Choroby neurodegeneracyjne. Zjawisko stresu

Transkrypt

1 Choroby neurodegeneracyjne. Zjawisko stresu Wykład Prof. dr hab. Ewa Szczepańska-Sadowska Uwaga: wykład autorski do bezpośredniego wykorzystania, bez możliwości rozpowszechniania i powielania DEFINICJA STRESU I ZWIĄZANYCH Z NIM POJĘĆ Stress - klasyczna definicja: niespecyficzna odpowiedź układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego na uszkadzający lub potencjalnie uszkadzający bodziec Mc Ewen and Seeman Stresor każdy bodziec, który może potencjalnie pobudzić jakikolwiek układ fizjologiczny w stopniu prowadzącym do wyczerpania (wear and fear) Organizm ma możliwość allostazy czyli aktywnego procesu adaptacji do stresu przy udziale mózgu, układu autonomicznego, hormonalnego i immunologicznego. Obciążenie allostatyczne wyznaczają : Specyficzna sytuacja Tryb życia Czynniki genetyczne Poprzednie doświadczenie Sytuacja społeczno-ekonomiczna 1

2 USZKODZENIE KOMÓRKI Stan, w którym komórka jest tak silnie pobudzona przez czynniki zewnętrzne lub wewnętrzne, że nie jest się w stanie zaadaptować. Może być odwracalne lub nieodwracalne Objawy uszkodzenia odwracalnego (przez naprawienie): - Redukcja fosforylacji oksydatywnej i wytwarzania ATP - Wzrost reaktywnych związków tlenu (stres oksydacyjny) - Zaburzenia transportu i rozmieszczenia jonów - Obrzęk komórek i organelli - Zaburzenia funkcji mitochondriów i cytoszkieletu Śmierć komórki: - Nekroza duże uszkodzenie błon - Apoptoza bez wyraźnego uszkodzenia błony komórkowej - Autofagia trawienie składników własnej komórki z tworzeniem wakuoli autofagicznych trawionych przez enzymy lizosomalne ZASADNICZE CECHY NEKROZY Duże uszkodzenie błony komórkowej i błon struktur subkomórkowych (siateczki, lizosymów, mitochondriów) Wyjście enzymów lizosomalnych, duża redukcja syntezy ATP (obniżenie fosforylacji oksydatywnej, transportu jonów, przeciążenie komórek wapniem, uszkodzenie DNA, zaburzenia syntezy białek) ZASADNICZE CECHY APOPTOZY Uszkodzenie i rozpłynięcie jądra komórki bez wyraźnego uszkodzenia błony komórkowej i cytoszkieletu 2

3 PRZYCZYNY ŚMIERCI KOMÓREK (1) Hipoksja: Ischemia, niewydolność sercowo-naczyniowa, zmniejszenie pojemności tlenowej krwi (anemia, zatrucie CO), krwotok Czynniki fizyczne: uraz mechaniczny, szok elektryczny, nagłe zmiany ciśnienia atmosferycznego Czynniki chemiczne: Związki toksyczne, hiperglikemia, hipoglikemia, hiperhiponatrenia, alkohol Czynniki infekcyjne: Patogeny wytwarzane przez wirusy, bakterie, riketsje, pasożyty PRZYCZYNY ŚMIERCI KOMÓREK (2) Zaburzenia genetyczne: Zniekształcenia kongeniczne spowodowane anomalią chromosomów, synteza nieprawidłowego białka (strukturalnego, enzymatycznego itp.) Zaburzenia żywienia: Niedożywienie (niedobór białek, witamin) Przekarmienie (miażdżyca, otyłość nadciśnienie) Czynniki imunogenne: Czynniki powstające w reakcjach obronnych przeciw autoantygenom i antygenom drobnoustrojów 3

4 PRZEŁADOWANIE JONAMI WAPNIA Początkowo napływ z mitochondriów i siateczki śródplazmatycznej, potem z zewnątrz Skutek: aktywacja enzymów potencjalnie uszkadzających (fosfolipazy, proteazy ---> uszkodzenie błon) (endonukleazy - ---> fragmentacja DNA i chromatyny) USZKODZENIE MITOCHONDRIÓW Przyczyny: Tworzenie kanałów mitochondrialnych o dużej przewodności (pory mitochondrialne z cyklofiliną D) Skutek: Redukcja potencjału błonowego --> redukcja fosforylacji oksydatywnej --> ATP --> nekroza 4

5 STRES OKSYDACYJNY - Jedna z głównych przyczyn uszkodzenia komórek: Wywoływany przez reaktywne formy i związki tlenu (ROS) W nadmiarze wywołują stres oksydacyjny Powstawanie ROS - ROS powstają w mitochondriach w toku prawidłowych przemian w łańcuchu oddechowym. W stanach patologicznych pod wpływem czynników uszkadzających - Powstawanie ROS katalizowane przez miedź i żelazo - Mogą tworzyć reakcje autokatalityczne - Powstawanie ROS blokowane przez antyoksdanty (wit. A, wit. E, kwas akorbinowy, glutation) - Działanie ROS hamowane przez białka wiążące i transportujące jony (dysmutazy supertlenkowe, katalazy) - Rozpad katalizowany przez peroksydazę glutationu PATOLOGICZNE DZIAŁANIA WOLNYCH RODNIKÓW - Peroksydacja lipidów błonowych --> atakowanie podwójnych wiązań nienasyconych kwasów tłuszczowych --> peroksydacja --> związki utleniające, uszkadzające - Oksydacja białek --> uszkodzenie aktywnych miejsc enzymów, niewłaściwe zwijanie i rozwijanie białek, nieprawidłowe tworzenie mostków stabilizujących strukturę, zwiększona degradacja przez proteosom. - Uszkodzenie DNA - Mogą spowodować nekrozę lub autofagię. 5

6 APOPTOZA - Śmierć komórek poprzez ściśle regulowany program śmierci komórek - Komórki przeznaczone do apoptozy aktywują enzymy degradujące jądrowy DNA własnego jądra oraz jądrowe i cytoplazmatyczne białka - Białka błony komórkowej i struktur wewnątrzkomórkowych są trawione przez fagocyty ATROFIA Definicja: zmniejszenie liczby komórek i ich rozmiarów powodujące zmniejszenie wielkości narządu lub tkanki Atrofia fizjologiczna: naturalny proces zachodzący podczas rozwoju i życia organizmu. Atrofia patologiczna: zmniejszenie rozmiarów narządów i tkanek spowodowane procesem patologicznym. Przebieg różny w zależności od przyczyny: Przyczyny atrofii patologicznej: - Zmniejszona aktywność (atrofia z braku użytku) - Odnerwienie - Zmniejszone ukrwienie (np. w miażdżycy) - Brak składników odżywczych - Niedobór hormonów - Nadmierny ucisk 6

7 CECHY I MECHANIZM ATROFII Początkowo zmniejszenie rozmiarów komórki i organelli ułatwia przeżycie ograniczając ich funkcję W późniejszym okresie nieodwracalne uszkodzenie i śmierć w procesie apoptozy Mechanizm: obniżenie syntezy i wzrost degradacji białek - Redukcja syntezy białek spowodowana obniżeniem metabolizmu - Wzrost degradacji spowodowany zwiększoną aktywnością układu ubiquityna-proteasom (niedobór składników odżywczych) ---> wzrost aktywności ligazy ubiquitynowej - ---> większa liczba białek jest znakowana przez ubikwitynę i przeznaczana do degradacji. CHOROBY NEURODEGENERACYJNE Definicja: - Choroby istoty szarej charakteryzujące się progresywną uratą neuronów i wtórnymi zmianami istoty białej - Dotyczą kory mózgowej lub struktur podkorowych Wspólne cechy: - Obecność białkowych agregatów opornych na degradację przez układ ubiquityna-proteasom - W różnych jednostkach chorobowych zmiany dotyczą różnych grup neuronów - W różnych chorobach składniki agregatów mogą się różnić a ich tworzenie ma różne przyczyny 7

8 CHOROBA ALZHEIMERA Cechy: - Główna przyczyna otępienia starszych osób - Częstość wzrasta z wiekiem (60-64 lata 1 % populacji; lat 40 % populacji (w chorobie Downa trisomia 21, wcześniej) - Jedynie u 5-10% wyraźny czynnik genetyczny (Główne objawy: - Ubytek wyższych czynności intelektualnych wraz ze zmianą nastroju i zachowania - Progresywna dezorientacja (ubytek pamięci, utrata zdolności matematycznych, niemożność uczenia się, budowy zdań, afazja) - Zaburzenia funkcji układu autonomicznego, regulacji ciśnienia tętniczego, odwrócenie rytmu sen-czuwanie - Po 5-10 latach całkowite inwalidztwo, mutyzm, brak zdolności porozumienia się z otoczeniem GŁÓWNE CECHY PATOLOGICZNE CHOROBY ALZHEIMERA - Zanik kory mózgowej, zwłaszcza czołowej skroniowej i ciemieniowej. - W układzie limbicznym - zwłaszcza hipokampie, ciele migdałowatym i korze śródwęchowej - Zanik, splątanie neuronów, dystrofia neurytów, patologiczne nacieki w neuronach zawierające β-amylinę. - Charakterystyczne pęczki filamentów w cytoplazmie, przemieszczające się i naciekające jądro, zawierają białko TAU, MAP2 (microtubule associated protein) i ubikwitynę. Angiopatia naczyniowa Degeneracja ziarnisto-wakuolarna wewnątrzneuronalne wakuole w cytoplazmie Ciałka Hirano wydłużone krystaliczne eozynofilne struktury Wszystkim postaciom towarzyszy redukcja aktywności acetylotransferazy choliny, obecność immunoreaktywnej synaptofizyny 8

9 CECHY BIAŁEK W CHOROBIE ALZHEIMERA APP białko receptorowe z pojedyncza domeną przezbłonową. Gen APP na chromosomie 21 Kompleks białkowy γ-sekretazy zawiera presynilinę (1 i 2), pen-2, nikastrynę β-amylina tworzy agregaty --> dysfunkcja neuronów --> blokowanie LTP, odpowiedź zapalna mikrogleju i agregatów --> zwiększona fosforylacja białka TAU, stres oksydacyjny GENETYKA CHOROBY ALZHEIMERA Mutacje w miejscach odpowiadających sekwencji: - APP w chromosomie 21 - β-amyloidu lub odcinania przez β- albo γ- sekretazę (chromosom 21 mutacja punktowa lub duplikacja) Preseniliny (PS1 chromosom 14; PS2 - chromosom 1) (powstają nadmierne ilości β-amyloidu --> odpowiedź mikrogleju i astrocytów, zwiększona fosforylacja białka TAU, stres oksydacyjny) - Apolipoproteiny E (chromosom 19) - Białka TAU 9

10 DEMENCJA CZOŁOWO-SKRONIOWA Z TAUPATIĄ Cechy: - Atrofia płatów czołowych i skroniowych z utratą neuronów i obecnością nacieków neurofibrylarnych zawierających białko TAU, może jej towarzyszyć degeneracja istoty czarnej - Progresywna utrata zdolności tworzenia mowy, zmiany osobowości - Gromadzenie depozytów białka TAU - Może występować z objawami Parkinsonizmu - Może występować rodzinnie, towarzyszy jej mutacja genu MAPT kodującego TAU POSTĘPUJĄCE PORAŻENIE PONADJĄDROWE Początek między 5 i 7 dekadą życia Utrata neuronów gałki bladej, jadra niskowzgórzowego istoty szarej okołokomorowej, jądra zębatego hipokampa i móżdżku Cechy: Sztywność tułowia, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy, ruchów gałek ocznych, wiotkość karku, otępienie Poliformizm genu MAPT 10

11 DEMENCJA CZOŁOWO-SKRONIOWA BEZ TAUPATII - Prawidłowa ilość TAU, nadmierna ilość ubiquityny w płacie czołowym, skroniowym i zakręcie zębatym. - Niektóre przypadki występują rodzinnie i wykazują związek z chromosomem 17. CHOROBA PICKA ATROFIA PŁATOWA - Progresywne otępienie ze zmianami osobowości i zachowania - Atrofia obejmuje niesymetrycznie płat czołowy i skroniowy, rzadziej dodatkowo jądro ogoniaste i skorupę - Występują charakterystyczne komórki Picka, które mogą zawierać białko TAU DEGENERACJA KOROWO-PODSTAWNA Cechy: Zanik kory, głównie motorycznej i przedmotorycznej oraz przednich płatów ciemieniowych Ugrupowania wypustek zawierających białko TAU wokół astrocytów, oligodendrocytów, neuronów jąder podstawy mózgu i neuronów kory. Utrata pigmentu w istocie czarnej i miejscu sinawym Objawy: Sztywność pozapiramidowa, asymetryczne zaburzenia ruchów, postępujące zaburzenia mowy, apraksja, ubytki funkcji poznawczych, niedowłady 11

12 DEMENCJA NACZYNIOWA Demencja spowodowana zaburzeniami perfuzji naczyń mózgu (miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, arteriopatie (rodzinna podkorowa). Często dotyczy strategicznych części mózgu (podwzgórze, kora czołowa, zakręt obręczy)) Nekroza spowodowana niedostateczną dostawa tlenu do neuronów CHOROBY DEGENERACYJNE ZWOJÓW PODSTAWY Wspólne cechy: Zaburzenia obiegu informacji w obrębie neuronów istoty czarnej-prążkowia Zaburzenia ruchów (ubytek lub nadmiar) Przyczyny: Zespół Parkinsona - Choroba Parkinsona - Atrofia struktur nigrostratalnych - Zapalenie mózgu - Progresywny paraliż ponadjądrowy Choroba Huntingtona 12

13 CHOROBA PARKINSONA Cechy morfologiczne: Redukcja neuronów dopaminergicznych, --> zblednięcie istoty czarnej, redukcja neuronów cholinergicznych w jądrze Meynerta Obecność ciałek Levy ego w cytoplazmie neuronów istoty czarnej i w neuronach cholinergicznych jądra podstawnego oraz w miejscu sinawym i j ądrze nerwu błędnego. Zawierają filamenty zbudowane z alfa-synukleiny. Objawy: - Zaburzenia napięcia i ruchów mięśni - U 10-15% halucynacje i otępienie (ciałka Levy ego w korze mózgowej) GENETYKA MOLEKULARNA CHOROBY PARKINSONA Zidentyfikowano 12 miejsc wykazujących mutacje. W 5 niewątpliwy związek z chorobą Parkinsona. - GEN α-synukleiny białko wiążące lipidy, mutacja punktowa + amplifikacja w regionie 4q21. - Gen kodujacy kinazę 2 zawierajacą fragment bogaty w leucynę (LRRK22) - Gen kodujący ligazę ubikwitynową Parkin (Parkin-linked Parkison disease) - Gen kodujacy kinazę PINK1, regulującą funkcje mitochondrialne 13

14 ATROFIA WIELOMIEJSCOWA Wspólne cechy: - Wielomiejscowe zmiany degeneracyjne, które mogą dominować w móżdżku, jądrach autonomicznych. - Wielomiejscowe nacieki glejowe w cytoplazmie oligodendrocytów Dominujące objawy: - Parkinsonizm w degeneracji striato-nigralnej - Zaburzenia funkcji móżdżku w atrofii oliwkowo-mostowomóżdżkowej (atrofia móżdżku, podstawnej części mostu i rdzenia przedłużonego) - Zespół Shy-Dragera (zanik neuronów katecholaminergicznych rdzenia przedłużonego + nacieki glejowe) CHOROBY NEURODEGENERACYJNE RDZENIOWO- MÓŻDŻKOWE Degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa (SLA) Zmiany degeneracyjne w korze móżdżku, rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych (29 odmian, kilka udokumentowanych genetycznie) Choroba Friedreicha defekt genetyczny w chromosomie 9q13 w miejscu kodującym białko frataksynę (wewn. Błona mitochondriów --> regulacja transportu żelaza, funkcji mitochondriów, fosforylacji oksydatywnej). Skutek: utrata aksonów szlaków korowo-rdzeniowych, neuronów rdzenia i pnia mózgu, komórek Betza kory, destrukcyjne zmiany w mięśniu sercowym 14

15 CHOROBY NEURODEGENERACYJNE DOTYCZĄCE NEURONÓW MOTORYCZNYCH Zmiany zwyrodnieniowe dotyczące neuronów motorycznych rogów przednich, pnia mózgu, kory mózgowej i rdzenia kręgowego Atrofia i słabość mięśni, zaburzenia czucia, wygórowane odruchy, rzadziej demencja Postaci: - Amotropowe stwardnienie boczne Mutacja w obrębie genu kodującego dysmutazę supertlenkową, nadmierne wytwarzanie glutaminianu. Zaburzenia transportu aksonalnego, zaburzenia i osłabienie mięśni, również gałek ocznych - Atrofia opuszkowo-rdzeniowa (zespół Kennedy ego) - Związek z chromosomem i genem receptora androgenów (element poliglutaminowy CAG) - Degeneracja motoneuronów mięśni kończyn i pnia mózgu - Zanik mięśni, niewrażliwość na androgeny, zanik jąder, oligospermia, gynekomastia - Rdzeniowa atrofia mięśni - zanik komórek przedniego rogu rdzenia kręgowego Objawy i przyczyny: CHOROBA HUNTINGTONA Ruchy pląsawicze (choreatetoza), otępienie. W późniejszym okresie mogą wystąpić objawy zespołu Parkinsona Degeneracja neuronów prążkowia (głównie dopaminergicznych, (w mniejszym stopniu GABA, dynorfinergicznych, enkefalinergicznych), atrofia jądra ogoniastego, wtórnie gałki bladej, płata czołowego i ciemieniowego, czasami całej kory. Zakłócenie obiegu informacji między prążkowiem i jądrami podstawy odpowiedzialnymi za wyciszanie nadmiernych pobudzeń Uwarunkowanie genetyczne : Gen w regionie chromosomu 4p16.3, kodującym białko huntington. Związek z powtarzającymi się sekwencjami glutaminy. 15

16 NEUROENDOKRYNNA ODPOWIEDŹ NA STRES PODWZGÓRZE (CRF, WAZOPRESYNA) Proopiomelanokortyna (POMC) - ACTH + Kortyzol - + β-endorphin Analgezja α- MSH Hamowanie głodu Wzrost metabolizmu NEGATYWNE EFEKTY WAZOPRESYNY PODCZAS STRESU I NIEWYDOLNOŚCI SERCA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA + STRES + Układ angiotensyn Układ współczulny WAZOPRESYNA + Układ angiotensyn wchłaniania Na i H2O w nerkach + CRH oś neuroendokrynna Niestabilność behwioralna 16