Ubytek masy ciała u chorych na raka płuca a poziom leptyny i interleukiny 6

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2009 Volume 45 Number Praca oryginalna Original Article Ubytek masy ciała u chorych na raka płuca a poziom leptyny i interleukiny 6 Ewa Wójcik 1, Jerzy Jakubowicz 2, Krystyna Sobolewska 1, Beata Sas-Korczyńska 3, Zofia Stasik 1, Jan Kanty Kulpa 1 1 Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej, 2 Klinika Nowotworów Jamy Brzusznej, 3 Klinika Nowotworów Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie Streszczenie Cel: Podjęto próbę oceny zależności pomiędzy poziomem leptyny i IL-6 a markerami stanu odżywienia u chorych na raka płuca. Metody: Badania poziomu leptyny, interleukiny-6, CRP, albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol przeprowadzono przed leczeniem w grupie chorych na drobno- i niedrobnokomórkowego raka płuca w różnych stadiach zaawansowania (N=124) oraz u 53 zdrowych osób. Stężenie leptyny i IL-6 oznaczano metodą ELISA, CRP, PRE i RBP metodą nefelometryczną, a poziom albuminy wyliczano na podstawie stężenia białka całkowitego w oparciu o pomiary densytometryczne elektroforegramów. Wyniki: U chorych na raka płuca w porównaniu do grupy referencyjnej stwierdzono istotnie niższe wartości wskaźnika ubytku masy ciała (WL), poziomu leptyny, albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol oraz istotnie wyższe stężenie IL-6 i CRP. W grupie chorych na raka płuca wykazano silną dodatnią zależność pomiędzy poziomem leptyny a wartościami wskaźnika WL oraz słabe, ale istotne dodatnie zależności pomiędzy stężeniem leptyny a IL-6 oraz CRP. W wyższych stadiach zaawansowania częściej obserwuje się obniżone poziomy albuminy, prealbuminy, białka wiążącego retinol oraz podwyższone stężenie CRP i IL-6, przy braku rożnic w odsetkach chorych z niskimi poziomami leptyny. W grupie chorych z ubytkiem masy ciała przekraczającym 5% obserwowano istotną zależność pomiędzy poziomem leptyny a IL-6, której brak było u chorych z mniejszym ubytkiem masy ciała. Wnioski: U chorych na raka płuca z ubytkiem masy ciała przekraczającym 5% zależność pomiędzy stężeniem leptyny i IL-6 może stanowić potwierdzenie udziału czynnika głodzenia i stanu zapalnego w mechanizmach generujących rozwój zespołu wyniszczenia nowotworowego. Weight loss in lung cancer patients versus leptin and interleukin 6 levels Summary Aim: The study was performed for assessment of relationships between leptin as well as IL-6 levels and markers of nutritional status in lung cancer patients. Methods: Determinations of leptin, interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), albumin (ALB), prealbumin (PRE) and protein binding retinol (RBP) were carried out before treatment in small and non-small cell lung cancer patients (N=124) at different stages of disease and also in 53 healthy persons. Leptin and IL-6 concentrations determined by ELISA method, CRP, PRE, RBP nephelometric method, and albumin levels were calculated from total protein concentration and densitometric data from electrophoregrams. Results: In comparison to the reference group, lung cancer patients showed significantly lower values of weight loss index (WL), leptin, albumin, prealbumin, and RBP levels as well as significantly higher IL-6 and CRP concentrations. The strong positive correlation between leptin level and WL index and, weak but significant, positive relationships between leptin versus IL-6 as well as CRP concentrations were found in the group of lung cancer. Furthermore, in more advanced stages of lung cancer there were frequently observed lowered albumin, prealbumin, RBP levels and increased CRP and IL-6 concentrations, at lack of differences in percentages patients with low leptin levels. Whereas, relationship between leptin and IL-6 level was found in the group with weight loss above 5%, no such dependence was present in the group with smaller weight body loss. Conclusions: Relationship between leptin and IL-6 concentrations in the group of lung cancer patients with weight loss above 5% may confirm the role such factors as starvation and inflammatory state in the mechanisms generating development of cancer cachexia syndrome. Słowa kluczowe: leptyna, interleukina 6, stan zapalny, zespół wyniszczenia nowotworowego 57

2 Ubytek masy ciała u chorych na raka płuca a poziom leptyny i interleukiny 6 Key words: leptin, interleukin 6, inflammation state, lung cancer-associated cachexia Wstęp Produkt genu ob leptyna, opisana w 1994 r przez Zhang i wsp., jest nieglikozylowanym hormonem peptydowym, syntetyzowanym i wydzielanym głównie przez adipocyty [21]. Pierwotnie uważano, że hormon ten pełni funkcję modulatora dowozu pożywienia i przypisywano mu rolę wykładnika masy tkanki tłuszczowej oraz równowagi energetycznej adipocytów. Po związaniu ze swoistym receptorem leptyna w podwzgórzu indukuje ekspresje czynników anoreksygenicznych m.in. transkrypt regulowany przez kokainę i amfetaminę (CART), proopiomelanokortynę (POMC) i hamuje ekspresję oreksygenicznych neuropeptydów, takich jak neuropeptyd Y, białko sygnałowe agouti (AGRP) czy oreksyna [4]. Wiążąc się natomiast z receptorami zlokalizowanymi na powierzchni komórek innych aniżeli mózg narządów i tkanek (m.in. wątrobie, trzustce, jelitach, łożysku, jądrach, jajnikach), wpływa na różne procesy metaboliczne, jest więc hormonem o wielokierunkowym działaniu [6]. W ostatnich latach uzyskano dowody wskazujące na udział leptyny w regulacji odpowiedzi immunologicznej organizmu. Obecnie uważa się, że może być ona funkcjonalnym łącznikiem pomiędzy homeostazą energetyczną ustroju, a systemem immunologicznym [7]. U szeregu chorych na nowotwory, zwłaszcza w zaawansowanych stadiach, często obserwuje się znaczny ubytek masy ciała, uznawany za jeden z podstawowych objawów związanych z rozwojem zespołu wyniszczenia nowotworowego kacheksji [18]. Jakkolwiek patogeneza tego procesu nie jest w pełni poznana to uważa się, że u jego podstaw leży zarówno o różnej etiologii deficyt podaży substratów energetycznych i budulcowych, jak i reakcja ostrej fazy o umiarkowanym nasileniu. W rozwoju tej ostatniej istotną rolę przypisuje się różnym cytokinom i czynnikom wzrostu wytwarzanym zarówno przez nowotwór, a także organizm gospodarza [9, 14, 16, 18]. Sugeruje się, że zwiększona sekrecja leptyny może być jednym z czynników odpowiedzialnych za ubytek masy ciała u chorych na nowotwory [15]. Jednak w opinii szeregu badaczy leptyna w niedożywieniu towarzyszącemu nowotworom nie jest wyłącznie wykładnikiem zmian masy tłuszczu, ale również reaktantem ostrej fazy. Jak wykazano ekspresja genu otyłości ob jest stymulowana przez prozapalne cytokiny, takie jak TNF-α, IL-6, IL-1, którym przypisuje się znaczącą rolę w patofizjologii kacheksji nowotworowej [2]. Celem pracy była ocena zależności pomiędzy poziomem leptyny a wykładnikami ostrej fazy u chorych na raka płuca. Materiał i metody Badaną grupę stanowiło 124 chorych na raka płuca przed leczeniem (96 mężczyzn i 28 kobiet) w wieku od 37 do 84 lat, w tym 82 chorych na raka drobnokomórkowego (52 z ograniczoną do jednej połowy klatki piersiowej nowotworu LD-DRP i 30 z uogólnioną postacią nowotworu ED-DRP) oraz 42 chorych na raka niedrobnokomórkowego (22 w stadium [I+II+IIIA] NDRP zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego, a 20 w stadium [IIIB + IV] NDRP skierowanych do leczenia chemicznego i/lub napromienianiem). Podstawą ustalenia rozpoznania było histologiczne badanie wycinka pobranego podczas bronchoskopii lub cytologiczne badanie wymazu z oskrzeli. W przypadkach braku możliwości wykonania bronchoskopii celem ustalenia rozpoznania badano plwocinę, wysięk z jamy opłucnej, a niekiedy materiał uzyskany z biopsji węzłów chłonnych. RTG lub KT klatki piersiowej wykonywano w celu oceny stadium zaawansowania nowotworu. Grupę referencyjną stanowiły 53 osoby uznane za zdrowe w wieku zbliżonym do badanych (36 kobiet i 17 mężczyzn). Korzystając z tablic antropometrycznych, uzyskano dla płci, wieku i wzrostu dane o należnej masie ciała, a następnie dla wszystkich badanych wyliczono odsetek aktualnej masy ciała do masy należnej celem stwierdzenia występowania nadwagi lub niedowagi (indeks WL). U badanych wyliczono ponadto wskaźnik masy ciała (BMI), który stanowi stosunek masy ciała do kwadratu wzrostu. Dla każdego z badanych oznaczono poziom leptyny, interleukiny 6 (IL-6), białka C-reaktywnego (CRP), albuminy (ALB), prealbuminy (PRE) i białka wiążącego retinol (RBP). Stężenie leptyny całkowitej (wolnej i związanej z białkami) oznaczano w surowicy krwi metodą enzymoimmunologiczną (ELISA) z fazą stałą, na której opłaszczane były przeciwciała łowikowe, wykorzystując odczynniki firmy PromoKine. Stężenie IL-6 oznaczano również metodą enzymoimmunologiczną, stosując odczynniki firmy Bender MedSystem. Do oznaczeń stężenia CRP, PRE i RBP zastosowano metodę immunonefelometryczną, odczynniki i analizator firmy Dade Behring. Poziom albuminy wyliczono na podstawie stężenia białka całkowitego oznaczanego metodą biuretową na analizatorze Hitachi 912 i odsetkowej zawartości frakcji elektroforetycznej ustalonej w oparciu o pomiary densytometryczne elektroforegramów. W opracowaniu statystycznym wyników dla oceny istotności różnic pomiędzy badanymi grupami stosowano nieparametryczny test Manna-Whitneya, a w analizie zależności pomiędzy wartościami badanych parametrów posługiwano się rachunkiem korelacji wg Pearsona. Wyniki U chorych na raka płuca w porównaniu do grupy referencyjnej stwierdzono istotnie niższe wartości wskaźnika ubytku masy ciała (WL), poziomu leptyny, albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol oraz istotnie wyższe stężenie IL-6 i CRP. (tab. I). Brak było natomiast istotnych różnic pomię- 58

3 E. Wójcik i inni Tabela I Poziom wykładników masy ciała, leptyny, IL-6 i białek ostrej fazy u chorych na raka płuca oraz w grupie referencyjnej. PARAMETER Grupa referencyjna Rak płuca N = 53 N = 124 p BMI Mediana 24,92 24,73 NS [kg/m 2 ] zakres 19,84 32,69 17,27 38,67 Index WL Mediana 1,038 0,995 0,034 zakres 0, 939 1,358 0,700 1,541 Leptyna Mediana 19,28 10,79 0,0000 [ng/ml] zakres 4,00 72,40 0,00 76,68 IL-6 Mediana 2,59 6,78 0,0000 [pg/ml] zakres 0,00 5,67 0,00 150,42 CRP Mediana 0,90 15,25 0,0000 [mg/l] zakres 0,20 10,60 0,20 238,00 Albumina Mediana 45,45 38,75 0,0000 [g/l] zakres 40,70 50,70 25,40 49,50 PRE Mediana 0,271 0,212 0,0000 [g/l] zakres 0,194 0,449 0,08 0,508 RBP Mediana 0,040 0,032 0,0001 [g/l] zakres 0,028 0,084 0,011 0,092 Rycina 1 Histogram rozkładu wartości wskaźnika masy ciała w grupie referencyjnej oraz u chorych na raka płuca. Rycina 2 Histogram rozkładu stężenia leptyny w grupie referencyjnej oraz u chorych na raka płuca. dzy badanymi grupami w wartościach wskaźnika masy ciała BMI. Histogramy rozkładu wartości tego wskaźnika w obu badanych grupach przedstawiono na rycinie 1. Wartości BMI niższe od 20 kg/m 2 stwierdzano u 10% chorych, a wyższe od 30 kg/m 2 u 13% chorych. W porównaniu do grupy referencyjnej, u chorych poziom leptyny niższy od 10,0 ng/ml obserwowano 2-krotnie częściej (ryc. 2). W grupie chorych na raka płuca patologiczne wyniki reaktantów ostrej fazy miało odpowiednio: IL-6 wyższą od 5,1 ng/ml 60,5%, CRP wyższe od 6,0 mg/l 68,5%, ALB niższą od 38,0 g/l 44,4%, PRE niższe od 0,20 g/l 46,8% oraz RBP niższe od 0,03 g/l 41,9% chorych. Ponieważ w obu badanych grupach stwierdzano istotną, bardzo silną, dodatnią zależność pomiędzy wartościami wskaźnika ubytku masy ciała i BMI (r > 0,95), w dalszej analizie korzystano jedynie z wartości tego pierwszego wskaźnika. Zarówno w grupie chorych na raka płuca, jak i referencyjnej, wykazano istotne dodatnie zależności pomiędzy poziomem leptyny a wartościami wskaźnika WL (odpowiednio: r=0,575, p=0,0001 oraz r=0,535, p=0,0001) i brak zależności pomiędzy poziomem leptyny a ujemnymi reaktantami ostrej fazy, uznawanymi za markery stanu odżywienia. Tylko w grupie chorych na raka płuca obserwowano jakkolwiek słabe, ale istotne dodatnie zależności pomiędzy stężeniem leptyny i IL-6 (r = 0,204, p = 0,023) oraz CRP (r=0,272, p = 0,002). Analiza poziomu badanych wskaźników w grupach chorych wyodrębnionych ze względu na zaawansowanie procesu chorobowego ([I+II+IIIA+LD] vs. [IIIB + IV + ED]) wykazała, przy braku istotnych różnic pomiędzy obiema grupami w wartościach wskaźników dotyczących masy ciała oraz poziomu leptyny, istotnie wyższe stężenia IL-6 i CRP i istotnie niższe albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol u chorych w zaawansowanych stadiach choroby (tab. II). Odsetki chorych z poziomem leptyny niższym od 5,1 ng/ ml były zbliżone, natomiast u chorych w zaawansowanych stadiach istotnie częściej obserwowano obniżone poziomy albuminy, prealbuminy, białka wiążącego retinol oraz podwyższone stężenie CRP i IL-6 (ryc.3). W podgrupach wy- 59

4 Ubytek masy ciała u chorych na raka płuca a poziom leptyny i interleukiny 6 Tabela II Zależność badanych parametrów od zaawansowania procesu nowotworowego. PARAMETER I+II+IIIA + LD IIIB + IV + ED N = 74 N = 50 p BMI Mediana 25,38 23,89 NS [kg/m 2 ] zakres 17,75 38,67 17,26 33,13 Indeks WL Mediana 1,018 0,955 NS zakres 0,71 1,54 0,70 1,31 Leptyna Mediana 10,04 10,93 NS [ng/ml] zakres 0,00 76,68 0,00 52,00 IL-6 Mediana 5,39 14,26 0,0001 [pg/ml] zakres 0,00 150,42 0,21 68,57 CRP Mediana 8,60 24,50 0,0002 [mg/l] zakres 0,20 238,00 1,10 237,00 Albumina Mediana 39,85 35,90 0,005 [g/l] zakres 27,90 49,30 25,40 49,50 PRE Mediana 0,226 0,171 0,005 [g/l] zakres 0,081 0,428 0,080 0,374 RBP Mediana 0,037 0,029 0,024 [g/l] zakres 0,012 0,067 0,011 0,074 Tabela III Związki pomiędzy poziomem IL-6 a wskaźnikami stanu odżywienia chorych, leptyny oraz białkami ostrej fazy u chorych na raka płuca w zależności od stadium zaawansowania. Leptyna BMI Index WL ALB PRE RBP CRP [I + II + IIIA] NDRP + [LD-DRP] IL-6 r = 0,246 p = 0,035 r = 0,170 NS r = 0,166 NS r = - 0,456 r = - 0,401 r = - 0,382 p = 0,001 r = 0,674 [IIIB + IV] NDRP + [ED-DRP] IL-6 r = 0,135 NS r = - 0,278 p = 0,05 r = - 0,281 p = 0,048 r = - 0,472 r = - 0,445 p = 0,001 r = - 0,360 p = 0,01 r = 0,573 dzielonych ze względu na zaawansowanie procesu chorobowego stwierdzano występowanie o podobnym nasileniu odwrotnych korelacji pomiędzy poziomem IL-6 a stężeniem albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol oraz dodatnich korelacji tej cytokiny z CRP (tab. III). O ile w grupie chorych na raka płuca we wczesnych stadiach zaawansowania rysowała się istotna korelacja pomiędzy poziomem leptyny i IL-6 (r=0,246 p=0,035), to u chorych w wyższych stadiach zaawansowania brak było takiej zależności. U chorych we wczesnych stadiach zaawansowania nie stwierdzano zależności pomiędzy poziomem IL-6 a wartościami wskaźnika WL, którą obserwowano natomiast u chorych z zaawansowaną chorobą (ryc. 3). Rycina 3 Zależność pomiędzy poziomem IL-6 a ubytkiem masy ciała u chorych na raka płuca w zaawansowanym stadium procesu nowotworowego. Rycina 4 Częstość występowania patologicznych wyników białek ostrej fazy oraz IL-6 u chorych na raka płuca w zależności od zaawansowania procesu nowotworowego. 60

5 E. Wójcik i inni Analiza badanej grupy chorych na raka płuca ze względu na wielkość ubytku masy ciała WL < 0,95 vs. WL > 0,95) wykazała, że większy od 5% ubytek wagi ciała miało 52 (41,9%) chorych na raka płuca przed leczeniem i w tej grupie w porównaniu do pozostałych chorych istotnie częściej obserwowano podwyższone stężenia IL-6 oraz niższy od 5,1 ng/ ml poziom leptyny, a także RBP niższy od 0,03 g/l (ryc. 5). Brak było pomiędzy analizowanymi grupami istotnych różnic w odsetkach stężeń CRP wyższych od 6 mg/l oraz albuminy niższych od 38,0 g/l i prealbuminy niższych od 0,20 ng/ml. W grupie chorych z ubytkiem masy ciała przekraczającym 5% obserwowano istotną zależność pomiędzy poziomem leptyny a IL-6 (ryc. 6), której brak było u chorych z mniejszym ubytkiem masy ciała. Dyskusja Etiopatogeneza raka płuca nie jest do końca poznana, istnieje wiele dowodów na to, że nowotwór jest indukowany przez zewnątrzpochodne czynniki rakotwórcze m.in środowiskowe, wynikające z narażenia zawodowego czy z nałogu palenia tytoniu, natomiast podłoże genetyczne jako przyczynę rozwoju nowotworu o tej lokalizacji wymienia się stosunkowo rzadko. W opinii wielu badaczy długotrwałe oddziaływanie tych czynników kancerogennych może prowadzić do rozwoju stanu zapalnego w płucach o umiarkowanym nasileniu, co stwarza warunki sprzyjające transformacji nowotworowej komórek i może przemawiać za sugestią, że do rozwoju stanu zapalnego dochodzi nie przy uzyskiwaniu fenotypu inwazyjnego, ale już na etapie karcynogenezy [19]. Proces zapalny zapoczątkowany działaniem czynników kancerogennych może stymulować wytwarzanie TNF, IL-1, IL-6, a także leptyny przez makrofagi, komórki zrębu czy sródbłonka. Tym czynnikom przypisuje się wpływ na ekspresję mediatorów reakcji ostrej fazy, takich jak cyklooksygenaza-2 czy czynnik transkrypcji jądrowej κb, jak i związki z mobilizacją leukocytów i aktywacją molekuł adhezyjnych m.in P-selektyny, E-selektyny, VCAM i ICAM [1]. W ostatnich latach wykazano, że leptyna oprócz udziału w regulacji gospodarki tłuszczowej może uczestniczyć w mechanizmach odpowiedzi immunologicznej, zarówno wrodzonej jak i nabytej, w rozwoju stanów zapalnych m.in. jelit, wątroby czy tkanki kostno-stawowej, a także chorobach nowotworowych o różnej lokalizacji narządowej [12]. Podkreślana jest ponadto rola leptyny w stymulowaniu wytwarzania przez monocyty czy komórki sródbłonka reaktywnych form tlenu, uznawanych za endogenny czynnik karcynogenny, a także w stymulowaniu makrofagów do wytwarzania prozapalnych czynników, odpowiedzialnych za rozszerzanie naczyń, zwiększanie ich przepuszczalności, co sprzyja zarówno rozwojowi procesu zapalnego, jak i procesom proliferacji komórek nowotworowych. W opinii Ribeiro i wsp. mechanizmem łączącym stan zapalny z rozwojem nowotworu jest aktywacja szlaku molekularnego inhibitora kinazy β-zależnej czynnika jądrowego κb (kompleks NFκB : IκBβ). Prowadzi to do transkrypcji ok. 150 genów m.in. dla cytokin prozapalnych, czynników wzrostu, białek antyapoptycznych, które są odpowiedzialne za wzrost guza oraz progresję. Uważa się, że pobudzenie immunomodulatorów TNF, IL-1, IL-6 i prostaglandyny E2 przez leptynę za pośrednictwem szlaku czynnika jądrowego κb (NFκB) może nasilać powstawanie prozapalnego profilu w mikrośrodowisku guza. Co więcej, TNF i IL-1 stymulując wytwarzanie leptyny przez adipocyty, mogą wpływać na rozwój stanu zapalnego [13]. U chorych na nowotwory o różnej lokalizacji narządowej, m.in raka płuca, obserwuje się wyraźną zależność pomiędzy wskaźnikiem masy ciała a poziomem leptyny, o podobnym jak u zdrowych osób nasileniu [11]. Podawane przez różnych badaczy poziomy leptyny u chorych na nowotwory są zazwyczaj jednak niższe aniżeli u ludzi zdrowych, co wiązane jest m.in. z niższą masą ciała chorych [2, 5, 15]. Wyniki prezentowanych badań potwierdzają te doniesienia. W porównaniu do grupy referencyjnej poziomy leptyny w badanej grupie chorych były istotnie niższe, a ponad 5-procentowy i 10-procentowy ubytek masy ciała stwierdzano odpowiednio u 42% i 31,5% chorych na raka płuca. Chorzy ci charakteryzowali się także niższymi w porównaniu do zdrowych poziomami: Rycina 5 Wpływ ubytku masy ciała na zmiany częstości patologicznych wyników leptyny, IL-6 i białek ostrej fazy. Rycina 6 Zależność pomiędzy stężeniem leptyny a IL-6 u chorych z większym od 5% ubytkiem masy ciała. 61

6 Ubytek masy ciała u chorych na raka płuca a poziom leptyny i interleukiny 6 albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol, uznawanymi za markery stanu odżywienia. Wskazywać to może na rozwijający się stan hipermetabolizmu, a nawet hiperkatabolizmu [18]. Istotnie częściej ubytek masy ciała, jak i niskie poziomy albuminy, prealbuminy i białka wiążącego retinol, spotyka się u chorych w bardziej zaawansowanych stadiach procesu nowotworowego [3, 10], co potwierdzają również wyniki naszych badań. Terzides i wsp wykazali u chorych na niedrobnokomorkowego raka płuca tendencję do spadku poziomu leptyny wraz z zaawansowaniem procesu nowotworowego [17]. Równocześnie u tych chorych inni badacze obserwowali wzrost stężenia szeregu cytokin prozapalnych, w tym IL-6, a także dodatnich reaktantów ostrej fazy [20]. W naszych badaniach poziom leptyny niższy od 5 ng/ml stwierdzano u ok. 30% niezależnie od zaawansowania procesu nowotworowego, natomiast reakcja ostrej fazy ulegała nasileniu wraz z zaawansowaniem procesu nowotworowego, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego i interleukiny 6 istotnie częściej obserwowano u chorych zdyskwalifikowanych od leczenia operacyjnego, jak i z uogólnioną postacią drobnokomórkowego raka płuca. W piśmiennictwie opinie odnośnie zależności pomiędzy poziomem leptyny a interleukiny 6 są rozbieżne. O ile niektórzy autorzy potwierdzają wzrost poziomu leptyny wraz ze wzrostem poziomu IL-6, to inni negują istnienie takiej zależności [2, 11]. Wyniki badań w znacznej mierze zależą od doboru grup chorych pod względem zaawansowania procesu nowotworowego oraz odsetka chorych z większym od 10% ubytkiem masy ciała. W badaniach Alemana i wsp. wykonanych w grupie chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w zaawansowanych stadiach procesu nowotworowego wykazano odwrotną korelacje pomiędzy poziomem leptyny a IL-6 [2], podczas gdy w badanej grupie chorych obserwowano słabą dodatnią zależność pomiędzy tymi białkami, jednak przeważali w niej chorzy na drobno- i niedrobnokomórkowego raka płuca w większości we wczesnych stadiach zaawansowania. Brak zależności pomiędzy IL-6 i leptyną w grupie chorych bardziej zaawansowanych może sugerować udział innych mechanizmów w regulacji wydzielania tych czynników. W warunkach fizjologicznych spadek masy ciała oraz niski poziom leptyny pobudza procesy wytwarzania w podwzgórzu czynników oreksygenicznych m.in uwalniania neuropeptydu Y, stymulującego wzrost apetytu. U chorych na nowotwory z objawami kacheksji, jak wykazują badania, ośrodek łaknienia nie zostaje pobudzony, poziomy leptyny są niskie, niekiedy nawet zerowe. Z początku wiązano to z występowaniem zaburzeń w mechanizmie sprzężenia zwrotnego pomiędzy adipocytami a podwzgórzem lub brakiem wrażliwości podwzgórza na niskie poziomy leptyny [11, 15]. Obecnie uważa się, że cytokiny mogą działać jako leptynopodobne czynniki, naśladując działanie leptyny i hamując dowóz pożywienia, są odpowiedzialne za zwiększone zużycie substratów energetycznych. W opinii Mantovani i wsp. jest to bardzo prawdopodobne, ponieważ leptyna i IL-6 wykazują znaczne podobieństwo strukturalne, ponadto receptor leptyny należy także do rodziny cytokin klasy I, a leptyna aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki transdukcji sygnału wspólne dla wielu cytokin [8]. Wnioski 1. U chorych na raka płuca stężenie leptyny pozostaje w zależności względem wielkości ubytku masy ciała, ale oba te parametry nie zależą od stadium zaawansowania procesu chorobowego. 2. Stężenie IL-6 oraz CRP u chorych na raka płuca są istotnie wyższe aniżeli u zdrowych ludzi i wykazują wyraźną tendencję do wzrostu wraz ze stadium zaawansowania procesu chorobowego. 3. Zależność pomiędzy stężeniem leptyny i IL-6 u chorych na raka płuca może wskazywać na jej udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej organizmu chorych, przy czym w zaawansowanych stadiach choroby mechanizm ten wydaje się ulegać znacznym zaburzeniom. 4. U chorych na raka płuca z ubytkiem masy ciała przekraczającym 5% zależność pomiędzy stężeniem leptyny i IL-6 może stanowić potwierdzenie udziału czynnika głodzenia i stanu zapalnego w mechanizmach generujących rozwój zespołu wyniszczenia nowotworowego. Piśmiennictwo 1. Aggarwal BB, Shishodia S, Sandur SK i wsp. Inflammation and cancer: how hot is the link? Biochem Pharmacol 2006; 72: Aleman MR, Santolaria F, Batista N i wsp. Leptin role in advanced lung cancer. A mediator of the acute phase response or a marker of the status of nutrition. Cytokine 2002; 19: Hespanhol V, Queiroga H, Magalhaes A i wsp. Survival predictors in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995; 13: Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome:are neuropeptides the key? Cancer Res 1999; 59: Karapanagiotou EM, Tsochatzis EA, Dilana KD i wsp. The significance of leptin, adiponectin, and resistin serum levels in non- small cell lung kancer (NSCLC). Lung Cancer 2008; 61: Kumor A, Macia I, Kozak-Michałowska I i wsp. Leptyna hormon o wielokierunkowym działaniu. Diagn Lab 2004; 40: Lago F, Dieguez C, Gomez-Reino J i wsp. Adipokines as emerging mediators of immune response and inflammation. Nature Clin Practice Rheumatol 2007; 3 (12): Mantovani G, Maccio A, Mura L i wsp. Serum levels of leptin and proinflammatory cytokines in patients with advanced-stage cancer at different sites. J Mol Med 2000; 78: Martin F, Santolaria F, Batista N i wsp. Cytokines levels (IL-6 and IFN-γ), acute phase response and nutritional status as prognostic factors in lung cancer. Cytokine 1999; 11: McMillian DC. Systematic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009; 12: Moses AG, Dowidar N, Holloway B i wsp. Leptin and its relation to weight loss, ob gene expression and the acute-phase response in surgical patients. Br J Surg 2001; 88: Otero M, Lago R, Lago F i wsp. Leptin, from fat to inflammation: old question and new insights. Minireview. FEBS letters 2005; 579: Ribeiro R, Araujo A, Lopes C i wsp. Immunoinflammatory mechanism in lung cancer development: is leptin a mediator? J Tho- 62

7 E. Wójcik i inni rac Oncol 2007; 2 (2): Scott HR, McMillian DC, Crilly A i wsp. The relationship between weight loss and interleukin 6 in non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1996; 73: Simons JP, Schols AM, Camfield LA i wsp. Plasma concentrations of total leptin and human lung-cancer associated cachexia. Clin Sci 1997; 93: Simons JP, Schols AM, Buurman WA i wsp. Weight loss and low body cell mass in males with lung cancer: relationship with systemic inflammation, acute-phase response, resting energy expenditure, and catabolic and anabolic hormones. Clin Science 1999; 97: Terzidis A, Sergentanis TN, Antonopoulos G i wsp. Elevated serum leptin levels: a risk factor for non-small-cell lung cancer? Oncology 2009; 76: Tisdale M. Mechanism of cancer cachexia. Physiol Rev. 2009, 89: Walser T, Cui X, Yanagawa J i wsp. Smoking and lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: Walsh D, Mahmound F, Barna B. Assessment of nutritional status and prognosis in advanced cancer: interleukin-6, C-reactive protein and the prognostic and inflammatory nutritional index. Support Care Cancer, 2003, 11: Zhang Y, Proenca R, Maffel M i wsp. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: Adres Autorów: Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie ul. Garncarska Kraków z5jkulpa@cyf-kr.edu.pl (Praca wpłynęła do Redakcji: ) (Praca przekazana do opublikowania: ) 63