1% populacji zakażonych HCV [22]. Obecnie podejmowane działania, dotyczące tej małej grupy chorych, powinny być skoncentrowane na optymalizacji terapii dwulekowej i ewentualnie określeniu kryteriów kwalifikacji do przyszłych terapii. Pierwszy cel można osiągnąć poprzez modyfikację czasu leczenia i/lub dawki RBV, opierając się na wyjściowych czynnikach warunkujących odpowiedź, i kinetyce wiremii podczas terapii. Należy pamiętać, że u pacjentów z nadwagą [wskaźnik masy ciała (body mass index BMI) > 25 kg/m 2 ], zaawansowanym włóknieniem, zespołem metabolicznym, insulinoopornością, wysoką wyjściową wiremią HCV lub w podeszłym wieku zaleca się stosowanie RBV w dawce zależnej od masy ciała, czyli 15 mg/kg m.c., a nie stałej wynoszącej 800 mg. Kinetyka wiremii powinna być monitorowana w 4. i 12. tygodniu leczenia w celu identyfikacji pacjentów wolno odpowiadających, u których terapia powinna być wydłużona do 48 tygodni. Zwiększa to szansę uzyskania SVR przez zminimalizowanie ryzyka nawrotu zakażenia HCV [23]. Pacjenci z małą wyjściową wartością wiremii (< IU/ml), uzyskujący RVR i bez niekorzystnych czynników odpowiedzi mogą być leczeni 16 tygodni. Szczegóły zaleceń zawarte są w rekomendacjach towarzystw hepatologicznych [6, 7]. Dotyczą one również chorych zakażonych genotypem 3 HCV. Niestety, nie wszystkie uwzględnia PL NFZ. Potrzeba nowych terapii, przede wszystkim bez interferonu, dotyczy chorych po nieskutecznym leczeniu, z zaawansowanym włóknieniem, nietolerancją PegIFN, a też z przeciwwskazaniami lub brakiem zgody na jego użycie. W badaniu POSITRON (SOF + RBV przez 12 tygodni vs placebo u chorych bez możliwości zastosowania innego schematu terapeutycznego) SVR12 osiągnęło 93% chorych, niezależnie od stopnia włóknienia. Tolerancja leczenia była dobra. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bezsenność i niedokrwistość [24]. Również badanie FUSION służące ocenie skuteczności SOF i RBV stosowanych przez 12 lub 16 tygodni u pacjentów po nieskutecznej terapii dwulekowej przyniosło dobre rezultaty SVR12 uzyskało 86% i 94% chorych leczonych odpowiednio przez 12 i 16 tygodni. U pacjentów bez marskości wątroby odsetek SVR wynosił odpowiednio 97% i 100%, natomiast z marskością 60% i 78% [24]. Dla chorych zakażonych genotypem 2 HCV 12-tygodniowa terapia SOF i RBV była wystarczająca. GENOTYP 3 Genotyp 3 HCV jest trudny do leczenia. Standard stanowi 24-tygodniowa terapia PegIFN i RBV w dawce 800 mg/dobę, która daje szansę uzyskania SVR u niespełna 70% osób leczonych [25]. Pierwsza zarejestrowana terapia bez interferonu, składająca się z SOF i RBV, wykazuje przewagę nad dotychczas stosowaną. W badaniu FISSION oceniającym skuteczność 12-tygodniowej terapii SOF i RBV w dawce 1,0 1,2 g/dobę vs 24-tygodniowa standardowa terapia u chorych nieleczonych SVR12 osiągnęło 56% chorych leczonych SOF + RBV w porównaniu z 63% poddanymi terapii standardowej. U chorych z wyrównaną marskością wątroby, którzy stanowili około 20% badanych, SVR12 uzyskało odpowiednio 47% i 38% [13, 26]. Nieco lepsze, ale nadal niezadowalające rezultaty osiągnięto w pozostałych grupach chorych. W badaniu FUSION (pacjenci po nieskutecznym leczeniu) wydłużenie terapii z 12 do 16 tygodni skutkowało wzrostem SVR12 z 30% do 62%, a u chorych z marskością wątroby z 19% do 61%, głównie w wyniku zmniejszenia liczby nawrotów zakażenia po zakończonym leczeniu [24]. Badanie POSITRON przyniosło podobne rezultaty 10

15 Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C rozważania terapeutyczne SVR12 osiągnęło 61% chorych zakażonych genotypem 3 HCV, ale jedynie 21% z wyrównaną marskością wątroby [24]. W badaniu VALENCE zastosowano 24-tygodniowy schemat leczenia SOF i RBV, uzyskując u chorych nieleczonych wzrost SVR12 do 94%, w tym u chorych z wyrównaną marskością wątroby do 92%. Wydłużenie terapii w porównaniu z badaniem FUSION wpłynęło również na poprawę SVR u pacjentów po nieskutecznym leczeniu, ale tylko w grupie bez marskości wątroby, pozostając bez wpływu na tych ostatnich, odpowiednio 87% i 60% [27]. Na podstawie analizy wyników uzyskanych w przed - stawionych badaniach zalecane jest stosowanie SOF w dawce 400 mg raz/dobę i RBV w dawce zależnej od masy ciała (< 75 kg RBV 1,0 g/dobę, > 75 kg RBV 1,2 g/dobę) przez 24 tygodnie u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 3 HCV [14]. Terapia ta stanowi alternatywę dla chorych, u których decyzję o jej podjęciu można odroczyć. Pozostali powinni być kwalifikowani do leczenia standardowego. Wydaje się również, że nadal jest miejsce dla innych opcji terapeutycznych, w tym zawierających PegIFN lub kombinację kilku DAAs. Zachęcające są wyniki badań ELECTRON i PROTON, w których wykorzystano połączenie SOF z PegIFN/RBV SVR12 osiągnęło 100% chorych nieleczonych i 92% bez marskości wątroby [28, 29]. Obiecujące jest także połączenie SOF z daklataswirem, gdzie SVR12 uzyskano u ponad 90% chorych nieleczonych [30]. GENOTYP 4 Aktualny standard leczenia zakażonych genotypem 4 HCV, oparty na 48-tygodniowej terapii dwulekowej, stwarza szanse uzyskania SVR u 38,1 70,6% chorych [6, 7, 31, 32]. W Polsce problem dotyczy tylko około 5% zakażonych HCV [22]. Zarówno SOF, jak i SMV wykazują aktywność wobec genotypu 4 HCV. Dane pochodzące z badań klinicznych są obiecujące, ale niestety nieliczne i dotyczą niewielkiej liczby pacjentów. W badaniu NEUTRINO 27 (96%) chorych z 28 zakażonych genotypem 4 HCV osiągnęło SVR12 [13]. Badania z użyciem SMV jeszcze się nie zakończyły. Mimo to amerykańskie towarzystwo hepatologiczne zaleca u pacjentów nieleczonych lub po nieskutecznej terapii stosowanie SOF z PegIFN/RBV przez 12 tygodni lub wyłącznie z RBV przez 24 tygodnie, w przypadku nietolerancji, przeciwwskazań lub braku zgody na użycie PegIFN [33]. PODSUMOWANIE Na początku bieżącego roku ukazały się nowe zalecenia towarzystw hepatologicznych dotyczące leczenia przewlekłych zakażeń HCV. Wytyczne europejskie są bardzo konserwatywne. Nadal podstawą pozostają terapie dwulekowe dla wszystkich genotypów z wyjątkiem pierwszego, dla którego rekomendowane są terapie trójlekowe z inhibitorami proteazy pierwszej generacji [7]. Zalecenia amerykańskie oparto na nowych cząsteczkach bezpośrednio działających na wirusa (SOF, SMV), wyraźna jest preferencja terapii bez interferonu. U chorych zakażonych genotypem 1 HCV, zarówno nieleczonych, jak i po nieskutecznej terapii dwulekowej, nie zaleca się stosowania TT. Również terapie skojarzone PegIFN i RBV utraciły rekomendację dla wszystkich genotypów HCV [33]. W jakim kierunku podążą polskie rekomendacje i PL NFZ czas pokaże. PIŚMIENNICTWO 1. Jacobson IM, Mc Hutchinson JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia. Warszawa, dnia r. poz. 17: Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV. Przegl Epidemiol 2012; 66: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol ; 60: Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, et al. Shortened treatment duration in treatment-naïve genotype 1 HCV patients with rapid virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010; 52: Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: Hézode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Program (ANRS CO20-CUPIC) NCT J Hepatol 2013; 59: Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368: Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of chronic hepatitis C. [on line dostęp: 19 luty, ]. 15. Jacobson I, Dore GJ, Foster G, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-1 a phase III trial. Gastroenterology 2013; 144 Supp1.: S

16 Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska 16. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon alph-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract Prescribing information Olysio. [on-line dostęp: 19 luty ]. 18. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. A 12-week interferon-free treatment regiment with ABT-450/r, ABT-267, ABT- 333, and ribavirin achieves SVR 12 rates (observed data) of 99% in treatment-naïve patients and 93% in prior null responders with HCV genotype 1 infection. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract LB Lawitz E, Poordad F, Pang PS, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naïve and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C: the LONESTAR study. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352: Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I, et al. Distribution of HCV genotypes in Poland. Przegl Epidemiol 2013; 67: Cheinquer H, Shiffman ML, Zeuzem S, et al. The outcome of 24 vs 48 weeks of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin on sustained virologic response rates in patients infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus who do not achieve a rapid viral response; the N-CORE study. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract 156A. 24. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 patients without treatment options. N Engl J Med 2013; 368: Andriulli A, Mangia A, Iacobellis A, et al. Meta-analysis: the outcome of anti-viral therapy in HCV genotype 2 and genotype 3 infected patients with chronic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: Asselah T. Sofosbuvir-based interferon free therapy for patients with HCV infection. J Hepatol 2013; 58: Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R. Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VA- LENCE trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naïve patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: Gane EJ, Stedman CA, Hyland HR, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013; 368: Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. High rate of sustained virologic response with all-oral combination of daclatasvir (NS5A inhibitor) plus sofosbuvir (nucleotide NS5B inhibitor), with or without ribavirin, in treatment-naïve patients chronically infected with genotype 1, 2, or 3. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract LB Papastergiou V, Dimitroulopoulos D, Skorda L, et al. Predictors of sustained virological response in Greek and Egyptian patients with hepatitis C genotype: does ethnicity matter? J Med Virol 2012; 84: Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4a randomized trial and quality of live analysis. Liver Int 2011; 31: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. [on-line dostęp: 24 luty, ]. 12

17 ; 14: DOI: PRACA POGLĄDOWA Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami przeciwwirusowymi Problems of drug-drug interactions in the treatment of chronic hepatitis C virus with new antiviral drugs Tadeusz W. Łapiński Marek Koc Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny, Białystok, Polska ADRES DO KORESPONDENCJI: Tadeusz W. Łapiński, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14, Białystok, twlapinski@wp.pl STRESZCZENIE Wprowadzenie telaprewiru i boceprewiru leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo (direct acting antiviral DAA) do leczenia chorych zakażonych genotypem 1 wirusa zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus HCV) znacznie poprawiło skuteczność terapii. Oba leki hamują replikację wirusa, ponieważ są inhibitorami NS3/4A proteazy wirusowej. Są one metabolizowane przez izoenzymy CYP3A4, a boceprewir dodatkowo przez CYP3A5 cytochromu P 450. Boceprewir i telaprewir hamują enzymatyczne białko P-gp, które odpowiada za transport różnych leków w enterocytach, hepatocytach i komórkach cewek nerkowych. U chorych kwalifikowanych do terapii trójlekowej, w skład której wchodzą DAA, często stosuje się różne leki, niezwiązane z zakażeniem HCV. Leki te mogą ulegać przemianom metabolicznym w cytochromie P 450. Konkurowanie leków w procesach metabolizmu cytochromu P 450 może być niebezpieczne. Obecnie niewiele jest badań pozwalających na praktyczną ocenę interakcji pomiędzy boceprewirem, telaprewirem a innymi lekami. Podstawą zaleceń i spodziewanych niekorzystnych interakcji jest teoretyczna wiedza dotycząca metabolizmu leków. Nie zawsze jednak przesłanki teoretyczne są zgodne z obserwacjami klinicznymi. Z tego powodu należy koniecznie ściśle kontrolować interakcje międzylekowe w trakcie terapii przeciwwirusowych. SŁOWA KLUCZOWE: telaprewir, boceprewir, interakcje międzylekowe. ABSTRACT The introduction of telaprewir and boceprevir, as a direct acting antiviral drug (DAA) for the treatment of patients infected with HCV genotype 1 significantly improved the effectiveness of therapy. Both drugs inhibit viral replication because they are inhibitors of viral protease NS3/4A. They are metabolized by CYP3A4 isozymes, and boceprevir for an additional CYP3A5 of cytochrome P 450. Boceprevir and telaprevir inhibit the enzymatic protein P-gp, which is responsible for the transport of various drugs in the enterocytes, hepatocytes and renal tubular cells. Patients qualified for triple therapy (which includes DAA) often require the use of various drugs, not associated with HCV infection. Used drugs undergo metabolism in the cytochrome P 450 system. Competing in metabolism processes drug in cytochrome P 450 can be dangerous. Currently, there is little research to the practical evaluation of the interaction between boceprewir, telaprevir, and other drugs. The basis of the recommendations and the expected adverse interaction is theoretical knowledge of their metabolism. However, not always the theoretical assumptions are consistent with clinical observations. This contributes to the practical need to closely monitor as a reaction occurring drug-drug interaction during antiviral therapy. KEY WORDS: telaprevir, boceprevir, drug-drug interaction. 13

18 Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc WSTĘP Spośród 6 znanych obecnie genotypów HCV w większości krajów Europy przeważa genotyp 1. Skuteczność terapii przeciwwirusowych opierających się na pegylowanym interferonie (PEG-IFN) i rybawirynie (RBV) przeciwko wirusom o genotypie 1 wynosi 42 54% [1] i jest gorsza w porównaniu z wynikami leczenia chorych zakażonych genotypami 2 lub 3. Celem badań nad nowymi lekami przeciwwirusowymi jest poprawa ich aktywności przeciwwirusowej, zmniejszenie działań niepożądanych, skuteczność wobec wszystkich genotypów HCV. W 2011 roku dwa nowe leki: boceprewir i telaprewir, zostały zarejestrowane do terapii chorych zakażonych genotypem 1 HCV. Oba preparaty są inhibitorami niestrukturalnej NS3/4A proteazy wirusowej i działają aktywnie w stosunku do genotypu 1 HCV. Wprowadzenie tych leków zwiększyło odsetek chorych uzyskujących trwałą odpowiedź wirusologiczną (sustained virological response SVR) do około 80%. Jednocześnie jednak nowe leki spowodowały znaczny wzrost występowania działań niepożądanych w czasie leczenia. Do terapii przeciwwirusowej są kwalifikowane osoby z licznymi chorobami przewlekłymi, takimi jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca, przewlekłe zapalenia jelit i żołądka, choroby endokrynologiczne, metaboliczne. Procesy wchłaniania oraz metabolizm nowych leków przeciwwirusowych powodują duże prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z lekami, które są stosowane przez pacjentów z powodu różnych chorób przewlekłych. Czas terapii przeciwwirusowej wynosi od 6 do 12 miesięcy. W tym okresie może dojść do problemów zdrowotnych wymagających zastosowania dodatkowych leków niezależnych od choroby zasadniczej. Warto więc poznać najważniejsze, niebezpieczne interakcje występujące między boceprewirem lub telaprewirem a innymi lekami. BIOLOGICZNA AKTYWNOŚĆ BOCEPREWIRU I TELAPREWIRU Boceprewir będący inhibitorem proteazy NS3/4A HCV jest metabolizowany przez aldo-, ketoreduktazy (AKR), które są rozpuszczalnymi NAD (P) oksydoreduktazami. Aldo-, ketoreduktazy odgrywają zasadniczą rolę w bioaktywacji lub detoksykacji leków, substancji onkogennych oraz niektórych aldehydów. Są regulatorami stresu tlenowego oraz wpływają na równowagę osmotyczną komórki. Cytochrom P 450 składa się z grupy enzymów o aktywności monooksygenazy oznaczanych skrótem CYP. Ich rodzaj i aktywność kodowana jest przez liczne geny. Największe stężenie cytochromu P 450 występuje w komórkach wątroby i nadnerczy. Boceprewir hamuje działania CYP3A4 i CYP3A5. CYP3A4 i CYP3A5 odpowiadają za przemiany steroidów, cholesterolu i lipidów. CYP3A4 wpływa na metabolizm acetaminofenu, kodeiny, cyklosporyny, diazepamu, erytromycyny, a CYP3A5 reguluje metabolizm nifedypiny, cyklosporyny i hormonów steroidowych. W badaniach doświadczalnych nie wykazano wpływu boceprewiru na inne izoenzymy cytochromu P 450, takie jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 [2]. Niezależnie od wpływu boceprewiru na CYP3A4A i CYP3A5, hamuje on również działanie białka P-gp. P-gp jest białkiem enzymatycznym występującym w enterocytach, hepatocytach, komórkach cewek nerkowych części proksymalnej oraz niektórych innych komórkach i odpowiada za transport takich leków, jak kolchicyna, takrolimus, chinina, leki cytostatyczne (winblastyna, rubidomycyna), lipidy, steroidy, ksenobiotyki, digoksyna, leki antyretrowirusowe, inhibitory proteazy, NNRTI [3, 4]. Niedobór tego białka zmniejsza transport wymienionych leków. Telaprewir, podobnie jak boceprewir, jest inhibitorem proteazy NS3 HCV. Lek jest metabolizowany w wątrobie w procesach hydrolizy, oksydacji i redukcji. Głównymi metabolitami telaprewiru są: kwas pirazynowy, α-ketoamid telaprewiru (związek niewykazujący aktywności) oraz R-diastereoizomer telaprewiru, który cechuje się 30-krotnie mniejszą aktywnością przeciwwirusową w porównaniu z telaprewirem. Telaprewir hamuje CYP3A4. Nie wpływa na czynność izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, jednak w przeciwieństwie do boceprewiru wykazuje w niewielkim stopniu indukcję wobec izoenzymów CYP2C, CYP3A i CYP1A [5]. Podobnie jak boceprewir, telaprewir hamuje aktywność białka P-gp [5]. INTERAKCJE LEKÓW Najczęstszym efektem interakcji między lekami jest zwiększenie ich toksyczności, rzadziej zmniejszenie aktywności jednego lub obu preparatów. Wiąże się to z wzajemnym oddziaływaniem na procesy wchłaniania oraz metabolizm leków. Szczególnie wyraźnie jest to widoczne w grupie leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które charakteryzują się niewielką różnicą pomiędzy minimalną a maksymalną dawką terapeutyczną. Interakcje pomiędzy takimi preparatami mogą być niezwykle niebezpieczne, ponieważ utrzymanie stałego, odpowiedniego stężenia leku u chorych jest podstawowym warunkiem skuteczności terapii. Około 60% leków przyjmowanych drogą doustną lub parenteralnie jest metabolizowanych przez CYP3A, ten sam izoenzym, który jest hamowany przez boceprewir i telaprewir. 14

19 Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi ANALOGI NUKLEOTYDOWE I NUKLEOZYDOWE STOSOWANE W TERAPII OSÓB ZAKAŻONYCH WIRUSEM ZAPALENIA WĄTROBY TYPU B Współistnienie zakażenia HCV i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus HBV) nie należy do rzadkości. Chorzy z takim zakażeniem mogą mieć wskazania do jednoczesnej terapii obu chorób. Analogi nukleotydowe i nukleozydowe (NA) stosowane w leczeniu chorych przewlekle zakażonych HBV hamują syntezę kwasów deoksynukleotydowych odpowiedzialnych za syntezę białek metabolicznych i energetycznych mitochondriów komórkowych. Mogą w związku z tym zmniejszać aktywność cytochromu P 450. Kliniczne objawy takiego działania wiążą się z toksycznością mitochondrialną AN i objawiają się w postaci miopatii, neuropatii, stłuszczenia wątroby, zapalenia trzustki, makrocytozy, hiperlaktemii, kwasicy metabolicznej oraz uszkodzenia nerek. Jednak w praktyce klinicznej nie stwierdza się obecnie żadnych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy NA a boceprewirem i teleprawirem. Jest to niezwykle ważne dla chorych leczonych długotrwale NA [6]. LEKI ANTYRETROWIRUSOWE Odsetek osób zakażonych HCV w populacji chorych zakażonych HIV wynosi około 30%, ale wśród osób przyjmujących dożylnie środki odurzające sięga 90%. Przebieg zakażenia HCV w tej grupie chorych jest szybki, często w krótkim czasie dochodzi do włóknienia w wątrobie, a następnie jej marskości. Chorzy ci stanowią grupę szczególnie wysokiego ryzyka rozwoju raka pierwotnego wątroby. Leczenie przewlekłych zakażeń HCV u chorych zakażonych HIV powinno być wdrażane jak najwcześniej, chociaż istotnym warunkiem jego skuteczności jest liczba CD4 > 200 komórek/ ml. Zasady terapii HCV u takich pacjentów są identyczne jak u chorych bez współzakażenia HIV. Problemy terapeutyczne pojawiają się w przypadku chorych leczonych antyretrowirusowo, zakażonych HCV genotypem 1, kwalifikowanych do terapii trójlekowej. Jednoczesne leczenie lekami antyretrowirusowymi oraz PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem jest możliwe, a ponadto wpływa na częstsze uzyskiwanie SVR [7]. Dieterich i wsp. przeprowadzili badania dotyczące częstości występowania działań niepożądanych u chorych leczonych PEG-IFN, RBV i telaprewirem z jednoczesną terapią antyretrowirusową, w której używano 3TC lub FTC oraz atazanawiru i efawirenzu. W wynikach stwierdzono podobną częstość występowania działań niepożądanych jak w grupie osób, którym nie podawano leków antyretrowirusowych. Ciekawym elementem badań była modyfikacja przez badaczy dawki telaprewiru u chorych leczonych efawirenzem. Zwiększenie dawki telaprewiru do 1125 mg co 8 godzin było konieczne w związku z oddziaływaniem efawirenzu na stymulację rozkładu telaprewiru, a w konsekwencji na zmniejszenie jego stężenia [8]. Sulkowski i wsp. przeprowadzili badania oceniające skuteczność i interakcje leków stosowanych u chorych leczonych PEG-IFN, RBV i boceprewirem z jednoczesną terapią antyretrowirusową. Kryterium wyłączenia z badań było stosowanie zydowudyny, stawudyny, didanozyny, efawirenzu, etawiryny i newirapiny. W terapii antyretrowirusowej uwzględniano atazanawir, lopinawir, darunawir, raltegrawir. Nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy stosowanymi lekami antyretrowirusowymi a lekami podawanymi w ramach terapii trójlekowej z użyciem boceprewiru [9]. Wstępne badania nad kojarzeniem terapii przeciwwirusowych z użyciem telaprewiru lub boceprewiru oraz terapii antyretrowirusowych są zachęcające, wymagają jednak dalszych badań. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Zakażenie HCV często występuje u chorych po przeszczepieniu wątroby. Pacjenci ci stale otrzymują leki immunosupresyjne, takie jak glikokortykosteroidy, cyklosporyna lub takrolimus. Pacjenci z różnymi chorobami wymagającymi leczenia immunosupresyjnego stanowią szczególną grupę ryzyka zakażenia HCV. Wśród tych osób często dochodzi do zakażenia HCV i rozwoju przewlekłego stanu zapalnego. Chorzy ci powinni być leczeni, jeśli mają wskazania do leczenia przeciwwirusowego i jeżeli możliwa jest taka terapia. Zarówno boceprewir, jak i telaprewir stosowane w terapii trójlekowej w tej grupie chorych zmniejszają klirens leków immunosupresyjnych. W badaniach farmakologicznych przeprowadzonych u osób zdrowych czas połowicznego rozpadu cyklosporyny wzrasta 3-krotnie w przypadku podawania telaprewiru oraz 1,5-krotnie w przypadku podawania boceprewiru. Jeszcze silniejszy wpływ zauważa się w przypadku stosowania takrolimusu, którego czas połowicznego rozpadu wzrasta 4-krotnie podczas stosowania telaprewiru i 2-krotnie w przypadku boceprewiru [10, 11]. Wyniki tych badań wskazują, że konieczne jest częste monitorowanie stężenia preparatów immunosupresyjnych u osób leczonych DAA. LEKI PRZECIWLĘKOWE I NASENNE Często występujące zaburzenia snu oraz labilność emocjonalna podczas interferonoterapii uzasadniają próby przeciwdziałania tym zaburzeniom poprzez od- 15

20 Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc powiednią farmakoterapię. Należy jednak pamiętać, że metabolizm benzodiazepin, najczęściej stosowanych obecnie leków nasennych, wiąże się z aktywnością CYP3A. Z tego też powodu u chorych w trakcie terapii trójlekowej może wystąpić znaczne wydłużenie czasu eliminacji benzodiazepin, spotęgowanie ich działania nasennego, uspokajającego, może pojawić się ryzyko zaburzeń oddechowych. O szczególnym ryzyku wystąpienia zaburzeń oddechowych można mówić w przypadku midazolanu. Wprawdzie metabolizm niektórych leków, takich jak chloropromazyna, zależy głównie od CYP1A2 i CYP2D6, w mniejszym stopniu od CYP3A, jednak duże dawki tego leku mogą również wpływać na zaburzenia rytmu serca stwierdzane w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) w postaci wydłużenia odcinka QT [12, 13]. Stosunkowo szeroko stosowany obecnie cital jest lekiem przeciwdepresyjnym, który w niewielkim stopniu jest metabolizowany przez CYP3A4. Wydaje się, że lek ten w uzasadnionych sytuacjach może być ostrożnie stosowany u osób z depresją leczonych przeciwwirusowo. LEKI STOSOWANE W TERAPII CHOROBY WRZODOWEJ Codzienne narażenie na stres, nieregularne odżywianie, brak odpoczynku są czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia błony śluzowej oraz wrzodu żołądka. U większości pacjentów z chorobą wrzodową żołądka występuje zakażenie Helicobacter pylori, bakterii odpowiedzialnej za nasilenie tych zmian chorobowych. Pacjenci zakażeni HCV i leczeni przeciwwirusowo z użyciem DAA często zgłaszają dolegliwości żołądkowe. Chorzy ci mogą być leczeni inhibitorami pompy protonowej blokującymi wydzielanie kwasów. Ich działanie polega na zahamowaniu ATP-azy, enzymu znajdującego się w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Enzym ten jest niezbędny do wytworzenia kwasu solnego. Wszystkie leki z tej grupy są metabolizowane przez wątrobę, głównie przez układ cytochromu P 450. Za ich metabolizm odpowiada głównie izoenzym CYP2C19 biorący udział prawie całkowicie w przemianach omeprazolu, esomeprazolu, w 50% lanzoprazolu i 15 20% rabeprazolu. Izoenzymem uzupełniającym, a niekiedy wykazującym główną aktywność w przemianach inhibitorów pompy protonowej (80 85% w przypadku lanzoprazolu) jest CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków z boceprewirem lub telaprewirem może nasilać ich działanie proporcjonalnie do przemian danego leku zależnych od aktywności izoenzymu CYP3A4. Najmniejsze powinowactwo do układu cytochromu P 450 ma pantoprazol. Jest metabolizowany głównie przez transferazę siarczanową niezwiązaną z układem izoenzymów CYP. Inną grupą leków stosowanych w terapii pacjentów z chorobą wrzodową są antagoniści receptora H 2. Ich działanie polega na blokowaniu receptora histaminergicznego, czego efektem jest zablokowanie syntezy kwasu solnego. Większość z tych leków ulega metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P 450. Spośród tych leków cymetydyna jest jednym z najsilniejszych inhibitorów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Cymetydyna, blokując aktywność izoenzymu CYP3A4, może wpływać na wzrost stężenia boceprewiru lub telaprewiru do wartości toksycznych [14]. Niezależnie od stosowania leków zmniejszających syntezę kwasu solnego, pacjenci z chorobą wrzodową powinni mieć prowadzoną eradykację Helicobacter pylori, co wymaga podawania antybiotyków. LEKI PRZECIWARYTMICZNE Wiele leków przeciwarytmicznych może hamować CYP3A4. Należy do nich często stosowany amiodaron. Jednoczesne podawanie telaprewiru lub boceprewiru z amiodaronem wpływa na wzrost jego stężenia. Duże stężenie amiodaronu skutkuje wystąpieniem działań niepożądanych podobnych jak przy przedawkowaniu leku [15]. Wyniki badań nad jednoczesnym podawaniem digoksyny z telaprewirem wykazały wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia digoksyny we krwi od czasu (area under the curve AUC) o 50% i 85%. Z tego też powodu, jeśli istnieje konieczność jednoczesnego podawania tych leków, zaleca się stosowanie digoksyny początkowo w małych dawkach terapeutycznych. W późniejszym okresie dawki digoksyny można zwiększyć pod ścisłą kontrolą jej stężenia we krwi [16]. Jednoczesne podawanie digoksyny i boceprewiru zwiększa Cmax i AUC digoksyny o 19% i 18%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z powodu możliwości występowania poważnych działań niepożądanych digoksyny [17]. Hamowanie przez boceprewir i telaprewir aktywności P-gp wpływa na 1,5-krotny wzrost stężenia digoksyny w surowicy. Jednoczesne stosowanie telaprewiru i lidokainy wpływa na znaczny wzrost jej stężenia w surowicy. Wiąże się to ze zmniejszeniem metabolizmu lidokainy w wyniku hamowania aktywności CYP3A4 przez telaprewir. Jednoczesne podawanie obu leków może powodować groźne powikłania objawiające się zaburzeniami rytmu serca. W przypadku boceprewiru znacznie rzadziej dochodzi do niekorzystnego działania lidokainy. 16