Nieprawidłowości uzębienia jako jeden z objawów anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej

Transkrypt

1 Homines Hominibus ISSN vol Sławomir A. Wiśniewski*, Wiesław H. Trzeciak** Nieprawidłowości uzębienia jako jeden z objawów anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej Słowa kluczowe: zawiązki zębów, anhydrotyczna dysplazja ektodermalna, rozpoznanie, leczenie Streszczenie: Nieprawidłowości uzębienia są jednym z głównych objawów anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej i wynikają przede wszystkim z mutacji genów kodujących białka ścieżki sygnałowej EDA > EDAR > EDARADD >. Fenotyp pacjentów obejmuje znaczne braki w uzębieniu i deformacje zębów, niedobór ekrynowych gruczołów potowych, skąpe owłosienie i charakterystyczne zmiany dymorficzne w obrębie twarzoczaszki. W artykule przedstawiono rozpoznanie i leczenie pacjentów, u których wykryto mutacje trzech wymienionych genów, przedyskutowano także możliwość przyszłego zastosowania terapii genowej w leczeniu anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej. Dentition abnormalities as one of the symptoms of anhidrotic ectodermal dysplasia Key words: tooth buds, anhidrotic ectodermal dysplasia, diagnosis, treatment Summary: Dentition abnormalities are one of the major symptoms of anhidrotic ectodermal dysplasia and result mainly from mutations in the genes encoding proteins of the EDA > EDAR > EDARADD > signal transduction pathway. The phenotype of patients include the absence and deformation of teeth, deficiency of eccrine sweat glands, sparse hair and characteristic facial dysmorphism. The diagnostics and treatment of patients harbouring mutations in those three genes was presented and the prospect of future application of gene therapy for treatment of ectodermal dysplasia was discussed. 21 * ** Katedra i Zakład Medycyny Sądowej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Katedra i Zakład Biochemii i Biologii Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Wydział Zdrowia Publicznego, WSPiA w Poznaniu

2 Sławomir A. Wiśniewski, Wiesław H. Trzeciak Wstęp 22 Zęby stanowią jeden z przydatków skóry, obok włosów, gruczołów potowych, gruczołów łojowych czy paznokci. Są złożonymi, twardymi tworami anatomicznymi, zróżnicowanymi pod względem budowy, kształtu, liczby oraz pełnionych funkcji. Występują u wszystkich kręgowców oprócz żółwi i ptaków. U dorosłych ludzi występują 32 zęby noszące nazwę stałych. Zastępują one 20 zębów mlecznych, których wyrzynanie rozpoczyna się w wieku około 6 miesięcy. Jako pierwszy wyrzyna się środkowy siekacz. Kolejno pojawiają się: siekacz boczny (około 8. miesiąca), kieł (około 15. miesiąca), pierwszy ząb trzonowy (między 10. a 19. miesiącem) i wreszcie drugi ząb trzonowy (między 20. a 31. miesiącem życia). Wymiana na zęby stałe odbywa się między 6. a 12. rokiem życia, a trzeci ząb trzonowy pojawia się zazwyczaj kilka, lub nawet kilkanaście lat później. Ząb zbudowany jest z wystającej ponad dziąsłami korony i z tkwiących w zębodołach korzeni. Granica między koroną a korzeniem nosi nazwę szyjki zęba. Wewnątrz korony znajduje się jama zęba, przechodząca w obrębie korzenia w kanał otwierający się w dystalnej części korzenia, zwanej wierzchołkiem zęba. W zależności od nasilenia i umiejscowienia, braki w uzębieniu mogą spowodować problemy zarówno estetyczne, jak i funkcjonalne, dotyczące zwłaszcza żucia pokarmów, a także trudności we właściwej wymowie. Zaburzenia rozwoju zębów obejmują nieprawidłowości w obrębie ich wielkości i kształtu oraz liczby. Małozębie (mikrodoncja) dotyczy głównie siekaczy bocznych oraz trzecich zębów trzonowych. Występuje ono w zespole Downa i anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej. W anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej obserwuje się także zęby stożkowate oraz zęby zniekształcone, różniące się wielkością (Biedziak, 2004). Wrodzone zaburzenia dotyczące liczby zębów przyjmują postać hipodoncji (brak pojedynczych zębów stałych), oligodoncji (brak większości zębów stałych), anodoncji (brak wszystkich zębów stałych) lub aplazji (brak wszystkich zębów mlecznych i stałych) (Mues et al., 2009). W piśmiennictwie można odnaleźć znaczące różnice w częstości występowania wrodzonych braków uzębienia w różnych populacjach. Wśród rdzennej ludności Afryki i Australii frekwencja hipodoncji wynosi około 1%, w Japonii natomiast dochodzi nawet do 30%. (Biedziak, 2004). Inne badania wykazały, iż hipodoncja jest częstsza u Azjatów i Indian, a w Europie częstość wrodzonych braków w uzębieniu jest większa niż u białoskórych mieszkańców Ameryki Północnej (Goya, Tanaka, Maeda i Akimoto, 2008). Każdy z rodzajów niedoboru uzębienia może występować jako wada pojedyncza lub też towarzyszyć zespołom innych wad rozwojowych. Współwystępowanie nieprawidłowości uzębienia z zespołami wad wrodzonych najczęściej dotyczy oligodoncji. Jest

3 Nieprawidłowości uzębienia jako jeden z objawów anhydrotycznej ona jednym z objawów charakterystycznych dla ponad 60 zespołów wad rozwojowych (Mues et al., 2009). Typ niezespołowy występuje jako samodzielna wada, której mogą towarzyszyć inne anomalie zębowe (Pemberton, Gee i Patel, 2006). Kształtowanie się zawiązków zębów Zęby, podobnie jak inne przydatki skóry, rozwijają się z zawiązków powstających pomiędzy 6. a 12. tygodniem ciąży. Indukcja procesu powstawania zębów (odontogenezy), współdziałanie tworzących je tkanek, formowanie kolejnych stadiów rozwojowych i wreszcie wykształcenie dojrzałego zęba o prawidłowej strukturze, są sterowane działaniem produktów białkowych szeregu genów regulujących. Do genów tych należą przede wszystkim: geny z rodziny PAX, głównie PAX9, które sterują kolejnymi etapami rozwoju zawiązków zębów do stadium pączka, geny homeotyczne z rodziny MSX, głównie MSX1, wykazujące również ekspresję w początkowych etapach rozwoju zawiązka zęba (Ogawa, Kapadia, Wang i D Souza, 2005). Produkty białkowe obu genów oddziałują ze sobą w procesie odontogenezy (Vieira, Meira, Modesto i Murray, 2004). Na rozwój zawiązków zębów wpływają również czynniki wzrostu: obok TGF-α (transformujący czynnik wzrostu-α), EGF (naskórkowy czynnik wzrostu) i FGF-4 (fibroblastyczny czynnik wzrostu-4), jak również IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu-1) i PDGF (płytkowy czynnik wzrostu) (Mostowska i Trzeciak, 2006). Stadia rozwoju zawiązków zęba Efektem działania wymienionych czynników jest sekwencja zdarzeń (określana jako stadia), prowadząca do powstania w określonym czasie zawiązków o określonej lokalizacji (Ryc. 1.). 23 Stadium inicjacji Odontogenezę zapoczątkowuje interakcja komórek ektodermy i mezenchymy.

4 Sławomir A. Wiśniewski, Wiesław H. Trzeciak Stadium pączka Nabłonek zagłębia się w mezenchymę, tworząc strukturę przypominającą pączek. Stadium czapeczki Powstaje przez dalsze podziały i postępujące zagłębianie komórek nabłonka, w który wnikają równocześnie namnażające się komórki mezenchymy. Nabłonek obejmujący mezenchymę na kształt czapeczki, przyjmuje nazwę narządu szkliwotwórczego. Mezenchyma wytwarza brodawkę pierwotną zęba. Stadium dzwonka Na tym etapie rozwoju narząd szkliwotwórczy, ulegający ciągłemu wzrostowi, przyjmuje kształt przyszłej korony zęba. Nabłonek zewnętrzny utworzony jest przez pojedynczą warstwę sześciennych komórek, między które wciskają się pętle naczyń włosowatych, tworząc sieć. Komórki śródbłonkowe naczyń włosowatych i komórki nabłonka zewnętrznego są oddzielone od siebie zespolonymi blaszkami podstawnymi. Ryc. 1. Stadia rozwoju zawiązków zębów 24 Regulacja odontogenezy Proces powstawania zawiązków zębów jest regulowany przez PAX9 i MSX1, jak również przez białka wchodzące w skład ścieżek sygnałowych. Spośród ścieżek sygnałowych regulujących proces powstawania zawiązka zęba najistotniejsza wydaje się być ścieżka sygnałowa EDA > EDAR > EDARADD > (Mikkola, 2009). Białka tej ścieżki uczestniczą w transdukcji sygnału inicjującego, pochodzącego z komórek ektodermy,

5 Nieprawidłowości uzębienia jako jeden z objawów anhydrotycznej do komórek mezenchymy. Efektem jest powstanie zawiązka, który w zależności od lokalizacji przekształca się w określony przydatek skóry. Mutacje genów kodujących białka tej ścieżki sygnałowej mogą prowadzić do powstawania anhydrotycznej/hipohydrotycznej dysplazji ektodermalnej (MIM ), która jest najczęściej występującą postacią dysplazji skórnej spośród 180 opisanych zespołów klinicznych dysplazji (Kere et al., 1996). W wyniku badań nad mysim modelem anhydrotycznej/hipohydrotycznej dysplazji ektodermalnej (Monreal et al., 1999) uzyskano informacje, które pozwoliły na ustalenie składników tej ścieżki. Pochodzące z komórek ektodermy białko o właściwościach ligandu, ektodysplazyna (EDA-A1) (Kumar, Eby, Sinha, Jasmin i Chaudhary, 2001) wiąże się ze specyficznym receptorem, EDAR1. Za pośrednictwem białka adaptorowego EDARADD oraz białka TRAF6 sygnał inicjujący różnicowanie przydatków skóry jest przekazywany do komórek mezenchymy za pośrednictwem ścieżki sygnałowej NFκB (Wiśniewski, Kobielak, Trzeciak i Kobielak, 2002). Ten czynnik transkrypcyjny pobudza transkrypcję genów docelowych, których produkty białkowe uczestniczą w różnicowaniu przydatków skóry. Anhydrotyczna dysplazja ektodermalna Anhydrotyczna postać dysplazji ektodermalnej cechuje się nieprawidłowym rozwojem przydatków skóry oraz zaburzeniami w rozwoju twarzoczaszki. Chorych charakteryzują następujące objawy ze strony przydatków skóry: niedobór lub brak zębów i zęby nieprawidłowego kształtu, rzadkie i cienkie włosy, sucha i połyskująca skóra, niedobór wydzielania potu, któremu towarzyszą zaburzenia termoregulacji, niedorozwój gruczołów śluzowych w obrębie górnych dróg oddechowych (a w efekcie suchość błon śluzowych, powodująca częste zakażenia dróg oddechowych). Objawom ze strony przydatków skóry towarzyszą liczne nieprawidłowości w budowie twarzoczaszki, m.in. niedorozwój szczęki i żuchwy, nadmiernie rozwinięte guzy czołowe i siodełkowaty nos. Cechą szczególną pacjentów z anhydrotyczną dysplazją ektodermalną jest podobny fenotyp, pomimo iż mutacja zlokalizowana została w różnych genach kodujących białka ścieżki sygnałowej EDA > EDAR > EDARADD > (Kobielak et al., 2001). Niektóre cechy fenotypowe chorych, u których stwierdzono mutacje genów kodujących białka ścieżki sygnałowej EDA > EDAR > EDARADD >, zostały przedstawione na Ryc

6 sławomir a. wiśniewski, wiesław H. Trzeciak 26 Ryc. 2. Niektóre cechy fenotypowe chorych. Na ilustracji zestawiono fotografie twarzy chorych oraz ich uzębienia. Po prawej stronie umieszczono nazwy genów, w których znaleziono mutacje u poszczególnych chorych. Rozpoznanie kliniczne i leczenie dysplazji ektodermalnej Rozpoznanie anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej jest oparte na stwierdzeniu typowych objawów choroby. U noworodków na pierwszy plan wybija się nieprawidłowa termoregulacja, wywołana niedoborem lub brakiem gruczołów potowych. Powoduje ona

7 nieprawidłowości uzębienia Jako JeDen z objawów anhydrotycznej wzrost temperatury ciała trudny do odróżnienia od gorączki wywołanej zakażeniem. Grożące śmiercią przegrzanie, nie reagujące na podawanie środków przeciwgorączkowych i antybiotyków, można uznać za jeden z objawów anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej. Pozostałe objawy fenotypowe tej choroby ujawniają się w późniejszym okresie życia. Niedobór lub brak zawiązków zębów wykrywa się badaniem radiologicznym. Precyzyjne ustalenie rozpoznania wymaga badań struktury genów ścieżki sygnałowej EDA > EDAR > EDARADD >, a w przypadku niestwierdzenia mutacji w żadnych z tych genów, mutacji należy poszukiwać w którymś z genów kodujących białka ścieżki sygnałowej NFκB. Anhydrotyczna dysplazja ektodermalna jest chorobą nieuleczalną. Chorzy powinni unikać przegrzania i stosować środki do pielęgnacji skóry polecane przez dermatologa. Leczeniem z wyboru jest protezowanie, które znacznie poprawia żucie i daje dobry efekt estetyczny (Ryc. 3.). Niedogodność stanowi jednak konieczność okresowej wymiany protez. Ryc. 3. Uzębienie jednego z chorych przed i po leczeniu protetycznym. Przed leczeniem chory miał tylko cztery zęby stożkowatego kształtu w szczęce i ani jednego w żuchwie. Dotychczasowe próby terapii genowej (u myszy i psa) wykazały dużą jej skuteczność. W przypadku mysich noworodków z dysplazją ektodermalną uzyskano odtworzenie wzrostu zębów i włosów w prawidłowych lokalizacjach, kształcie i wyglądzie (Gaide i Schneider, 2003). Znaczną normalizację fenotypu stwierdzono także u psa (Casal et al., 2007). Stwarza to perspektywę zastosowania terapii genowej u chorych z dysplazją ektodermalną. 27

8 Sławomir A. Wiśniewski, Wiesław H. Trzeciak Literatura 28 Biedziak, B. (2004). Etiologia i występowanie agenezji zębów przegląd piśmiennictwa. Dent. Med. Probl., 41, Casal, M. L., Lewis, J. R., Mauldin, E. A., Tardivel, A., Ingold, K., Favre, M., et al. (2007). Significant correction of disease after postnatal administration of recombinant ectodysplasin A in canine X-linked ectodermal dysplasia. Am. J. Hum. Genet., 81, Gaide, O., i Schneider, P. (2003). Permanent correction of an inherited ectodermal dysplasia with recombinant EDA. Nat. Med., 9, Goya, H. A., Tanaka, S., Maeda, T., i Akimoto Y. (2008). An orthopanthomographic study of hypodontia in a permanent teeth of Japenese pediatric patients. J. Oral. Sci., 50, Kere, J., Srivastava, A. K., Montonen, O., Zonana, J., Thomas, N., Ferguson, B., et al. (1996). X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat. Genet., 13, Kobielak, K., Kobielak, A., Roszkiewicz, J., Wierzba, J., Limon, J., i Trzeciak, W. H. (2001). Mutations in the EDA gene in three unrelated families reveal no apparent correlation between phenotype and genotype in the patients with an X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia. Am. J. Med. Genet., 100, Kumar, A., Eby, M. T., Sinha, S., Jasmin, A., i Chaudhary, P. M. (2001). The ectodermal dysplasia receptor activates the nuclear factor-kappab, JNK, and cell death pathways and binds to ectodysplasin A. J. Biol. Chem., 276, Mikkola, M. (2009). Molecular aspects of hypohidrotic ectodermal dysplasia. Am. J. Med. Genet. Part A, 18, Monreal, A. W., Ferguson, B. M., Headon, D. J., Street, S. L., Overbeek, P. A., i Zonana, J. (1999). Mutations in the human homologue of mouse dl cause autosomal recessive and dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nat. Genet., 22, Mostowska, A., i Trzeciak, W. H. (2006). Molekularne podłoże wrodzonego braku zawiązków zębów stałych. Czas. Stomat., 49, Mues, G., Griggs, R., Hartung, A. J., Whelan, B., Best, L. G., Srivastava, A. K., et al. (2009). From ectodermal dysplasia to selective tooth agenesis. Am. J. Med. Genet., Part A, 18, Ogawa, T., Kapadia, H., Wang, B., i D Souza, R. N. (2005). Studies on Pax9-Msx1 protein interactions. Arch. Oral. Biol., 50, Pemberton, T. J., Gee, J., i Patel, P. I. (2006). Gene discovery for dental anomalies: a primeer for the dental professional. J. Am. Dent. Assoc. 137, ,. Vieira, A. R., Meira, R., Modesto, A., i Murray, J. C. (2004). MSX1, PAX9 and TGFα contribute to tooth agenesis in humans. J. Dental. Res., 83, Wiśniewski, S. A., Kobielak, A., Trzeciak, W. H., i Kobielak, K. (2002). Recent advances in understanding of the molecular basis of anhidrotic ectodermal dysplasia: discovery of a ligand, ectodysplasin A and its two receptors. J. Appl. Genet., 43,