Wielonienasycone kwasy tłuszczowe w leczeniu zaburzeń psychicznych u dzieci i młodzieży praca poglądowa

Transkrypt

1 prace poglądowe / reviews 131 Wielonienasycone kwasy tłuszczowe w leczeniu zaburzeń psychicznych u dzieci i młodzieży praca poglądowa Polyunsaturated fatty acids in treatment of mental disorders in children and adolescents: review Marta Tyszkiewicz, Filip Rybakowski STRESZCZENIE Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (WKT) pełnią w ośrodkowym układzie nerwowym wiele istotnych funkcji. Wskazywano na zależność pomiędzy ich niedoborem w diecie, a większym rozpowszechnieniem chorób psychicznych. Stało się to podstawą do podjęcia badań nad ich zastosowaniem w terapii. Celem przeglądu literatury była ocena skuteczności kwasów omega-3 w zaburzeniach psychicznych dzieci i młodzieży. Autorzy artykułu dokonali przeglądu odpowiednich doniesień zamieszczonych w bazie PubMed do czerwca 2008 roku. Dokładnie przeanalizowali tylko badania randomizowane z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u osób poniżej 18 roku życia z rozpoznaniem różnych zaburzeń psychicznych. Kwasy omega-3 wpływają prawdopodobnie na przekaźnictwo serotoninergiczne i dopaminergiczne. Zastosowanie ich wydaje się być skuteczne w takich zaburzeniach jak depresja czy zespół nadruchliwości i deficytu uwagi, choć badane grupy nie były liczne. Nie znaleziono uzasadnienia dla stosowania kwasów omega-3 w schizofrenii. W pozostałych zaburzeniach psychicznych (jadłowstręt psychiczny, zaburzenia lękowe, zaburzenia osobowości, uzależnienia) nie przeprowadzono odpowiednich badań. Nie zostało jak dotąd ustalone, które kwasy i w jakich proporcjach stosować. Wydaje się, że najskuteczniejszy jest kwas eikozapentaenowy (EPA) w monoterapii lub w połączeniu z niewielką dawką kwasu dokozahekasenowego (DHA). Słowa kluczowe: wielonienasycone kwasy tłuszczowe, depresja, autyzm, ADHD, schizofrenia Wiadomości Psychiatryczne 12 (3): Klinika Psychiatrii Dzieci i Młodzieży UM w Poznaniu Adres do korespondencji/ Address for correspondence: Klinika Psychiatrii Dzieci i Młodzieży UM w Poznaniu ul. Szpitalna 27/ Poznań Abstract Polyunsaturated fatty acids (PFA) play many important functions in central nervous system. Relationship between PFA insufficiency in diet and psychiatric disorders prevalence has been suggested. This was the basis for their use in treatment trials. The aim of this review was the assessment of omega-3 fatty acids efficacy in psychiatric disorders of childhood and adolescence. We reviewed articles indexed in PubMed database till June We precisely analyzed only randomized placebo-controlled trials in patients below 18 years of age with different psychiatric diagnoses. Omega-3 fatty acids probably affect serotonergic and dopaminergic neurotransmission. Their use seems to be effective in depression, or attention deficit/ hyperctivity disorder, however study samples were not large. No evidence for their efficacy in schizophrenia has been noticed. In other psychiatric disorders (anorexia nervosa, anxiety disorders, personality disorders, substance abuse) informative studies have not been published. There are no reliable indictaions, what fatty acids, and in what proportions should be used. Eicosapentaenoic acid (EPA) seems to be the most effective in monotherapy or in combination with small dose of docosahexaenoic acid (DHA). Keywords: polyunsaturated fatty acids, depression, autism, ADHD, schizophrenia WSTĘP Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (WKT) są jedną z trzech grup kwasów tłuszczowych. W ich skład wchodzą dwie rodziny: omega-3 i omega-6. Prekursorami w rodzinach są odpowiednio kwas alfalinolenowy (ALA) i linoleinowy (LA), których jedynym źródłem u ssaków jest pożywienie. Z nich syntetyzowane są kwas eikozapentaenowy (EPA) i dokosaheksaenowy (DHA) (omega-3) oraz kwasy: gamalinoleinowy (GLA) i arachidonowy (AA) (omega-6) (ryc. 1). Konwersja tych kwasów utrzymuje się na bardzo niskim poziomie 2-10% [1,2] i jest zaburzana przez wiele powszechnych czynników (stres, tytoń, wysoki poziom cholesterolu, adrenalinę, alkohol), w konsekwencji czego największym źródłem tych kwasów jest pożywienie. Dieta zachodnia nie zawiera produktów bogatych w owe i są one dodatkowo są one niszczone w procesach przetwarzania produktów [3]. Zaobserwowano, że rozpowszechnienie chorób psychicznych jest większe w krajach rozwiniętych i koreluje ze stosowaniem diety zachodniej, która jest uboga w kwasy omega-3. W wielu chorobach psychicznych obserwuje się obniżony poziom tych kwasów zarówno we krwi jak i błonie erytrocytów. Wiadomo, że kwasy z rodziny omega-3 są zaangażowane w komunikację międzyneuronalną (są składnikiem frakcji lipidowej błony komórkowej neuronów w ich zakończeniach synaptycznych), biorą udział w utylizacji SED i DOP, wpływając na poziomie komórkowym na procesy lęku i depresji [4].

2 132 prace poglądowe / reviews Rodzina omega-6 Kwas linoleinowy (LA) 18:2n-6 Kwas gamalinoleinowy (GLA) 18:3n-6 Kwas arachidonowy (AA) 20:4n-6 Ryc. 1. Główne kwasy rodzin omega-3 i omega-6. METODA Celem badania była ocena dotychczasowych doniesień na temat zastosowania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w leczeniu chorób psychicznych u dzieci i młodzieży. Szukaliśmy doniesień zamieszczonych w PubMed do czerwca 2008 roku. Podczas wyszukiwania użyliśmy różnych kombinacji słów kluczowych: fish oil, omega-3, omega-6, PUFA, DHA, EPA, ALA, LA, GLA, AA, ADHD, mood disorders, anxiety disorders, schizophrenia, psychosis, anorexia, bulmia, personality disorders, autism, children, adolescents. Dokonaliśmy dokładniej analizy tylko badań randomizowanych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów poniżej 18 roku życia z rozpoznaniem postawionym zgodnie z kryteriami zawartymi w DSM IV [5]. OMÓWIENIE WYNIKÓW Rodzina omega-3 Kwas alfalinoleinowy (ALA) 18:3n-3 Kwas eikozapentaenowy (EPA) 20:5n-3 Kwas dokosaheksaenowy (DHA) 22:6n-3 ADHD Zespół deficytu uwagi z nadruchliwością jest zaburzeniem dotykającym 3 8% populacji dzieci. Do rozpoznania choroby konieczne jest pojawienie się jej objawów poniżej siódmego roku życia i czas ich trwania minimum sześć miesięcy. Chorobą dotknięci są głównie chłopcy (1:4), chociaż ostatnie badania wskazują na takie samo rozpowszechnienie, ale wyraźnie inny przebieg u obu płci. Istotą tego zaburzenia jest nadruchliwość przejawiająca się niemożnością dłuższego przebywania w jednym miejscu, w jednej pozycji, deficyt uwagi jej łatwą rozpraszalonścią, przerzutnością oraz impulsywność występująca głównie w postaci nieprzemyślanych zachowań niemieszczących się w granicach normy. Etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa i jak dotąd nie do końca poznana. Jednym z możliwych czynników etipoatogenetycznych ADHD jest niedobór WKT w diecie [6, 7], których stężenie zarówno w błonie erytrocytów, jak i w surowicy pacjentów jest zmniejszone [8, 9]. Leczenie farmakologiczne ADHD obejmuje w pierwszej kolejności stosowanie psychostymulantów (w warunkach polskich metylfenidat), na które według badań około 70% pacjentów reaguje poprawą [10]. Oprócz objawów ubocznych, pojawiających się w trakcie leczenia, istotne są również opisane w kilku doniesieniach prawdopodobne konsekwencje stosowania tych leków pojawiające się w życiu dorosłym takie jak częstsze schodzenie na drogę przestępczą czy zwiększona podatność na uzależnienia [11]. Przeprowadzone wcześniej badania nad zastosowaniem kwasów omega-3 w chorobach psychicznych, takich jak depresja czy schizofrenia, doniesienia o niskim poziomie WKT w surowicy pacjentów z ADHD oraz zagrożenia płynące ze stosowania aktualnych metod leczenia zmusiły naukowców do sprawdzenia czy suplementacja wybranymi WKT wpłynie korzystnie na przebieg choroby. Voigt i wsp. [12] przeprowadzili badanie nad zastosowaniem kwasu DHA należącego do rodziny omega-3 u dzieci w wieku 6 12 (średnio 9) lat. W badaniu uczestniczyło 63 pacjentów (22% dziewczynek). Codziennie przez cztery miesiące podawano 345 mg DHA w postaci kapsułek. Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie leczenie lekami stymulującymi metylfenidatem, dekstroamfetaminą lub mieszanką dekstroamfetaminy i amfetaminy (osoby leczone nieskutecznie zostały wyłączone z badania). Nie wykluczano pacjentów z zaburzeniami zachowania. Do oceny występowania i nasilenia objawów psychopatologicznych choroby użyto dwóch komputerowych testów: Test of Variables of Attention (TOVA) oraz Children s Color Test, oraz dwóch skal dla rodziców: Child Behavioral Checklist (CBCL) i Conners Rating Scale. Badanie ukończyło 53 dzieci. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w obu grupach pod względem wieku, płci, rasy, leczenia. Przed rozpoczęciem suplementacji i po jej zakończeniu dokonano pomiaru poziomu DHA w surowicy osób badanych w obu grupach: otrzymującej DHA i placebo. Po suplementacji DHA jego poziom zwiększył się o 260% (P>0,001) u osób otrzymujących ten kwas a nie uległ zmianie u osób przyjmujących placebo. Nie uzyskano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami w testach TOVA czy Children s Color Test. Nie znaleziono też zależności pomiędzy zmianą stężenia DHA w surowicy a punktacją w obu wymienionych skalach. Nie wykazano żadnej istotnej statystycznie różnicy w zmianie zachowania ocenianej testami dla rodziców w obu grupach. Otrzymane wyniki wskazują na brak znaczącej poprawy po suplementacji DHA w dawce 345 mg dziennie przez 4 miesiące.

3 prace poglądowe / reviews 133 Autorzy badania podają, iż jest prawdopodobne że niski poziom DHA nie jest istotny dla etiopatogenezy ADHD. Wskazują także na to, że u pacjentów występuje niski poziom AA w surowicy i być może dodatkowe podawanie tego kwasu wpłynie pozytywnie na wyniki leczenia. Poza tym, konwersja kwasów tłuszczowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) 6 12-latków utrzymuje się na niskim poziomie i możliwe jest, że należy wydłużyć czas i dawkę suplementacji DHA. Bardzo ciekawym spostrzeżeniem jest to, że poziom DHA w surowicy niekoniecznie musi odzwierciedlać jego zawartość w oun. Bariera krew mózg może być dla niego słabo przepuszczalna i dlatego suplementacja jest nieskuteczna. Trzy lata po tej publikacji, Ghirayama i wsp. [13] podjęli kolejną próbę zbadania wpływu suplementacji WKT na objawy u pacjentów z ADHD. To badanie w wielu istotnych punktach różniło się od tego wykonanego przez Voigt i wsp. Większość pacjentów (85%) nie otrzymywało żadnego leczenia psychofarmakologicznego. WKT nie były podawane w formie kapsułek wzbogacono nimi jedzenie chorych. Zastosowano około 500 mg DHA, ale dołączono także 100 mg EPA. Niekorzystnie dla badania wydaje się niezastosowanie skal oceniających nasilenie objawów ADHD a jedynie posługiwanie się kryteriami zawartymi w DSM-IV. Korzystne natomiast było uzyskanie oceny objawów nie tylko przez rodziców, ale także przez nauczycieli. Oceniano poza tym agresję dwoma pytaniami także bez oceny nasilenia tego objawu, ale w dwóch środowiskach: domowym i szkolnym. Wykonano Development Test for Visual Perception, Developmental Test of Visual-Motor Integration, Continous Performance Test oraz Impatience Test. Nie wykonano także badań stężenia kwasów w surowicy krwi. W badaniu uczestniczyło 40 dzieci (20% dziewczynek), a średni wiek uczestników wynosił 9 lat. Nie było istotnej statystycznie różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem wieku, płci czy współtowarzyszących zaburzeń. Badanie prowadzono przez dwa miesiące. Nie wykazano żadnej statystycznej różnicy w wynikach testów oceniających nasilenie objawów ADHD pomiędzy dwiema grupami: otrzymującą kwasy tłuszczowe oraz placebo. Autorzy artykułu przedstawili bardzo interesującą hipotezę dotyczącą wpływu DHA na układ adrenergiczny. W Teście Ciągłości Uwagi (CPT) oraz krótkoterminowej pamięci wzrokowej uczestnicy badania otrzymujący placebo otrzymali wyższą punktację niż grupa otrzymująca DHA i ta różnica była istotna statystycznie. Autorzy sugerują, że DHA może działać supresyjnie na układ noradrenergiczny i w ten sposób osłabiać koncentrację. Swoje wnioski opierają na wcześniejszych badaniach wykonanych wśród populacji ludzi zdrowych, gdzie jak donoszą, po suplementacji DHA oraz mieszanki DHA i EPA poziom noradrenaliny był niższy od wyjściowego [14, 15]. Autorzy badania sugerują też, że warto zbadać skuteczność samego EPA, który okazał się skuteczny w leczeniu depresji [16, 17]. Podążając za teorią noradrenergiczną, EPA nie zwiększa NA, a nawet zapobiega jej wzrostowi, ponieważ podawanie EPA zmniejsza DHA we frakcji lipidowej [18]. Istotnym ograniczeniem badania był brak pomiarów stężeń lipidów u pacjentów biorących udział w badaniu. Jest to o tyle istotne, że badanie to zostało przeprowadzone w Japonii, gdzie spożycie ryb jest stosunkowo duże a zatem nie powinny występować niedobory spowodowane dietą. Omawiając powyższe badania nie można nie wspomnieć, że przed ich przeprowadzeniem sprawdzano także zastosowanie kwasów omega-6 u pacjentów z ADHD. Pierwsze znalezione badanie przeprowadził Aman i wsp. [19] w 1987 roku a drugie Arnold i wsp. [20] w 1989 roku. Oba badania były przeprowadzone wśród dzieci chorujących na ADHD rozpoznane zgodnie z obowiązującymi wówczas kryteriami. Oba były randomizowane i zastosowano w nich metodę podwójnie ślepej próby. Do badania użyto Efamol bogaty w kwasy z rodziny omega-6 (GLA). Arnold porównała także pacjentów leczonych D-amfetaminą. W badaniach nie wykazano redukcji objawów po zastosowaniu Efamolu, a w badaniu Arnold, jak można się domyślać, dodatkowo uzyskano znaczną poprawę po D-amfetaminie. Na uwagę zasługuje też fakt, że naukowcy podjęli próby sprawdzenia skuteczności WKT u pacjentów częściowo spełniających kryteria ADHD (badania randomizowane podwójnie ślepe). Richardson i wsp. [21] podawali dzieciom z rozpoznanymi trudnościami w nauce (głównie z dysleksją) i objawami podobnymi do ADHD mieszaninę kwasów omega-3 i -6 (EPA, DHA, GLA, LA, AA) przez dwanaście tygodni. Uzyskali statystycznie istotną poprawę w zakresie uwagi oraz mniejszego nasilenia objawów psychosomatycznych. Różne od tych wyniki uzyskali Stevens i wsp. [22], którzy przeprowadzili podobne badanie wśród dzieci z objawami ADHD niespełniającymi jednak kryteriów choroby. Także stosowano mieszaninę kwasów omega-3 i -6 przez cztery miesiące. Nie uzyskał jednak istotnej poprawy. Autyzm Rozpowszechnienie autyzmu dziecięcego oceniano w latach 90. na ok. 2 przypadki na osób [23]. Ostatnie doniesienia wskazują na wzrost częstości występowania całościowych zaburzeń rozwojowych, w tym autyzmu w ścisłym znaczeniu tego słowa i wynoszą one odpowiednio 60/10000 i 13/10000 [24]. Zaburzenie to dotyka częściej chłopców niż dziewczynki. Pierwsze objawy można zaobserwować przed 3 rokiem życia, a jak twierdzą

4 134 prace poglądowe / reviews niektórzy badacze nawet już przed 2 rokiem życia (ok. 10 miesiąca). Można wyróżnić trzy główne grupy objawów tej choroby: zaburzone interakcje społeczne, a wśród nich głównie nieumiejętność nawiązywania relacji, nieprawidłowe porozumiewanie się, szczególnie brak lub opóźnienie w mowie oraz ograniczone, powtarzające się, stereotypowe wzorce zachowań, zainteresowań i aktywności [5]. Nie ma swoistego farmakologicznego sposobu leczenia autyzmu. Stosowane leki (głównie risperidon i haloperidol) łagodzą jedynie niektóre objawy choroby, ale jak donoszą badania powodując też wiele skutków ubocznych mogących zaostrzać obraz choroby [25]. Etiologia zaburzenia jest wieloczynnikowa i wciąż pozostaje w sferze badań. Doniesienia o możliwym udziale w etiopatogenezie dziecięcych chorób neurorozwojowych niedoboru lub zaburzeń równowagi WKT [6] oraz badania Bell i wsp. [26], gdzie opisywano obiektywną, ocenianą przez rodziców poprawę w funkcjonowaniu dzieci autystycznych po suplementacji kwasami omega-3 skłoniły badaczy do przeprowadzania opisanych poniżej badań. Amminger i wsp. [27] sprawdzili skuteczność zastosowania kwasów omega-3 u dzieci cierpiących z powodu autyzmu. Po wstępnej selekcji do badania włączono niewielką grupę dzieci (13 z 22), płci męskiej. Średni wiek wynosił 10,4 ± 3,2 lata. Autorzy badania włączyli do niego dzieci z długim przebiegiem choroby 7,4 ± 3,3. Dzieci nie pobierały w tym czasie żadnych dodatkowych leków. Do oceny objawów psychicznych użyto skali ABC składającej się z pięciu podskal: rozdrażnienia, wycofania społecznego, stereotypii, nadaktywności i nieprawidłowej mowy. Badanie trwało 6 tygodni i użyto w nim 840 mg EPA, 700 DHA i 7 mg wit. E w formie kapsułek. Uzyskano statystycznie istotną różnicę pomiędzy pacjentami przyjmującymi kwasy a placebo w zakresie zmniejszenia nadaktywności. Nie odnotowano innych istotnych statystycznie dla badania wyników. Niekorzystnie dla badania nie zbadano poziomu kwasów w obu grupach. Wcześniejsze badania Vancassel i wsp. [28] potwierdzają, że poziom DHA i całkowity poziom kwasów z rodziny omega-3 jest istotnie niższy u dzieci autystycznych. Autorzy badania na podstawie otrzymanych wyników i kilku wcześniejszych publikacji, wnioskują, że suplementacja omega-3 może zmniejszyć nasilenie agresji i impulsywności. Mechanizm tego działania wiąże się z wpływem na układ dopaminergiczny i serotoninergiczny czy zmniejszaniem aktywności układu adrenergicznego. Wydaje się jednak, że jak na badania wykonane po raz pierwszy i to na tak małej grupie pacjentów, gdzie oceniano objawy tylko jedną skalą psychometryczną, wnioski wymagają dalszej wnikliwej analizy. Depresja Depresja dziecięca dotyka około 2 4% populacji do 18 roku życia [29]. Jej przebieg jest nieco inny niż u osób dorosłych. Nastrój jest bardziej drażliwy niż depresyjny, częściej występuje hipersomnia i przyrost masy ciała. W obrazie dominują skargi somatyczne (bóle brzucha i głowy), pogorszenie wyników w nauce, fobia szkolna i wycofanie z kontaktów interpersonalnych. Rzadko obserwuje się zahamowanie psychoruchowe a częściej niepokój i lęk [30]. Badania pokazują, że 50 60% młodych pacjentów odpowiada na leczenie farmakologiczne [31]. Wcześniejsze doniesienia, w których zaobserwowano poprawę w zakresie objawów depresji po zastosowaniu kwasów omega-3 u dorosłych [16, 17, 32] spowodowały przeprowadzenie podobnych badań u dzieci. Nemets i wsp. [33] przeprowadzili w 2006 roku badanie, w którym wzięło udział 28 dzieci (8 zrezygnowało w trakcie jego trwania) w wieku od 6 do 12 lat, a więc jeszcze przed okresem dojrzewania. We wszystkich przypadkach był to pierwszy epizod depresyjny. Dużym minusem badania było to, że większość badanych dzieci miało rozpoznane inne zaburzenie psychiczne takie jak ADHD, OCD, lęk separacyjny, dystymia, tiki i lęk napadowy. Co za tym idzie, wszyscy uczestnicy dostawali leki psychotropowe i nie podano czasu trwania ani rodzaju stosowanej u nich farmakoterapii. Badanie trwało 16 tygodni a do oceny stanu psychicznego użyto skal: Childhood Depression Rating Scale (CDRS), Childhood Depression Inventory (CDI) oraz Clinical Global Impression (CGI). Pacjenci otrzymywali 400 mg EPA i 200 mg DHA. Po miesiącu leczenia uzyskano poprawę w wynikach we wszystkich trzech zastosowanych skalach w porównaniu z grupą kontrolną, co było istotną różnicą statystyczną. W badaniu nie dokonano pomiaru poziomów kwasów omega-3. Ich deficyt wykazano wcześniej tylko u dorosłych [34]. Przeprowadzenie podobnej analizy u dzieci byłoby konieczne ze względu na ciągle trwający proces dojrzewania i rozwoju OUN, a co za tym idzie prawdopodobnie też inny metabolizm kwasów. Istnieją badania wskazujące również na skuteczność leczenia kwasami omega-3 u dorosłych [35, 36]. Po wnikliwej analizie tych doniesień okazuje się jednak, że stosowano w nich wyłącznie wyższe dawki DHA w porównaniu do EPA. Co ciekawe, znaczną poprawę nastroju zaobserwowano również u pacjentów dorosłych z rozpoznaną chorobą afektywną dwubiegunową [37, 38]. Suplementacja omega-3 w tych badaniach nie miała wpływu na przebieg epizodów maniakalnych. Niestety, nie przeprowadzono podobnych badań w grupie osób poniżej 18 roku życia. Inne zaburzenia psychiczne Istnieje bardzo dużo doniesień na temat zastosowa-

5 prace poglądowe / reviews 135 nia WKT w chorobach psychicznych, które nie są badaniami randomizowanymi i podwójnie ślepymi albo dotyczą osób dorosłych. Mimo iż nie spełniają kryterium tej pracy poglądowej, trudno o nich nie wspomnieć. Są istotne dla wyjaśnienia roli kwasów w chorobach psychicznych i stanowią podstawę do rozpoczęcia dalszych badań. Schizofrenia. Przeprowadzono dotychczas cztery badania randomizowane, podwójnie ślepe, ale tylko na osobach dorosłych [39, 40, 41, 42]. W ocenie autorów artykułu są to najlepsze jakościowo badania duże grupy badanych, długi czas trwania badań, porównanie kilku dawek kwasów. W większości z nich nie odnotowano żadnej statystycznie istotnej różnicy po zastosowaniu kwasów omega-3 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W kontekście hipotezy błonowej schizofrenii [43] te wyniki są nieco zniechęcające i wymagają kolejnych badań z innymi proporcjami WKT. Jadłowstręt psychiczny. Wydaje się, że w tej jednostce chorobowej suplementacja WKT jest najbardziej celowa spośród wszystkich innych chorób psychicznych. Stan przewlekłego niedożywienia prowadzi do zaburzeń całej gospodarki lipidowej, w tym do niedoborów w surowicy oraz błonach komórkowych WKT [44, 45]. Badań nad zastosowaniem kwasów omega-3 w leczeniu jadłowstrętu psychicznego podjeli się Ayton i wsp. Jak dotąd powstały na ten temat dwie prace [46, 47], ale żadna z nich nie jest randomizowane ani podwójnie ślepe. Badanie było przeprowadzone na bardzo małej grupie łącznie na 8 pacjentkach, które otrzymywały EPA przez 3 miesiące. Wyniki badania są bardzo korzystne. 5 pacjentek wyzdrowiało, a u trzech uzyskano poprawę. Zaskakujący jest fakt, że do dzisiaj nie przeprowadzono badania randomizowanego, podwójnie ślepego, które jak wskazują wstępne badania mogłoby przyczynić się do poprawy rokowania w tej chorobie. Przeprowadzono także pojedyncze badania zaburzeń lękowych [48], zaburzeń osobowości [49], depresji poporodowej [50] i uzależnień [51], otrzymując różne wyniki. Mechanizm działania kwasów omega-3 Jak dotąd pojawiło się wiele teorii dotyczących wpływu kwasów omega-3 na funkcje psychiczne. Poniżej przedstawimy te, które są najbardziej prawdopodobne w kontekście przedstawionych powyżej badań. Delion i wsp. [52] przeprowadzili interesujące badania na zwierzętach, indukując u nich już w okresie wewnątrzmacicznym niedobór kwasów omega-3. Zaobserwowali, że zwierzęta te mają zmniejszoną zdolność do uwalniania dopaminy i serotoniny w niektórych obszarach mózgu po stymulacji. Co więcej, zmienia się także gęstość receptorów D2, zmniejsza się liczba transporterów monoamin i aktywność dopaminergiczna. Można wnioskować, że po suplementacji kwasami omega-3 zwiększy się aktywność układów dopaminergicznego i serotoninergicznego. Tłumaczyłoby to poprawę w zakresie takich objawów jak depresja czy nadaktywność i brak skuteczności w chorobach takich jak schizofrenia. Hibbeln i wsp. przeprowadzili badania u ludzi potwierdzające wpływ kwasów omega-3 na stężenie serotoniny [53]. Podkreślali potencjalny związek pomiędzy niskim stężeniem kwasów omega-3, a niskim stężeniem kwasu 5-hydroksyindolooctowego, który jest głównym metabolitem serotoniny. Może to wskazywać, że niskie stężenie omega-3 wiąże się z osłabieniem aktywności układu serotoninergicznego, o czym donoszono we wcześniejszych pracach. WNIOSKI Najbardziej obiecujące efekty terapii kwasami omega-3 dotyczą leczenia depresji zarówno w przebiegu depresji nawracającej, jak i w chorobie afektywnej dwubiegunowej. W tej ostatniej optymistyczne jest także to, że nie wpływa ono na epizody maniakalne ani pozytywnie ani negatywnie, co może oznaczać że to działanie ma charakter bardziej stabilizujący nastrój niż stymulujący. Obiecujące są także wyniki uzyskane wśród dzieci z autyzmem w zakresie zmniejszenia nadaktywności, ale ze względu na małą liczbę badań wymagają one dodatkowego potwierdzenia. Powyżej przedstawiono negatywne wyniki stosowania kwasów omega-3 w ADHD spełniającym kryteria DSM-IV. Zmusiło to autorów artykułu do poszerzonej analizy wszystkich badań w celu poszukiwania przyczyny tego stanu rzeczy. Na uwagę zasługuje fakt zastosowania w obu badaniach głównie kwasu DHA, a nie jak w pozostałych dobrze rokujących doniesieniach samego EPA albo z niewielką ilością DHA. Po wnikliwej analizie badań, w których wykazano korzystne efekty stosowania kwasów omega-3 okazuje się, że podawano albo czysty EPA albo niewielką ilość DHA. Potwierdzają to też badania nad zaburzeniami afektywnymi. A zatem konieczne wydaje się powtórzenie badań nad skutecznością kwasów omega-3 w ADHD i zastosowanie w nich innej mieszaniny lub innych proporcji WKT. Wyniki badań schizofrenii dają jednoznaczne rezultaty i ze względu na dobrą metodologię nie wydaje się, by można poddawać je w wątpliwość. W tej grupie chorób stosowanie kwasów omega-3 przynosiło korzystne efekty. Solidne badania dowodzące zaburzeń w gospodarce lipidowej i obiecujące wyniki po leczeniu w jadłowstręcie psychicznym wymagają (ze względu na szybko rosnące rozpowszechnienie) kontynuacji w postaci randomizowanej i podwójnie ślepej.

6 136 prace poglądowe / reviews Wydaje się, że we wszystkich wyżej przytoczonych badaniach celowe byłoby oznaczanie poziomu kwasów w surowicy i frakcji lipidowej błon komórkowych np. erytrocytów. W różnych regionach świata spożycie WKT jest bardzo zróżnicowane, dlatego takie badanie uzasadniłoby celowość suplementacji i wyjaśniło czy niedobory kwasów wynikają z diety czy może zaburzonego metabolizmu w przebiegu choroby psychicznej. Należałoby też wydłużyć okresy niektórych badań ze względu na to, że zmiany frakcji lipidowej błon komórkowych zachodzą bardzo wolno i jak wspomniano wcześniej ustalić skuteczny skład i proporcje podawanej mieszaniny. Wszystkie badania pokazują, że zastosowanie kwasów omega-3 nie niesie za sobą poważnych skutków ubocznych. Po wykazaniu skuteczności stosowania takiego leczenia w danej chorobie psychicznej, mogłoby ono stanowić leczenie uzupełniające pozwalające zmniejszyć dawkę leku podstawowego a co za tym idzie, zminimalizować efekty uboczne niektórych leków psychotropowych. Zastosowanie kwasów omega-3 w takiej terapii wymaga przeprowadzenia kolejnych badań. W dotychczasowych doniesieniach stosowano leki psychotropowe w standardowych dawkach, a nie mniejszych. Podsumowując, zdaniem autorów artykułu nie istnieją dotychczas doniesienia pozwalające rekomendować stosowanie jakichkolwiek postaci kwasów omega-3 do leczenia zaburzeń psychicznych w populacji dziecięco-młodzieżowej, jak i u osób dorosłych. Niemniej jednak, przedstawione doniesienia stanowią silną podstawę do kontynuacji badań w tym zakresie. Piśmiennictwo 1. Emken EA, Adolf RO, Gulley RM. Dietary linoleic acid influences desaturation and acylation of deuterium-labeled linoleic and linolenic acids in young adult males. Biochim Biophys Acta 1994: 1213; Holub DJ, Holub BJ. Omega-3 fatty acid from fish oils and cardiovascular disease. Mol Cell Biochem 2004: 263; Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in healt and disease and in growth and development. Am J Clin Nutr 1991: 54; Carlezon WA, Mague SD, Parow AM, Stoll AL, Cohen BM, Renshaw PF. Antidepressant-like effects of uridine and omega-3 fatty acids and potentiated by combined treatment in rats. Biol Psychiatry 2005: 57; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV. 6. Richardson AJ, Ross MA. Fatty acid metabolism in neurodevelopmental disorder: a new perspective on associations between attention-deficit/hyperactivity disorder, dyslexia, dyspraxia and the autistic spectrum. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2000: 63; Richardson AJ, Puri BK. The potential role of fatty acids in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000: 63; Stevens LJ, Zentall SS, Deck JL, Abate ML, Watkins BA, Lipp SR, Burgess JR. Essential fatty acid metabolism in boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr. 1995: 62; Burgess JR, Stevens L, Zhang W, Peck L. Long-chain polyunsaturated fatty acids in children with attention-deficit hyperactivity disorder.am J Clin Nutr. 2000: 70; Rybakowski F, Rajewski A. Leczenie farmakologiczne zespołu nadruchliwości i deficytu uwagi. Terapia 2004: 12; Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjective responses to initial experience with cocaine: an exploration of the incentive-sensitization theory of drug abuse.addiction. 2006: 101; Voigt RG, Llorente AM, Jensen CL, Fraley JK, Berretta MC, Heird WC.A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of docosahexaenoic acid supplementation in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr. 2001: 139; Hirayama S, Hamazaki T, Terasawa K. Effect of docosahexaenoic acid-containing food administration on symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder - a placebocontrolled double-blind study. Eur J Clin Nutr. 2004: 58; Hamazaki K, Itomura M, Huan M, Nishizawa H, Sawazaki S, Tanouchi M, Watanabe S, Hamazaki T, Terasawa K, Yazawa K. Effect of omega-3 fatty acid-containing phospholipids on blood catecholamine concentrations in healthy volunteers: a randomized, placebo-controlled, doubleblind trial. Nutrition. 2005: 21; Sawazaki S, Hamazaki T, Yazawa K, Kobayashi M. The effect of docosahexaenoic acid on plasma catecholamine concentrations and glucose tolerance during long-lasting psychological stress: a double-blind placebo-controlled study. J Nutr Sci Vitaminol 1999: 45; Peet M, Horrobin DF A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry. 2002: 59; Nemets B, Stahl Z, Belmaker RH. Addition of omega-3 fatty acid to maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder. Am J Psychiatry. 2002: 159; Terano T, Hirai A, Tamura Y, Kumagai A, Yoshida S Effect of dietary supplementation of highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on arachidonic acid metabolism in leukocytes and leukocyte function in healthy volunteers. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res. 1987: 17; Aman MG, Mitchell EA, Turbott SH. The effects of essential fatty acid supplementation by Efamol in hyperactive children. J Abnorm Child Psychol. 1987: 15; Arnold LE. Treatments alternatives for ADHD. J Attention Disord. 2002: 3; Richardson AJ, Puri BK.A randomized double-blind, placebo-controlled study of the effects of supplementation with highly unsaturated fatty acids on ADHD-related symptoms

7 prace poglądowe / reviews 137 in children with specific learning difficulties. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002: 26; Stevens L, Zhang W, Peck L, Kuczek T, Grevstad N, Mahon A, Zentall SS, Arnold LE, Burgess JR.EFA supplementation in children with inattention, hyperactivity, and other disruptive behaviors.lipids. 2003: 38; Fombonne E. Epidemiology of autistic disorder and other pervasive developmental disorders. J Clin Psychiatry. 2005: 66; Merrick J, Kandel I, Morad M. Trends in autism.int J Adolesc Med Health. 2004: 16; Posey DJ, McDougle CJ. Pharmacotherapeutic management of autism. Expert Opin Pharmacother. 2001: 2; Bell JG, MacKinlay EE, Dick JR, MacDonald DJ, Boyle RM, Glen AC. Essential fatty acids and phospholipase A2 in autistic spectrum disorders. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004: 71; Amminger GP, Berger GE, Schäfer MR, Klier C, Friedrich MH, Feucht M. Omega-3 fatty acids supplementation in children with autism: a double-blind randomized, placebocontrolled pilot study. Biol Psychiatry. 2007: 61; Vancassel S, Durand G, Barthélémy C, Lejeune B, Martineau J, Guilloteau D, Andres C, Chalon S. Plasma fatty acid levels in autistic children.prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001: 65; Zalsman G, Brent DA, Weersing VR Depressive disorders in childhood and adolescence: an overview: epidemiology, clinical manifestation and risk factors.. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2006: 4; Bilikiewicz A, Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J (red). Psychiatria tom 2. Wrocław: Wydawnictwo medyczne Urbar & Partner: 2002; Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, Wohlberg C, Yang R, Greenbaum MS, Childress A, Donnelly C, Deas D;Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized controlled trials Sertraline Pediatric Depression Study Group. JAMA. 2003: 290; Su KP, Huang SY, Chiu CC, Shen WW.Omega-3 fatty acids in major depressive disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial.eur Neuropsychopharmacol. 2003: 13; Nemets H, Nemets B, Apter A, Bracha Z, Belmaker RH Omega-3 treatment of childhood depression: a controlled, double-blind pilot study. Am J Psychiatry. 2006: 163; Ross BM.Omega-3 fatty acid deficiency in major depressive disorder is caused by the interaction between diet and a genetically determined abnormality in phospholipid metabolism.med Hypotheses. 2007: 68; Marangell LB, Martinez JM, Zboyan HA, Kertz B, Kim HF, Puryear LJ A double-blind, placebo-controlled study of the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in the treatment of major depression. Am J Psychiatry. 2003:160; Silvers KM, Woolley CC, Hamilton FC, Watts PM, Watson RA Randomised double-blind placebo-controlled trial of fish oil in the treatment of depression.prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005: 72; Frangou S, Lewis M, McCrone P.Efficacy of ethyleicosapentaenoic acid in bipolar depression: randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 2006: 188; Keck PE Jr, Mintz J, McElroy SL, Freeman MP, Suppes T, Frye MA, Altshuler LL, Kupka R, Nolen WA, Leverich GS, Denicoff KD, Grunze H, Duan N, Post RM. Doubleblind, randomized, placebo-controlled trials of ethyleicosapentanoate in the treatment of bipolar depression and rapid cycling bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2006: 60; Peet M, Brind J, Ramchand CN, Shah S, Vankar GK Two double-blind placebo-controlled pilot studies of eicosapentaenoic acid in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res. 2001: 49; Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging exploratory study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with persistent schizophrenic symptoms J Psychiatr Res. 2002: 36; Fenton WS, Dickerson F, Boronow J, Hibbeln JR, Knable M.A placebo-controlled trial of omega-3 fatty acid (ethyl eicosapentaenoic acid) supplementation for residual symptoms and cognitive impairment in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001: 158; Fenton WS, Dickerson F, Boronow J, Hibbeln JR, Knable MB. Reply to: Omega-3 fatty acid for schizophrenia. Am J Psychiatry 2003: 160; Horrobin DF The membrane phospholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia.. Schizophr Res. 1998: 30; Langan SE, Farell PM. Vitamin E, vitamin A, essential fatty acid status of patients hospitalized for anorexia nervosa. Am J Clin Nut 1985: 41; Holman RT, Adams CE, Nelson RA, Grater SJ, Jaskiewicz JA, Johnson SB, Erdman JW. Patients with anorexia nervosa demonstrate deficiencies of selected essentialy fatty acids, compensatory changes in nonessentialy faty acids and decreased fluidity of palsma lipids. J Nut 1995: 125; Ayton AK, Azaz A, Horrobin DF. Rapid improvement of severe anorexia nervosa during treatment with ethyleicosapentaenoate and micronutrients.eur Psychiatry. 2004: 19; Ayton AK, Azaz A, Horrobin DF.A pilot open case series of ethyl-epa supplementation in the treatment of anorexia nervosa.prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004: 71; Fux M, Benjamini J, Nemets B. A placebo-controlled crossover trial of adjunctive EPA in OCD. J Psych Reserch 2004: 38; Zanarini MC, Frankenburg FR. Omega-3 Fatty acid treatment of women with borderline personality disorder: a do-

8 138 prace poglądowe / reviews uble-blind, placebo-controlled pilot study. Am J Psychiatry. 2003: 160; Llorente AM, Jensen CL, Voigt RG, Fraley JK, Beereta MC, Heirid WC. Effect of maternal DHA supplementation on postpartum depressin. AM J Obstet Gynecol 2003: 188; Buydens-Branchey L, Branchey M, Hibbeln JR.Associations between increases in plasma n-3 polyunsaturated fatty acids following supplementation and decreases in anger and anxiety in substance abusers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008: 32; Delion S, Chalon S, Herault J.Guilloteau D, Besnard J, Du-rand G. Chronić dietary alpha-linolenic acid deficiency alters dopaminergic and serotonergic neurotransmission in rats.j Nutr 1994: 124; Hibbeln JR, Iinnoila M, Umhau JC, Rawlings R, George DT,Salem JR. Essential fatty acids predict metabolites of serotonin and dopamine in cerebrospinal fluid among healthycontrol subjects and early- and late-onset alćoholics. Biol. Psychiatry 1998: 44;