1. Dziecko z wadą rozwojową. Dziecko z wadą rozwojową i jego rodzina

Transkrypt

1 1. Dziecko z wadą rozwojową 1Dziecko z wadą rozwojową Maciej Bagłaj, Robert Śmigiel Dziecko z wadą rozwojową i jego rodzina Urodzenie dziecka z poważną wadą rozwojową/zespołem wad często dramatycznie zaburza funkcjonowanie rodziny, tym bardziej że osoby z poważnymi wadami rozwojowymi wymagają wieloletniej, wielokierunkowej i kosztownej opieki medycznej, a wiele zespołów wad należy do tzw. chorób rzadkich (rare disorders) lub chorób sierocych (orphan disorders), które stanowią szczególny problem. Będziemy mieć dziecko to zdanie jest wypowiadane codziennie w różnych zakątkach świata. Może to być małe mieszkanie lub duży dom, albo gabinet lekarski. Nieważne, gdzie i jak to pozornie proste stwierdzenie niesie ze sobą ogromny ładunek emocjonalny. Wypowiedziane jest przez kobietę do swojego męża lub partnera, kiedy właśnie dowiedziała się, że zaszła w ciążę. Pomijając skrajne sytuacje zdanie to jest kwintesencją radości, szczęścia rodzinnego i nadziei. Czy to po raz pierwszy, czy kolejny ludzie zostają połączeni nadzieją, że za kilka miesięcy doczekają się dziecka. Nadzieją, że to dziecko będzie uosobieniem ich marzeń i oczekiwań. Nawet jeśli nie są szczególne, to zawsze rodzice marzą o tym, by ich dziecko było zdrowe. Przed erą diagnostyki prenatalnej okres oczekiwania w nadziei, ale i trochę niepewności trwał do chwili porodu. Wprowadzenie do praktyki klinicznej rutynowych badań ultrasonograficznych zmieniło bardzo wiele. Rodzice przeważnie znają płeć swojego dziecka. Badania prenatalne stwarzają możliwość zdobycia informacji o dziecku, o tym, jak szybko rośnie, jak zmienia się z każdym kolejnym tygodniem życia. Najważniejszy jednak aspekt badań obrazowych płodu jest inny. Z lekarskiego punktu widzenia to możliwość wykrycia nieprawidłowości budowy układów anatomicznych lub poszczególnych narządów i roztoczenia opieki nad matką i jej dzieckiem w odpowiednim miejscu, przez odpowiednich lekarzy, z możliwością podjęcia decyzji, co do miejsca, czasu i sposobu porodu. Wykazanie wady rozwojowej u płodu oznacza dla lekarza przede wszystkim wybór właściwego postępowania dla dobra pacjenta, zarówno dla obojga rodziców, jak i dziecka. Dla rodziców chwila, w której dowiadują się, że u ich dziecka stwierdzono wadę jest wyjątkowym szokiem i niewyobrażalnym strachem przed nieznanym.

2 12 1. Dziecko z wadą rozwojową Trudno opisać reakcję rodziców, gdy dowiadują się od lekarza o niepomyślnej diagnozie. Często zdarza się, że rodzice nie rozumieją w pełni słów wypowiadanych przez lekarza rozpoznającego wadę i tłumaczącego jej istotę oraz znaczenie dla rozwoju dziecka. Wady mogą być przecież bardzo różne: od ciężkich, niestwarzających szans na przeżycie do wad nieprowadzących do żadnych większych zaburzeń rozwoju narządu (zob. poniżej oraz rozdział: Wady towarzyszące zarośnięciu przełyku i zespoły genetyczne związane z występowaniem zarośnięcia przełyku). W pierwszej chwili część rodziców neguje słowa przynoszące im tę okrutną wiadomość, inni popadają w apatię i bierne niedowierzanie, jeszcze inni zadają wiele różnych pytań w poszukiwaniu iskierki nadziei. Takie sytuacje bywają jeszcze trudniejsze, gdy okres ciąży przebiegał bez większych nieprawidłowości i dopiero po porodzie rodzice dowiadują się, że ich dziecko jest obarczone wadą wrodzoną (zob. rozdział: Poradnictwo genetyczne dla rodziców dziecka z zarośnięciem przełyku). Faktem jest, że wiele noworodków z zarośnięciem przełyku rodzi się przedwcześnie. Jednak informacja o tym, że ich dziecko ma poważną wadę, która wymaga leczenia operacyjnego w pierwszych dniach życia spada na rodziców jak najgorszy koszmar. Dlaczego to właśnie ich dziecko? Przecież ciąża przebiegała prawidłowo, a oni sami są zdrowymi młodymi ludźmi. Rodzice często nie rozumieją słów wypowiadanych przez lekarza o samej wadzie i jej następstwach, choć nie potrafią tego wyrazić. Część z nich stara się znaleźć przyczyny powstania wady, upatrując w przeszłych wydarzeniach, wypadkach czy niezwykłych sytuacjach potencjalne źródła nieprawidłowego rozwoju dziecka. Inni już od pierwszych chwil po uzyskaniu informacji zasypują lekarzy pytaniami na temat tego, co się będzie działo z ich dzieckiem w najbliższych godzinach, tygodniach czy latach. Nie tak miało być... to może spotkać każdego, w dużej mierze jest to przypadek (zmiana sporadyczna). Dzieci z wadami genetycznymi przeważnie mają zdrowych rodziców, zdrowe rodzeństwo, rodzinę bez obciążeń. Rodzice czy dziadkowie nigdy nie są wystarczająco przygotowani na to, że ich dziecko ma wadę rozwojową i może rozwijać się inaczej. Czasem wada ujawnia się po upływie znacznego czasu po urodzeniu (np.: kilku miesięcy, a nawet lat), wtedy szok jest jeszcze większy. Kolejną trudnością dla rodziców jest diagnostyka przyczyn wad rozwojowych. Jeżeli wada jest izolowana, to czasem znalezienie przyczyny jest nieosiągalne, a lekarze jej nawet nie poszukują. W przypadku wielu problemów zdrowotnych (wad rozwojowych, dysmorfii, opóźnionego rozwoju) bezwzględnie należy rozpocząć diagnostykę, w której poszukuje się przyczyny zaburzeń rozwoju, choć proces może trwać latami (zob. rozdział: Wady towarzyszące zarośnięciu przełyku i zespoły genetyczne związane z występowaniem zarośnięcia przełyku oraz Poradnictwo genetyczne dla rodziców dziecka z zarośnięciem przełyku). Czy to poważna wada? niezwykle trudno jest wytłumaczyć rodzicom istotę tak złożonej wady, jaką jest zarośnięcie przełyku. Jest to temat trudny nawet dla studentów medycyny starszych lat, tym bardziej dla młodych rodziców bez wykształcenia medycznego. Rodzice zwykle bez trudu akceptują

3 1. Dziecko z wadą rozwojową 13 wiadomość o konieczności leczenia operacyjnego, ale nie są w stanie zrozumieć skali trudności, przed jakimi staje cały zespół lekarski, podejmując się leczenia noworodka dotkniętego taką wadą. Są też rodzice w pełni zdający sobie sprawę ze złożonego charakteru wady i czasem towarzyszących wad rozwojowych innych układów. Pełni niepokoju oczekują od lekarzy wytłumaczenia wszelkich nieprawidłowości u dziecka i będą nieustannie wypytywać o szanse korekcji operacyjnej i potencjalne ryzyko, jakie ze sobą niesie taki zabieg. Czy nasze dziecko przeżyje? Jeżeli operacja się uda, czy będzie miało szanse na prawidłowy rozwój? Jeszcze 3 dekady temu na takie pytania nie było prostych i jednoznacznych odpowiedzi. Wyniki leczenia noworodków z wadą przełyku w naszym kraju były niezadowalające, a przyczyny takiego stanu były liczne. Była to wada, w leczeniu której osobisty udział brali kierownicy kliniki czy ordynatorzy, była bowiem traktowana jako operacja o najwyższej skali trudności chirurgicznej. Nie tylko chirurdzy decydowali o ostatecznych wynikach leczenia. Wraz z powstaniem referencyjnych oddziałów chirurgii i intensywnej terapii noworodka sytuacja uległa diametralnej zmianie. Dzisiaj możemy zapewnić rodziców, że poza przypadkami współistnienia ciężkich wad towarzyszących, głównie serca i układu naczyniowego, noworodki z zarośnięciem przełyku mają bardzo duże szanse na przeżycie, nawet w przypadku trudniejszych wariantów anatomicznych, jak np. postacie bez przetoki lub postacie z długim odcinkiem między dwoma końcami zarośniętego przełyku. Oczywiście, skala trudności dzisiaj się nie zmieniła, ale chirurdzy dysponują dzisiaj bogatszym doświadczeniem i znajomością różnych metod operacyjnych, a specjaliści intensywnej terapii mogą stosować znacznie doskonalszy sprzęt do opieki nad ciężko chorymi noworodkami. Jeszcze do niedawna nie znaliśmy pełnej skali odległych wyników leczenia wad przełyku. Liczba dzieci dotkniętych tą wadą, która była z powodzeniem leczona, była zbyt mała, by obiektywnie ocenić te aspekty. Dzisiaj wiemy z całą pewnością, że wada przełyku to bardzo trudna wada i niejednokrotnie leczenie trwa bardzo długo. W pierwszych miesiącach życia, a niejednokrotnie nawet latach dziecko fizycznie rozwija się gorzej w porównaniu z rówieśnikami, może mieć różne powikłania związane zarówno z samą wadą, jak i powikłania wynikające z podjętego leczenia operacyjnego (zob. rozdział: Prowadzenie dziecka po zabiegu chirurgicznym zarośnięcia przełyku). W miarę jednak wzrostu dziecka istnieje duże prawdopodobieństwo, że dystans dzielący je od rówieśników będzie się systematycznie zmniejszał. Pierwsze miesiące lub lata życia nie będą łatwym okresem dla rodziców z powodu wizyt u lekarzy różnych specjalności, mogą być nawet konieczne liczne pobyty w szpitalu. Ale częstość tych wizyt będzie się zmniejszała. Najważniejsze jest to, że dziecko z wadą przełyku ma obiektywnie szansę na bycie zdrowym i szczęśliwym człowiekiem. Nawet jeżeli jest to pewne uproszczenie, to powinni o tym wiedzieć wszyscy rodzice, którzy z szokiem i niedowierzaniem dowiadują się, że ich dziecko jeszcze nienarodzone lub właśnie urodzone dotknięte jest wadą zarośnięciem przełyku.

4 14 1. Dziecko z wadą rozwojową Definicja wady wrodzonej i jej podział Pojęcie wada wrodzona jest mało precyzyjne i bardzo szerokie. Określenie to obejmuje zarówno nieprawidłowości anatomiczne, metaboliczne, chromosomowe, molekularne, dziedziczne, jak i nabyte przez dziecko genetycznie zdrowe w okresie przed urodzeniem w wyniku zniekształcenia oraz na skutek infekcji, zatruć, promieniowania i innych czynników uszkadzających płód. Definicja wady wrodzonej (rozwojowej) obejmuje wewnętrzne i zewnętrzne zaburzenia prawidłowego rozwoju, morfogenezy narządu lub histiogenezy tkanek powstałe w okresie życia płodowego, obecne przy urodzeniu. Należy zaznaczyć, że termin ten jest stosowany niezależnie od etiologii wady, jej patogenezy, a także chwili rozpoznania. Dotyczy więc to także nieprawidłowości morfologicznych obecnych przy urodzeniu, nawet jeśli w tym okresie nie są one wykrywalne. Około 25% dużych wad rozpoznaje się po upływie okresu noworodkowego. Wady rozwojowe są zwykle dzielone na: wady duże zaburzenia w rozwoju embrionalnym, które wymagają medycznej interwencji i powodują poważne następstwa dla zdrowia (zwykle mają długotrwały wpływ medyczny lub/i psychologiczny dla dziecka i jego rodziny) i niekiedy nawet uniemożliwiają przeżycie urodzonego z wadą dziecka, wady małe, czyli zaburzenia w rozwoju embrionalnym i/lub płodowym, które nie wymagają leczenia lub mogą wymagać mniejszej czy większej korekcji chirurgicznej, bez znacznego wpływu na rozwój dziecka i odległe rokowanie (np.: pozaosiowa polidaktylia dodatkowy palec, pojedyncza bruzda na dłoni, niskoosadzone małżowiny uszne, wyrośla przeduszne, zmarszczka nakątna, plamy przebarwieniowe, dodatkowa, szczątkowa brodawka sutkowa, zrośnięcie częściowe drugiego i trzeciego palca u obu stóp). Małe wady rozwojowe stanowią często prawidłowe warianty fizycznych cech osobowych, które spotyka się u 1 5% zdrowej populacji. Wady mogą występować pojedynczo lub w grupach (wielowadzie zespół wad). Połączenia wad mogą stanowić: zespoły, sekwencje, skojarzenia (asocjacje) oraz kompleksy wad wrodzonych (ryc. 1). Wyróżnia się 4 główne mechanizmy patogenetyczne wad rozwojowych: malformacje, dysplazje, dysrupcje, deformacje. Malformacje są skutkiem pierwotnym, są definiowane jako wady uwarunkowane zaburzeniami w tworzeniu i rozwoju tkanek w okresie zarodkowym. Zaburzenia te mogą być spowodowane defektem genetycznym, mogą mieć etiologię wieloczynnikową lub mogą być indukowane działaniem czyn-

5 1. Dziecko z wadą rozwojową 15 ników teratogennych (np.: zarośnięcie przełyku, rozszczep podniebienia, wady serca, brak nerki). Dysplazje są również skutkiem pierwotnym, przyczyną ich powstania są zaburzenia organizacji lub funkcji komórek danej tkanki dysplazje ektodermalne, kostne, zaburzenia budowy kolagenu, choroby spichrzeniowe, niektóre choroby metaboliczne. Większość dysplazji jest uwarunkowana monogenowo (uszkodzenie lub inaczej mutacja jednego genu). Przerwania (dysrupcje) należą do grupy skutków wtórnych, są to przerwania ciągłości pierwotnie prawidłowo rozwijających się tkanek (amputacje). Mogą być spowodowane sznurami owodniowymi, niedokrwieniem oraz zrostami tkanek (zespół pasm owodniowych), powstającymi najczęściej w wyniku stanów zapalnych. Ostatnią grupą zmian wtórnych są deformacje (zniekształcenia) powstałe wskutek nieprawidłowego ucisku wywieranego na rosnący płód, najczęściej w III trymestrze ciąży. Zniekształcenia dotyczą zmiany kształtu płodu pod wpływem zewnętrznych nieprawidłowych sił ucisku (np.: nieprawidłowości macicy, małowodzie, nieprawidłowe ułożenie płodu, ciąża mnoga) lub czynników wewnętrznych (np.: choroby nerwowo-mięśniowe i ośrodkowego układu nerwowego, choroby tkanki łącznej płodu). Zmiany takie poddają się rehabilitacji i zwykle ustępują, rzadko wymagają leczenia operacyjnego. Innym podziałem etiologicznym deformacji to przyczyny płodowe i matczyne. Płodowe czynniki deformacji obejmują niezłożone zespoły sekwencje kompleksy izolowane asocjacje izolowane małe wady duże wady Ryc. 1. Schematyczny podział wad rozwojowych

6 16 1. Dziecko z wadą rozwojową prawidłowe ułożenie płodu, wady ograniczające ruchliwość płodu, jak np. zaburzenia neurologiczne, wady kostno-stawowe, małowodzie. Czynniki matczyne natomiast obejmują wady budowy macicy (np. macica dwurożna, mała), guzy macicy. Deformacje mogą wystąpić pojedynczo (np. stopa końsko-szpotawa) lub mogą wystąpić w postaci tzw. sekwencji deformacyjnej (pojedynczy czynnik etiologiczny może wywołać wiele deformacji). Dysmorfologia jest to dziedzina zajmująca się diagnostyką i interpretacją anomalii rozwojowych i wad wrodzonych, cechy dysmorficzne natomiast definiuje się jako odchylenia od prawidłowej budowy ciała i jego poszczególnych części. Lekarz dysmorfolog analizuje wady występujące u dziecka oraz ocenia dziecko pod kątem cech dysmorfii, czyli nieprawidłowości wyglądu, które mogą naprowadzić na rozpoznanie określonego zespołu wad. Występowanie pojedynczych cech dysmorficznych nie jest objawem patologii i najczęściej nie prowadzą one do zaburzeń w budowie i funkcjonowaniu organizmu. Nagromadzenie jednak tych cech może być objawem zespołu wad wrodzonych, któremu często towarzyszą wady narządów wewnętrznych. Wtedy możemy powiedzieć, że taka cecha lub cechy dysmorficzne stanowią tzw. marker wad wrodzonych. Etiologia wrodzonych wad rozwojowych aż w około 40 50% pozostaje nieznana. Niezmiernie ważne znaczenie w powstaniu wrodzonych wad rozwojowych o poznanej etiologii mają czynniki genetyczne (zob. rozdział: Wady towarzyszące zarośnięciu przełyku i zespoły genetyczne związane z występowaniem zarośnięcia przełyku oraz Poradnictwo genetyczne dla rodziców dziecka z zarośnięciem przełyku). Profilaktyka wad rozwojowych Profilaktyka wad rozwojowych jest wielokierunkowym działaniem w zapobieganiu powstawania wad wrodzonych i dzieli się na: profilaktykę I stopnia (pierwotną), która dotyczy wad uwarunkowanych działaniem czynników środowiskowych i polega na eliminacji szkodliwych teratogenów. Należy podkreślić, że zdrowie kobiety jest zdrowiem społeczeństwa. Przykładem profilaktyki wad rozwojowych I stopnia jest: odpowiednie odżywianie się kobiet w okresie rozrodczym, suplementacja kwasu foliowego u kobiet w wieku rozrodczym, szczepienia ochronne, np.: przeciwko wirusowi różyczki, grypy, badanie ciężarnej na choroby odzwierzęce, np.: toksoplazmozę. profilaktykę II stopnia, która umożliwia wczesną diagnostykę wielu zaburzeń rozwojowych płodu, warunkuje właściwe prowadzenie ciąży, dobór optymalnej metody rozwiązania ciąży oraz umożliwia podjęcie najwcześniejszego, optymalnego leczenia w ośrodku specjalistycznym oraz rehabilitacji dziecka z wadami, co przyczynia się do poprawy skuteczności leczenia, a tym samym jakości życia dzieci z wadami. Obecnie największą rolę w diagnostyce prenatalnej wrodzonych wad rozwojowych odgrywa badanie ultrasonograficzne płodu (zob. rozdział: Diagnostyka prenatalna

7 1. Dziecko z wadą rozwojową 17 zarośnięcia przełyku). Niezmiernie ważny aspekt prenatalnego rozpoznania wady rozwojowej jest związany z przygotowaniem rodziców na przyjęcie dziecka obarczonego wadą bądź z podjęciem przez rodziców zgodnej z prawem decyzji o przerwaniu ciąży w przypadku zdiagnozowania ciężkiego i nieodwracalnego uszkodzenia płodu. profilaktykę III stopnia, która jest wielokierunkowym działaniem specjalistycznym mającym na celu korekcję wad wrodzonych, rehabilitację osób z wadami oraz szeroko rozumiane działania społeczne ułatwiające osobom z wadami i ich rodzinom adaptację i funkcjonowanie w środowisku. ÂÂUwagi praktyczne: Możliwą do zrealizowania profilaktyką wad rozwojowych jest właściwe przygotowanie się kobiety do ciąży przez odpowiednie odżywianie, w tym suplementację kwasem foliowym oraz wykonywanie szczepień ochronnych. Zdrowie kobiety jest zdrowiem społeczeństwa. Urodzenie się dziecka z wadą rozwojową jest niezwykle trudnym wyzwaniem dla rodziców, dlatego wymagają oni kompetentnego wsparcia z różnych stron. Jest to również trudna sytuacja dla lekarzy stykających się z różnymi emocjami rodziców. Lekarze, którzy powinni zająć się fachowo diagnostyką i leczeniem wady rozwojowej u dziecka, są też mężami lub żonami oraz rodzicami, którzy również muszą sobie emocjonalnie radzić z takimi sytuacjami. Zakończenie Wady rozwojowe stanowią istotny problem medycyny wieku rozwojowego i wymagają podejścia interdyscyplinarnego. Rozpoznanie wady wrodzonej wymaga nie tylko specjalistycznego działania lekarskiego, ale również rehabilitacyjnego, logopedycznego oraz psychologicznego. Co więcej, wsparcie psychologiczne powinno obejmować także rodziców dziecka, którzy sami mają prawo nie radzić sobie z takim obciążeniem. Sposób, w jaki personel medyczny współpracuje z rodzicami dziecka z zaburzeniem rozwoju, empatia lub jej brak w kontakcie z rodzicami obciążonymi trudną, niejednokrotnie nieodwracalną sytuacją zdrowotną dziecka oraz sympatia lub obojętność, z jaką personel medyczny zwraca się do dziecka z wadą rozwojową, w znaczący sposób wpływają na postrzeganie dziecka przez jego rodziców. To ma znacznie dla rozwoju dziecka, jego rokowania oraz sposobu traktowania go przez otoczenie (rodzinę, sąsiadów, społeczeństwo). Rozpoznanie u dziecka zaburzenia w rozwoju, czy wrodzonej wady rozwojowej, jest również trudnym wyzwaniem zarówno dla lekarzy, jak i pozostałego personelu medycznego, w tym specjalistów rehabilitacji, logopedii i psychologii.

8 18 1. Dziecko z wadą rozwojową Piśmiennictwo 1. Connor J.M., Ferguson-Smith M.A.: Podstawy genetyki medycznej. PZWL, Warszawa 1998, wyd Korniszewski L: Dziecko z zespołem wad wrodzonych. Diagnostyka dysmorfologiczna. PZWL, Warszawa Latos-Bielańska A. (red.) i Zespół ds. PRWWR: Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach OWN, Poznań Raymond F.L., Tarpey P.: The genetics of mental retardation. Hum. Mol. Genet. 2006, 15, 2, Śmigiel R., Sąsiadek M.: Zespoły wad wrodzonych/cech dysmorficznych u dzieci. Zasady kierowania dzieci do poradni genetycznej. W: Genetyka. Konferencja Naukowo-szkoleniowa Dolnośląskiej Rady Lekarskiej. Red.: Sąsiadek M., Wrocławskie Wydawnictwo Naukowe, Wrocław 2011.

9 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia 2Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia Piotr Czauderna Definicja wrodzonego zarośnięcia przełyku Wrodzone zarośnięcie przełyku (w.z.p., OA oesophageal atresia) jest wadą wrodzoną, która polega na niewykształceniu fragmentu odcinka przełyku, w związku z czym przełyk nie ma zachowanej ciągłości, a jeden lub oba jego końce (bliższy i dalszy) kończą się ślepo. Istnieją wprawdzie łagodniejsze postacie wady, w których jest on jedynie zwężony albo ma normalne światło, lecz towarzyszy mu przetoka przełykowo-tchawicza w formie litery H lub częściej N (TOF tracheoesophageal fistula). Sama nazwa zarośnięcie jest nieco myląca, gdyż sugeruje, że drożny początkowo przełyk uległ zarośnięciu, co nie jest zgodne z prawdą, dlatego niektórzy wolą nazwę wrodzona niedrożność przełyku. Jeszcze 50 lat temu wada ta prowadziła w większości przypadków do śmierci pacjenta. Klasyfikacja w.z.p. Tradycyjna klasyfikacja typów wrodzonego zarośnięcia przełyku, wprowadzona w 1929 r. przez E.C. Vogta, obowiązuje nadal, choć uległa pewnym modyfikacjom. Według tej klasyfikacji wrodzone zarośnięcie przełyku zostało podzielone na następujące typy opisane w tabeli 1. Tabela 1. Klasyfikacja zarośnięcia przełyku według Vogta Typ Typ I Typ II Typ III III a III b III c Definicja całkowity brak przełyku wada występująca wyjątkowo rzadko zarośnięcie przełyku bez przetoki zarośnięcie przełyku z przetoką tchawiczo-przełykową z odejściem przetoki od górnej części przełyku z przetoką odchodzącą od dolnej części przełyku z dwiema przetokami odchodzącymi od obu części przełyku

10 20 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia I II III IV V VI Ryc. 2. Typy zarośnięcia przełyku według Ladda Modyfikacje w klasyfikacji w.z.p. wprowadzali m.in. William Ladd w 1944 r., Robert Gross w 1953 r. oraz Orvar Swenson w 1962 r. Najbardziej kompleksowa klasyfikacja w.z.p. została opracowana przez niemieckiego chirurga dziecięcego Dietricha Klutha w 1976 r. i obejmuje podział na 10 klas i wiele dodatkowych podklas. Zgodnie z podstawową i najczęściej stosowaną w praktyce klasyfikacją Ladda, w.z.p. podzielono na 6 typów (ryc. 2 i tab. 2). Tabela 2. Klasyfikacja wrodzonego zarośnięcie przełyku według Ladda i Grossa Typ wg Ladda Typ wg Grossa Definicja 1 A w.z.p. bez przetoki 2 B w.z.p. z przetoką tchawiczo-przełykową do bliższego odcinka 3 C w.z.p. z przetoką tchawiczo-przełykową do dalszego odcinka 4 D w.z.p. z przetoką tchawiczo-przełykową do obu odcinków 5 E izolowana przetoka przełykowo-tchawicza typu H bez niedrożności przełyku 6 wrodzone zwężenie przełyku (bez przetoki) Inny, dość powszechnie stosowany podział wrodzonego zarośnięcia przełyku został opracowany przez Davida Waterstona w 1962 r. do celów rokowniczych (tab. 3). Jednakże w związku z ogólnym postępem w dziedzinie chirurgii noworodka i neonatologii prognostyczna wartość tej klasyfikacji straciła obecnie na znaczeniu. Dlatego kilkakrotnie próbowano zmodyfikować kryteria rokownicze dla w.z.p., m.in.: klasyfikacja Montrealska (1993 r.), klasyfikacja Spitza (1994 r.). Wskazują one jednak, niezależnie od ujęcia problemu, na stałe obciążające cechy, takie jak: obecność dodatkowych wad rozwojowych, zwłaszcza wady serca, mała masa urodzeniowa, wcześniactwo, zmiany zapalne w płucach, niewydolność oddechowa (zależność od wentylacji mechanicznej)

11 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia 21 Tabela 3. Podział rokowniczy wrodzonego zarośnięcia przełyku według Waterstona Grupa Rokowanie odsetek przeżyć % Definicja A 100 masa urodzeniowa > 2,5 kg bez wad towarzyszących B 85 masa urodzeniowa 2 2,5 kg bez wad towarzyszących, masa urodzeniowa > 2,5 kg i średniociężkie wady towarzyszące (wykluczone są automatycznie wady serca, z wyjątkiem PDA, VSD i ASD*) C 65 masa urodzeniowa < 2 kg, masa urodzeniowa > 2 kg wraz z wadą serca inną niż wymieniona wyżej * PDA przetrwały przewód tętniczy (Botalla), * VSD otwór w przegrodzie międzykomorowej, *ASD przetrwały otwór w przegrodzie międzyprzedsionkowej. Historia Wydaje się, że pierwsza wzmianka na temat wrodzonego zarośnięcia przełyku pochodzi z 1670 r., kiedy to angielski lekarz William Durston wydał pracę zatytułowaną Opis potworka urodzonego w Plymouth. Kolejny opis w.z.p. w jego najczęstszej postaci z przetoką łączącą dalszy odcinek przełyku z tchawicą ukazał się w 1697 r., a jego autorem był Thomas Gibson. Z czasem okazało się, iż wada ta nie jest aż tak rzadka, jak początkowo sądzono. Doktor Plass, położnik z Uniwersytetu Johna Hopkinsa w USA, po przejrzeniu dostępnego wówczas piśmiennictwa znalazł 136 zweryfikowanych doniesień na temat w.z.p. u dzieci, a dr Rosenthal odnalazł aż 255 takich przypadków. Pierwszą sugestię na temat możliwości operacyjnego leczenia w.z.p. wysunął w 1869 r. Timothy Holmes w swoim podręczniku zatytułowanym Chirurgiczne leczenie chorób dziecięcych. Pierwszą rzeczywistą próbę operacyjnego leczenia wrodzonego zarośnięcia przełyku podjął w 1888 r. Charles Steel. Ponieważ dr Steel podejrzewał, że przełyk przegradza jedynie krótka błona, próba ta polegała na przepchnięciu metalowej sondy od góry i dołu (przez nacięty żołądek) w celu udrożnienia przełyku. Pacjent, oczywiście, zmarł, a podczas sekcji okazało się, że odległość między obydwoma odcinkami przełyku wynosiła około 4 cm. Doniesienie na ten temat zostało opublikowane w wielce prestiżowym czasopiśmie medycznym Lancet. Pewien postęp w leczeniu w.z.p. przyniosło dopiero wprowadzenie przez Hoffmanna w 1899 r. stałej gastrostomii odżywczej. Wszystkie wysiłki udrożnienia zarośniętego przełyku kończyły się jednak całkowitym niepowodzeniem. Nic dziwnego, że w 1913 r. znany amerykański pediatra, dr Joseph Brennemann, napisał, iż lekarz, który po postawieniu rozpoznania w.z.p. pozwoli pacjentowi umrzeć, jest w pełni usprawiedliwiony.

12 22 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia W 1938 r. dr Robert Shaw z Dallas (USA) zoperował pacjenta z w.z.p., podwiązując przetokę przełykowo-tchawiczą i zespalając pierwotnie przełyk koniec do końca. Jednak i jego pacjent zmarł, choć stało się to dopiero po 12 dniach. Pierwszymi udokumentowanymi przypadkami przeżycia pacjentów z w.z.p. jest dwoje dzieci operowanych w 1939 r., prawie równolegle w Minnesocie i Massachussets (USA) przez doktorów Logana Levena i Williama Ladda. Ten ostatni jest uważany za ojca amerykańskiej chirurgii dziecięcej. Wieloetapowe leczenie w obu przypadkach polegało początkowo na wytworzeniu gastrostomii, następnie przetoki ślinowej na szyi i wreszcie odtworzeniu ciągłości przełyku za pomocą płata rurowatego z użyciem skóry z okolicy klatki piersiowej. Pierwszą udaną korekcję wrodzonego zarośnięcia przełyku, zgodną z dzisiejszymi zasadami leczenia tej wady, przeprowadził dr Cameron Haight w Stanach Zjednoczonych. Stało się to dopiero w 1941 r. Pierwszy pacjent został zoperowany w wieku 12 dni i przeżył mimo rozwoju różnorakich powikłań, w tym zacieku z nieszczelnego zespolenia przełyku. W latach dr Haight zoperował łącznie 284 dzieci z w.z.p., osiągając imponujący, jak na tamte czasy, odsetek 52% przeżyć. W Polsce dwie pierwsze operacje wrodzonego zarośnięcia przełyku przeprowadzono niezależnie w Warszawie (prof. Wanda Poradowska) i we Wrocławiu (prof. Adam Michejda oraz prof. Jan Słowikowski) w 1956 r. Przeżyciem pacjenta zakończyła się jedna wrocławska. Wreszcie w 1999 r., w czasie kongresu Międzynarodowego Towarzystwa Endochirurgii Pediatrycznej (IPEG) w Berlinie, dr Steven Rothenberg i dr Thom Lobe wykonali wspólnie pierwszą torakoskopową korekcję wrodzonej niedrożności przełyku. Pierwszą w Polsce torakoskopową korekcję w.z.p. przeprowadził profesor Dariusz Patkowski z Wrocławia 18 sierpnia 2005 r. Szczegółowe aspekty leczenia operacyjnego zarośnięcia przełyku opisano w rozdziale: Leczenie chirurgiczne zarośnięcia przełyku. Anatomia i embriologia przełyku Płód rozpoczyna proces połykania od około 14. tygodnia życia. W przypadku zarośnięcia przełyku płyn owodniowy gromadzi się w górnej kieszonce przełyku, prowadząc do jej poszerzenia i pogrubienia ściany. Długość górnego odcinka przełyku może być bardzo zmienna niekiedy wręcz końce zarośniętego przełyku zachodzą na siebie. Bywa, iż jest on ściśle zespolony z tchawicą, dzieląc z nią wspólną błonę mięśniową. Dolny odcinek przełyku zaś jest zwykle słabo wykształcony: cienkościenny i wąski. Uwarunkowania te mogą rodzić pewne trudności podczas operacyjnego zespolenia przełyku. Anatomia ukrwienia przełyku również nie jest bez znaczenia. Górny odcinek przełyku jest na ogół bardzo dobrze ukrwiony od pnia tarczowo-szyjnego, co pozwala na jego swobodne preparowanie. Ukrwienie dolnego odcinka przełyku pochodzi jedynie z drobnych odgałęzień aorty i tętnic oskrzelowych oraz międzyżebrowych, wskutek czego jest ono mniej pewne i łatwo może ulec uszkodzeniu w czasie zabiegu chirurgicznego, grożąc zaburzeniami

13 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia 23 kanał krtaniowo- -tchawiczy zawiązek wątrobowy zawiązek trzustki brzuszny jelito przednie żołądek dwunastnica pęcherzyk żółciowy jelito środkowe jelito tylne Ryc. 3. Przewód pokarmowy w 4 5 tygodniu życia zarodka żywotności przełyku. Unerwienie przełyku pochodzące w swej części przywspółczulnej od drobnych gałązek oddawanych przez nerw błędny jest również podatne na uszkodzenie podczas operacji. Nie wiadomo, na ile zaburzenia motoryczne przełyku obserwowane prawie u wszystkich dzieci z w.z.p., szczególnie pod postacią odpływu (refluksu) żołądkowo-przełykowego, wynikają z pierwotnego niedorozwoju jego czynności, a na ile może się do nich przyczyniać ewentualne uszkodzenie unerwienia przełyku w czasie zabiegu chirurgicznego. Tchawica w w.z.p. jest prawie zawsze zbudowana w nieprawidłowy sposób: jej rusztowanie chrzęstne jest gorzej rozwinięte, a szersza jest jej część błoniasta, co sprzyja wiotkości tchawicy, tzw. tracheomalacji. Zmiany te obejmują zwykle jedynie dolną część tchawicy. Embriologia i rozwój przełyku nadal budzą sporo wątpliwości. Istnieje wiele teorii tłumaczących powstawanie przełyku i jego stopniowy rozdział od dróg oddechowych. Proces ten, jeżeli zostanie zaburzony, skutkuje zarówno powstaniem zarośnięcia przełyku, jak i przetoki czy wręcz rozszczepu krtaniowo-tchawiczo-przełykowego (rzadko). Wiadomo, że przełyk oraz tchawica powstają z przedniej części pierwotnej cewy pokarmowej (foregut) (ryc. 3). Początkowo przypuszczano, że przełyk oddziela się od tchawicy wskutek wrastania między nie bocznych fałdów prowadzących do powstania tkankowej przegrody przełykowo-tchawiczej. Obecnie nie jest to już takie pewne. U szczurów udowodniono, iż zawiązki oskrzeli rozwijają się zanim dojdzie do rozdziału tchawicy i przełyku. Wykazano też na tym samym modelu, że do rozdziału obu tych narządów przyczynia się ściśle kontrolowana przez wiele czynników martwica ich nabłonka, a następnie wspólny jego rozrost. Cały proces dokonuje się między 21. a 32. dniem po zapłodnieniu (zob. rozdział: Badania naukowe w zarośnięciu przełyku).

14 24 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia Etiologia w.z.p. Etiologia wrodzonego zarośnięcia przełyku nie została do dziś wyjaśniona. Jest to wada występująca sporadycznie. Wydaje się, że do jej powstania dochodzi przed 32. dniem ciąży. Z pewnością na jej powstanie wpływa wiele genów i szlaków sygnałowych, np. HOX D, co tłumaczy często towarzyszące wady kończyn i przewodu pokarmowego. Innym szlakiem jest szlak tzw. sonic hedgehog (szlak SHH), który odpowiada za wiele etapów embriogenezy, a także za powstawanie różnych nowotworów typu zarodkowego. Wydaje się, że szlak SHH odpowiada za rozwój endodermy w obrębie przedniej cewy pokarmowej. Dzieje się to za pośrednictwem genów transkrypcyjnych NMYC, SOX-2 i CHD7. Ekspresję szlaku Sonic hedgehog potwierdzono m.in. w tchawicy i płucach, a także w strunie grzbietowej i w samej pierwotnej cewie pokarmowej. Po zakończeniu formowania się narządów ten szlak sygnałowy zostaje na stałe wyłączony. Na podstawie badań zwierzęcego modelu w.z.p. (na szczurach, którym podawano adriamycynę) wykazano, że u tych płodów poziom ekspresji Shh jest znacznie obniżony i nie podlega prawidłowej regulacji. Podobnie klon myszy z delecją Shh jest podatny na wady płuc, tchawicy i przełyku. U myszy zaś z delecją Gli powstają wady podobne do asocjacji VATER. Aspekty genetycznej etiologii zarośnięciem przełyku opisano szczegółowo w rozdziale: Badania naukowe w zarośnięciu przełyku. W etiologii w.z.p. postulowano także udział czynników mechanicznych wskutek: ucisku przez powiększone płodowe serce, nadmiernego grzbietowego zgięcia szyi płodu, ucisku przez nieprawidłowe naczynia odchodzące od aorty lub przez zachyłki opłucnej, a także nieprawidłowego ułożenia całego zarodka (nadmierne zgięcie) czy wtórnego zarośnięcia światła przełyku zamiast jego rekanalizacji. Żadna z tych teorii nie wydaje się obecnie prawdziwa, choć ostatnia z nich była bodźcem do powstania angielskiej i polskiej nazwy wady: wrodzone zarośnięcie przełyku. Od dawna wiadomo natomiast, że organem sterującym rozwojem narządów w osi zarodka jest struna grzbietowa, czyli tzw. notochord. Zaobserwowano też, że zaburzenia jej rozwoju prowadzą do wad przełyku i tchawicy, szczególnie w asocjacji VATER. W mikroskopie skaningowym wykazano także na modelu zwierzęcym nieprawidłowe przedłużone przyleganie struny grzbietowej do przełyku lub jej dobrzuszne przesunięcie. Nie można też wykluczyć, że w w.z.p. pochodzenie górnego odcinka przełyku jest inne niż jego dolnego odcinka. Górny odcinek przełyku ma inne unerwienie oraz inne właściwości komórkowe, a także inny poziom ekspresji Shh. Wiadomo też, że górny odcinek przełyku ma u noworodków i niemowląt potencjał wzrostowy, co stało się np. podstawą opracowania techniki wydłużania przełyku przez Johna Fokera.

15 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia 25 Epidemiologia w.z.p. Większość autorów przyjmuje, iż częstość występowania wrodzonego zarośnięcia przełyku wynosi 1 na żywych urodzeń, co daje współczynnik 2,8/ żywych urodzeń. Częstość wady u obu płci jest zbliżona, choć zdaniem niektórych jest ona nieco częstsza u chłopców (zwłaszcza w przypadku izolowanej przetoki przełykowo-tchawiczej) 62%. Wrodzone zarośnięcie przełyku wiąże się też często z ciążą mnogą (od 4 5% przypadków). Czynnikami epidemiologicznymi, które wiążą się z w.z.p. są też: pierwsza ciąża, młody wiek matki (< 20 r.ż.), także starszy wiek matki. Niektórzy sugerowali też możliwy związek w.z.p. ze stosowaniem przez matkę antykoncepcji hormonalnej, ekspozycją w czasie ciąży na progesteron i estrogeny oraz talidomid. Niewykluczone jest też częstsze występowanie w.z.p. u dzieci matek chorych na cukrzycę, a także z nadczynnością tarczycy. W części przypadków w.z.p. wiąże się z innymi wadami wrodzonymi lub zaburzeniami chromosomalnymi. Aspekty dodatkowych wad rozwojowych współistniejących z zarośnięciem przełyku opisano szczegółowo w dalszej części książki (zob. rozdział: Wady towarzyszące zarośnięciu przełyku i zespoły genetyczne związane z występowaniem zarośnięcia przełyku). Empiryczne wyliczenia co do możliwości wystąpienia wady u kolejnego dziecka wynoszą 0,5 2% w przypadku urodzenia jednego dziecka z w.z.p. Ryzyko się zwiększa, jeżeli więcej niż jedno z rodzeństwa jest dotknięte wadą. Ryzyko poczęcia dziecka z w.z.p. przez rodzica, który sam był obarczony tą wadą, wyliczono na 3 4%. Poradnictwo genetyczne oraz ryzyko powtórzenia się wady przełyku u kolejnych dzieci przedstawiono w rozdziale: Poradnictwo genetyczne dla rodziców dziecka z zarośnięciem przełyku. ÂÂUwagi praktyczne: Zarośnięcie przełyku to nie tylko choroba układu pokarmowego, lecz również układu oddechowego (tchawicy). Zaburzenia czynnościowe związane z działaniem przełyku, szczególnie refluks żołądkowo-przełykowy, utrzymują się w wielu przypadkach, mimo anatomicznej korekcji wady i mogą wymagać dodatkowych zabiegów chirurgicznych. Rozwój embrionalny przełyku jest nie do końca poznany. Powstają nowe teorie i sugestie dotyczące rozwoju przełyku i jego zarośnięcia. Geny wczesnej embriogenezy i ścieżek sygnałowych pełnią ważną, lecz nie do końca zdefiniowaną, rolę w etiologii zarośnięcia przełyku. Piśmiennictwo: 1. Arsic D., Cameron V., Ellmers L.: Adriamycin disruption of the Shh-Gli pathway is associated with abnormalities of foregut development. J. Pediatr. Surg. 2004, Bankier A., Brady J., Myers N.A.: Epidemiology and genetics. Oesophageal atresia. Chapman & Hall Medical, London 1991.

16 26 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia 3. Beasley S.W. Oesophageal atresia. Chapman & Hall Medical, London Beasley S.W., Allen M., Meyers N.: The effect of Down syndrome and other chromosomal abnormalities on survival and managenemt in oesophageal atresia. Pediatr Surg Int. 1997, Beasley S.W., Wiliams A.K., Qi B.Q.: The development of the proximal oesophageal pouch in the Adriamycin rat model of oesophageal atresia with tracheooesophageal fistula. Pediatr. Surg. Int. 2004, Bianca S., Ettore G.: Isolated esophageal atresia and perinatial risk factors. Dis Esophagus. 2003, Borycki AG., Mendham L., Emerson C.R. Jr.: Control of somite patternong by sonic hedgehog and its downstream signal response genes. Development 1998, Broman C.N.: The genesis of intestinal atresia. Surg. Forum 1956, Burge D.M.: Gastric tube interposition: a new technique for the menagement of long-gap oesophageal atresia. Pediatr. Surg. Int. 1995, Crisera C.A., Connelly P.R., Marmureau A.R.: Esophageal atresia with tracheoesophageal fistula: suggested mechanism in faulty organogenesis. J. Pediatr. Surg. 1999, Depaepe A., Dolk H., Lechat M.F.: The epidemiology of tracheo-oesophageal fistula and oesophageal atresia in europe. Arch. Dis. Child. 1993, Durston W.: A Narrative of a Monstrous Birth in Plymouth. Philosophical Transactions of the Royal Society, b.m Fluss Z., Poppen K.J.: Embryogenesis of trecheoesophageal fistula and esophageal atresia: a hypothesis based on associated vascular anomalies. AMA Arch. Pathol. 1951, Gibson T.: The Anatomy of Humane Bodies Epitomized. Awnsham & Churchill, London Gross R.E.: The surgery of infancy and childhood. W.B. Saunders, Philadelphia Harris J., Kallen B., Robert E.: Descriptive epidemilogy of alimentary tract atresia. Teratology 1995, Hirshprung H.: Den medfordte tillerkning of spieseroret. Medico-Chirurg. Rev. 1861, His W.: Zur Bildungsgechischte der Lungen beim menschlischen Embryo. Arch. Anat. 1887, Hoffman W.: Atresia oesophogi congenital et communicato inter oesapgaiu et tracheoni. University of Griefswald, Griefswald Kluth D., Steding G., Seidl W.: The embryology of foregut malformations. J. Pediatr. Surg. 1987, Kluth D.: Atlas of esophageal atresia. J. Pediatr. Surg. 1976, Koch A., Rohr S., Plaschkes J.: Incidence of gastroesophageal atresia. Prog. Pediatr. Surg. 1986, Kreuter E.: Die angeborenen Verschliessungen und gerengungen des darmkanals im lichte der entwicklungsgeschichte. Deutsch Z. Chir. 1905, Ladd W.E.: The surgical treatement of esophageal atresia and tracheosophageal fistulas. N. Eng. J. Med. 1944, Litingtung Y., Lei L., Westphal H.: Sonic hedgehog is essential to foregut development. Nat Genet. 1998, Lobe T.E., Rothenberg S., Waldschmidt J.: Thoracoscopic repair of esophageal atresia in an infant: a surgical fist. Pediatr. Endosurg. Innovat Tech. 1999, Moore K.L., Persaud T.V.N.: The developing human. Clinically orientated embryology. WB Saunders, Philadelphia 1993.

17 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia Myers N.A.: Oesophageal atresia: the epitome of modern surgery. Ann. R. Coll. Surg. 1974, Myers N.A.: The history of oesophageal atresia and tracheo-oesophageal fistula. 1986, 106, Nora A.H., Nora J.J.: A syndroe of multiple congenital anomalies associated with teratogenic exposure. Arch. Environ. Health. 1975, Odent S., Atti-Bitach T., Bayau M.: Expression of the sonic hedgehog (SHH) gene during earlyhuman development and phenotypic expression of new mutations causing holoprosencephaly. Hum. Mol. Genet. 1999, Oford J., Glasson M., Beasley S.W.: Oesophageal atresia in twins. Pediatr. Surg. Int. 2000, O Rahilly R., Muller F.: Respiratory and alimentary relations in staged human embryos: new embryological data and congenital abnormalities. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1984, Pepicelli C.V., Lewis P.M., McMahon A.P.: Sonic hedgehog regulates branching morphogenesis in the mammalian lung. Curr. Biol. 1998, Piekarski D.H., Stephens F.D.: The association and embryogenesis of tracheooesophageal and anorectal anomalies. Anorectal malformations and associated disease. Progress in pediatric surgery. University Park Press, Baltimore Plass E.: Congenital atresia of the esophagus with tracheo-esophageal fistula: Associated with fused kidney. A case report and a survey of the literature on cogenital anomalies of the esophagus. John Hopkins Hosp. Rep. 1919, Pletcher B.A., Frieded J.S., Berg W.R.: Familial ocurrence of esophageal atresia with and without tracheoesophageal fistula: report of two unusual kindreds. Am. J. Med. Genet. 1991, Qi B.Q., Beasley S.W.: Preliminary evidence that cell death may contribute to separation of the trachea from the primitive foregut in the rat embryo. J. Pediatr. Surg. 1998, Qi B.Q., Beasley S.: Relationship of the notochord to foregut development in the fetal rat model of oesophageal atresia. J. Pediatr. Surg. 1999, Qi B.Q., Marei J., Farmer P.: The vagus and recurrent laryngeal nerves in the rodent experimental model of oesophageal atresia. J. Pediatr. Surg. 1997, Rosenthal A.H.: Cogenital atresia of the esophagus with tracheoesophageal fistula: Report of eight cases. Arch. Pathol. 1931, Schmiz J.: Uber die formale genese der oesophagus-missibildungen. Virch Arch. Pathol. Anat. Physiol. 1923, Shaw R.: Surgical correction of congenital atresia of the esophagus with tracheoesophageal fistula. J. Thorac. Surg. 1939, Spitz L.: Esophageal atresia: past, present, and future. J. Pediatr. Surg. 1996, Steele C.: Case of deficient oesophagus. Lancet 1888, Sutliff K.S., Hutchins G.M.: Separation of the respiratory and digestive tracts in human embryos: crocial role of the tracheo oesophageal sulcus. Anat. Rec. 1994, Szendrey T., Danyi G., Czeizel A.: Etiological study on isolated esophageal atresia. Hum. Genet. 1985, Thomasson B.H.: Congenital esophageal atresia. Mercury bag stretching of the upper pouch. Surgery 1972, Torfs C.P., Curry C.J., Bateson T.F.: Population-based study of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. Teratology 1995, 52.

18 28 2. Wrodzone zarośnięcie przełyku: historia, definicje, etiologia i epidemiologia 50. Torfs C.P., Curry C.U., Bateson T.F.: Population-based study of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. Teratology 1995, Vogt E.C.: Cogenital atresia of the esophagus. AJR Am. J. Roentgenol. 1929, Zaw-Tun H.A.: The tracheo-esophageal septum fact or fantasy? Origin and development of the respiratory primordium and esophagus. Acta Anat. 1982, 114.

19 3. Badania naukowe w zarośnięciu przełyku 3Badania naukowe w zarośnięciu przełyku Robert Śmigiel, Maciej Bagłaj, Arleta Lebioda Etiologia wad wrodzonych Pochodzenie wrodzonych wad rozwojowych jest zróżnicowane (heterogenne). Pomimo postępu medycyny, przyczynę wad wrodzonych można określić jedynie w około 50 60% przypadków. Znane czynniki etiologiczne (przyczyny) obejmują: czynniki genetyczne, takie jak liczbowe i strukturalne choroby (aberracje) chromosomowe oraz choroby wynikające z zaburzenia genu (monogenowe) i wielu genów (oligogenowe), które razem stanowią około 35% znanych przyczyn wad rozwojowych; przyczyny wieloczynnikowe (mieszane wpływy genetyczne i środowiskowe), które stanowią największą grupę znanych przyczyn wad (około 50%) oraz czyste czynniki środowiskowe: pochodzenia egzogennego (teratogeny środowiskowe, które negatywnie wpływają na rozwijający się płód m.in. leki i czynniki takie, jak: alkohol, narkotyki, brak witamin, w tym niedobór kwasu foliowego, środki chemiczne używane w rolnictwie, ogrodnictwie, chemiczne czynniki obecne w miejscu pracy kobiety ciężarnej) bądź pochodzenia endogennego (choroby matki, jak: infekcje, cukrzyca, padaczka, choroby tarczycy, wątroby, choroby autoimmunologiczne i inne) stanowiące około 15% wad o znanej etiologii (tab. 4, ryc. 4). geny czynniki środowiskowe, fizyczne i chemiczne Ryc. 4. Dziedziczenie wieloczynnikowe: wpływ wielu genów i czynników środowiskowych

20 30 3. Badania naukowe w zarośnięciu przełyku Tabela 4. Genetyczne przyczyny wad rozwojowych Rodzaj zaburzenia genetycznego Aberracje chromosomowe Choroby jednogenowe Choroby wieloczynnikowe aberracje liczbowe aberracje strukturalne aberracje mikroskopowe (delecje i duplikacje) mozaikowatość dziedziczenie mendlowskie autosomalne dominujące autosomalne recesywne sprzężone z chromosomem X dziedziczenie niemendlowskie mutacje dynamiczne choroby mitochondrialne rodzicielskie piętnowanie genomowe działanie środowiskowe czynniki wielogenowe ÂÂUwagi praktyczne: Wady rozwojowe są jedną z najczęstszych przyczyn hospitalizacji noworodków i niemowląt na oddziałach chirurgii dziecięcej, neonatologicznych i pediatrycznych. Przyczyny wad rozwojowych są bardzo różnorodne. Największe znaczenie w etiologii wad rozwojowych stanowią czynniki genetyczne pojedyncze lub mieszane z czynnikami środowiskowymi. Głównym przedmiotem niniejszej książki jest w.z.p. OA/TOF. Pochodzenie i powstanie (etiologia i patogeneza) w.z.p. u ludzi jest nadal mało poznana. Poniżej przedstawiono najnowsze kierunki badań naukowych poszukujących przyczyny w.z.p. Rozdział ten nie jest łatwo przedstawić językiem nienaukowym i niemedycznym ze względu na szeroki i bardzo szczegółowy zakres omawianego zagadnienia, który dotyczy bardzo wczesnych embriologicznie etapów rozwoju człowieka. Badania naukowe w zarośnięciu przełyku Zarośnięcie przełyku było przez wiele lat jedną z najtrudniejszych do leczenia wad wrodzonych, z jakimi spotykali się chirurdzy dziecięcy w swojej praktyce klinicznej. W pierwszych dekadach rozwoju chirurgii dziecięcej jako odrębnej dyscypliny klinicznej wyniki leczenia zarośnięcia przełyku były wysoce niezadowalające. Wada ta stała się przedmiotem szczególnego zainteresowania chirurgów dziecięcych, pediatrów, neonatologów oraz anestezjologów i specjalistów intensywnej terapii noworodka. Przez wiele

21 3. Badania naukowe w zarośnięciu przełyku 31 lat to zarośnięcie przełyku, a właściwie wyniki jego leczenia były uznawane za najbardziej obiektywny parametr (jak barometr), odzwierciedlający poziom rozwoju chirurgii dziecięcej w danym kraju. Dlatego też badania naukowe, jakie prowadzono w tym okresie rozwoju chirurgii dziecięcej były ukierunkowane przede wszystkim na aspekty kliniczne, czyli czynniki pozwalające na ustalenie jak najbardziej skutecznego i optymalnego sposobu rozpoznawania i leczenia tej ciężkiej wady wrodzonej. Opracowano klasyfikację anatomiczną zarośnięcia przełyku z wyróżnieniem różnych wariantów anatomicznych. W miarę zdobywania doświadczeń w leczeniu noworodków z zarośnięciem przełyku zostały utworzone klasyfikacje noworodków z podziałem na grupy rokownicze uwzględniające najważniejsze czynniki ryzyka (zob. rozdział: Zarośnięcie przełyku definicja, aspekty epidemiologiczne, embriologia, etiologia, patomechanizm). Jednocześnie chirurdzy dziecięcy poszukiwali skutecznych strategii postępowania operacyjnego, zwłaszcza dla noworodków obarczonych tzw. długoodcinkową postacią zarośnięcia przełyku. Liczba doniesień w czasopismach naukowych opublikowanych w latach 70. i 80. XX w. dobitnie ilustruje skalę problemu, jaki wówczas stanowiła ta wada. Dopiero po uzyskaniu wyraźnej poprawy wyników leczenia noworodków z zarośnięciem przełyku chirurdzy dziecięcy i przedstawiciele nauk podstawowych zaczęli częściej podejmować badania naukowe ukierunkowane na poznanie przyczyn powstawania wady i jej różnych aspektów patofizjologicznych, czyli następstw dla funkcji przełyku i innych narządów i układów. Badania nad embriologią przełyku i tchawicy Aby zrozumieć patogenezę w.z.p. i różnych wariantów wady, najważniejsze było poznanie prawidłowego przebiegu procesu formowania przełyku i tchawicy w najwcześniejszych fazach rozwoju zarodka (zob. rozdział: Zarośnięcie przełyku definicja, aspekty epidemiologiczne, embriologia, etiologia, patomechanizm). Pomimo zastosowania nowoczesnych metod diagnostycznych, dotychczas nie zostały określone w sposób jednoznaczny i obiektywny te procesy. Przez długi czas była powszechnie przyjęta teoria rozwoju przełyku i układu oddechowego opracowana jeszcze w XIX w. przez Hisa, według której zawiązek tchawicy tworzy się na przedniej ścianie przedniego jelita pierwotnego (foregut). Formująca się między 4. a 6. tygodniem rozwoju przegroda przełykowo-tchawicza oddziela ostatecznie oba układy od siebie. Zgodnie z powyższą ideą, wady przełyku miały powstawać w wyniku zaburzonego formowania tej przegrody. Ta klasyczna teoria została poddana weryfikacji dopiero po wielu latach. Zarówno badania naukowe profesora Zaw-Tuna na zarodkach ludzkich, jak i badania przeprowadzone na zarodkach mysich z zastosowaniem mikroskopu elektronowego przez chirurgów dziecięcych z Niemiec jednoznacznie wykluczyły proces oddzielania tchawicy od przełyku na drodze tworzenia wpuklających się od boków fałdów. Nieliczni autorzy podejmowali badania naukowe nad embriologią prawi-

22 32 3. Badania naukowe w zarośnięciu przełyku dłowo rozwijającego się przełyku, a ich wyniki były niejednokrotnie bardzo zróżnicowane, a nawet sprzeczne. W ostatnich latach pojawiły się nowe całkowicie odmienne hipotezy, według których elementy kompleksu krtaniowo-tchawiczo-oskrzelowo-płucnego rozwijają się jednocześnie i niezależnie w stosunku do jelita przedniego (przełyku). Autorzy tych nowatorskich poglądów przytaczają argumenty morfologiczne, molekularne, biologiczne i genetyczne jednoznacznie negujące dotychczas przyjęte hipotezy wspólnego rozwoju układu tchawiczo-oskrzelowego i przełyku. Zawiązek układu oddechowego powstaje in situ w obrębie brzusznej części jelita przedniego, a nie jako jego uchyłek na dalszych etapach. ÂÂUwagi praktyczne: Do końca nie jest znany dokładny mechanizm powstawania przełyku u prawidłowo rozwijającego się zarodka i płodu. Przełyk, tak jak tchawica i płuca, powstają najprawdopodobniej w wyniku rozdziału przedniej części jelita pierwotnego na część brzuszną oddechową i część grzbietową pokarmową. Obie struktury z różnych listków zarodkowych łączą się ze sobą w czasie rozwoju i wzajemnie na siebie oddziaływują, tworząc elementy osobnych układów. Badania nad embriologią zarośnięcia przełyku Od wielu lat badacze próbowali wytłumaczyć powstawanie wad przełyku z jej różnorodnymi formami anatomicznymi. Badania podejmowane na noworodkach dotkniętych tą wadą pozwalały jedynie na obserwacje wyłącznie końcowych stadiów zaburzonego rozwoju narządu. Niemożliwe były badania na zarodkach we wczesnych fazach rozwojowych. Wysuwane teorie były więc wyłącznie hipotezami wynikającymi z subiektywnych interpretacji uzyskanych wyników badań na zarodkach zwierzęcych lub płodach ludzkich. Część z nich, jak teoria zaburzonej rekanalizacji przełyku lub katastrofy naczyniowej prowadzącej do niedokrwienia i wtórnego zarośnięcia, były prostą ekstrapolacją wyników badań nad przyczyną wad wrodzonych innych odcinków przewodu pokarmowego. Nieliczni autorzy wysunęli teorie mechanicznego ucisku na formujący się zawiązek przełyku przez powiększone serce lub nieprawidłowo przebiegające naczynia. Ostatnią grupę poglądów można określić jako teorie zaburzonego wzrostu i różnicowania tkankowego, prowadzącego do różnych wad przełyku i tchawicy. Według tych hipotez, gwałtownie przebiegające procesy rozwoju cewy jelitowej i tchawicy sprzyjają zaburzeniom miejscowej proliferacji komórek i mogą w ostatecznym wyniku doprowadzić do nieprawidłowego oddzielenia tchawicy od przełyku. Przykładem takiej teorii może być hipoteza nadmiernego zagięcia cewy jelitowej w krytycznych chwilach embriogenezy. W celu weryfikacji tej hipotezy Kleckner i wsp. podjęli badania eksperymentalne na zarodkach kurzych, wykluczając jednoznacznie taki mechanizm powstawania zarośnięcia przełyku.