Przegląd Doniesień Naukowych

Transkrypt

1 Przegląd Doniesień Naukowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego Nr 8, sierpień 2011 Profilaktyczne stosowanie omeprazolu zmniejsza częstość krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową na od Źródło informacji: Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. NEJM, 2010; doi: /nejmoa Autor doniesienia: Łukasz Januszkiewicz Wyniki badań wskazują, że klopidogrel stał się drugim najczęściej przepisywanym lekiem na świecie. Natomiast najczęstszym poważnym krwawieniem, do jakiego może się przyczynić długoterminowa terapia przeciwpłytkowa, jest krwawienie z przewodu pokarmowego. Wyniki randomizowanych badań sugerują, że obniżenie kwasoty żołądkowej zmniejsza liczbę krwawień z przewodu pokarmowego wynikających ze stosowania terapii przeciwpłytkowej kwasem acetylosalicylowym (ASA). Udowodniono również, że stosowanie inhibitora pompy protonowej (IPP) obniża częstość tych krwawień u pacjentów wysokiego ryzyka leczonych ASA. Jednak w badaniach obserwacyjnych zwrócono uwagę na interakcję między klopidogrelem (szczególnie omeprazolem) a IPP, która może mieć istotne znaczenie kliniczne. Równolegle zidentyfikowano polimorfizmy genetyczne modyfikujące odpowiedź organizmu na klopidogrel. Warto dodać, że opublikowano także badania, w których nie wykazano żadnych interakcji między klopidogrelem a IPP. Biorąc pod uwagę te sprzeczne dane, nadal nie jest znana optymalna terapia pacjentów wymagających przyjmowania IPP i klopidogrelu jednocześnie. W związku z tym rozpoczęto międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowane, z placebo jako grupą kontrolną i grupą równoległą badanie 3 fazy COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial), które miało na celu ocenę bezpieczeństwa jednoczesnego przyjmowania IPP i klopidogrelu u pacjentów z chorobą wieńcową otrzymujących klopidogrel z ASA. Pacjentom podawano CGT (preparat zawierający 75 mg klopidogrelu i 20 mg omeprazolu) lub sam klopidogrel. Stratyfikację przeprowadzono na podstawie dwóch głównych czynników: obecności Helicobacter pylori (test na bazie wykrywania przeciwciał) i stosowania (lub nie) niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wszyscy pacjenci otrzymywali ASA w zakresie dawek mg/d. Do badania włączono chorych powyżej 21. roku życia, którzy przyjmowali klopidogrel i ASA, a przewidywany czas tej terapii wynosił co najmniej rok. Chorzy z ostrym zespołem wieńcowym, którym wszczepiono stent, również brali udział w badaniu. Wykluczono pacjentów, u których wypis ze szpitala miał się odbyć po 48 godzinach od randomizacji. Pozostałe kryteria wyłączenia to: potrzeba krótko- lub długoterminowego stosowania IPP, antagonisty receptora H 2, sukralfatu lub misoprostolu; Dodatek do Kardiologii Polskiej Rada redakcyjna: Tomasz Pasierski redaktor naczelny Jarosław Drożdż Marcin Grabowski Witold Pikto-Pietkiewicz Via Medica sp. z o.o. sp.k. ul. Świętokrzyska Gdańsk tel. (58) faks (58)

2 nadżerkowe zapalenie przełyku lub żylaki przełyku bądź żołądka albo wcześniejsza nieendoskopowa operacja żołądka; stosowanie klopidogrelu lub innej tienopirydyny dłużej niż 21 dni przed randomizacją; przyjmowanie doustnego antykoagulantu, którego terapia nie mogła zostać przerwana w czasie badania; niedawne leczenie fibrynolityczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie pierwszego epizodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (jawnego krwawienia z odcinka żołądkowo-dwunastniczego, potwierdzonego w gastroskopii lub RTG; jawnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego o nieznanej etiologii; ukrytego krwawienia z przewodu pokarmowego z udokumentowanym spadkiem hemoglobiny o 2 g/dl i obniżeniem hematokrytu o 10%; objawowego niepowikłanego wrzodu żołądkowo-dwunastniczego, potwierdzonego w endoskopii lub RTG); stałego bólu na tle żołądkowo-jelitowym trwającego 3 dni i z 5 nadżerkami żołądkowo-jelitowymi, potwierdzonymi w endoskopii; niedrożności/perforacji jelit. Drugorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie choroby refluksowej przełyku potwierdzonej w endoskopii (nadżerkowe zapalenie przełyku). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, rewaskularyzacji wieńcowej lub udaru niedokrwiennego. Do badania zakwalifikowano 3873 pacjentów, spośród których do analizy włączono 3761 osób (1876 do grupy omeprazolu i 1885 do grupy placebo). Chorych obserwowano średnio przez 106 dni (maksymalnie: 341 dni). Badane grupy nie różniły się istotnie statystycznie pod względem danych demograficznych i klinicznych. Wskaźnik compliance (odsetek tabletek przyjętych w stosunku do przepisanych) wyniósł 84,5% w grupie omeprazolu i 83,3% w grupie placebo (p = 0,25). Łącznie wystąpiło 55 zdarzeń żołądkowo-jelitowych (u 51 pacjentów). Pierwszorzędowy żołądkowo-jelitowy punkt końcowy wystąpił u 2,9% chorych z grupy placebo i u 1,1% w grupie omeprazolu po 180 dniach od randomizacji (p < 0,001 w teście log-rank). Wskaźnik ryzyka wyniósł 0,34 (95% CI 0,18 0,63; p < 0,001). Nie zaobserwowano znaczących interakcji między podgrupami lub po uwzględnieniu H. pylori (p dla interakcji = 0,47) i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (p dla interakcji = = 0,97). Graniczną istotność osiągnięto dla płci (p = 0,05). Zaobserwowano istotne różnice między grupą omeprazolu a placebo pod względem liczby jawnych krwawień żołądkowo-dwunastniczych (HR z omeprazolem 0,12) i jawnych krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (HR 0,13). Wskaźnik złożonego punktu końcowego (jawnego i ukrytego) krwawienia żołądkowo-jelitowego został zredukowany w grupie omeprazolu w porównaniu z placebo (HR 0,30; 95% CI 0,13 0,66; p = 0,001), tak jak złożony punkt końcowy z jawnego krwawienia żołądkowojelitowego lub ukrytego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego o nieznanej etiologii: z 1,2% w grupie placebo do 0,2% w grupie omeprazolu (HR dla omeprazolu 0,13; 95% CI 0,03-0,56; p = 0,001). Wskaźnik objawów choroby refluksowej przełyku po 180 dniach od randomizacji wyniósł 0,2% w grupie omeprazolu i 1,2% w grupie placebo (HR, 0,22; 95% CI 0,06 0,79; p = 0,01). Łącznie wystąpiło 109 incydentów sercowo-naczyniowych: 54 w grupie placebo i 55 w grupie omeprazolu (p = = 0,98 w teście log-rank). Pojawiły się one u 5,7% pacjentów z grupy placebo i 4,9% z grupy omeprazolu (HR dla omeprazolu 0,99; 95% CI 0,68 1,44; p = 0,96). Częstość krwawień innych niż żołądkowo-jelitowe nie różniła się między grupą omeprazolu (0,5%) a placebo (0,1%) (HR dla omeprazolu 2,32; 95% CI 0,60 8,98; p = 0,21). Obie grupy nie różniły się pod względem poważnych niekorzystnych zdarzeń, lecz biegunka występowała częściej w grupie omeprazolu (3,0% v. 1,8%, p = 0,01). U pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową, randomizowanych do przyjmowania IPP zaobserwowano istotną redukcję ryzyka zdarzeń żołądkowo- -jelitowych, włączając krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Co wydaje się szczególnie istotne, nie wykazano istotnego statystycznie wzrostu ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych przyjmujących jednocześnie klopidogrel i omeprazol, nawet w podgrupach o wysokim ryzyku, a także dla konkretnych punktów końcowych. Mimo że wnioski z poprzednich badań obserwacyjnych dostarczały sprzecznych danych, prezentowane badanie wykazuje, że połączenie IPP i klopidogrelu nie jest szkodliwe. Mimo że obecnie trwają badania nad nowymi lekami przeciwpłytkowymi, klopidogrel wciąż pozostaje ważnym lekiem cechującym się wieloma wskazaniami, który jest dostępny w większości regionów świata. Dlatego ocena możliwych interakcji z nim jest tak istotna. W kilku badaniach wykazano, że IPP może znosić działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu, mimo że wydaje się, że nie ma istotnej klinicznie interakcji między obydwoma lekami. Badacze wspominają o kilku ograniczeniach badania. Zostało ono zakończone przedwcześnie, dlatego jego moc jest ograniczona z powodu liczby zdarzeń mniejszej niż oczekiwana. W związku z przedziałem ufności i szerokim wskaźnikiem ryzyka dla zdarzeń sercowo-naczyniowych brak interakcji między klopidogrelem a omeprazolem nie może być postrzegany jako ostateczny i decydujący wniosek. Jeśli się uwzględni, że 94% populacji była rasy białej, oczekiwana częstość występowania homozygot dla utraty funkcji cytochromu P-450 CYP2C19 wyniosła 2 3% i u tych chorych IPP mógł bardziej obniżyć stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu do tego stopnia, że zniósł działanie tego leku. Do oceny tego tematu jest niezbędne większe badanie obejmujące genotypowanie pacjentów. Nie można również wykluczyć wpływu jednej tabletki z klopidogrelem i omeprazolem na kinetykę tego drugiego. Podsumowując, w przedstawionym badaniu wykazano, że u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową nie występują istotne klinicznie interakcje między IPP a klopidogrelem, podczas gdy uzyskano znaczącą redukcję krwawienia z przewodu pokarmowego wynikającą ze stosowania IPP. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić optymalną terapię prowadzącą do redukcji ryzyka niekorzystnych zdarzeń żołądkowo-jelitowych u pacjentów stosujących leki przeciwkrzepliwe. Profilaktyczne stosowanie IPP wydaje się obiecujące. 2

3 Czy ablacja migotania przedsionków zwiększa ryzyko niemej klinicznie zatorowości? na od Źródło informacji: Gaita F, Caponi D, Pianelli M et al. Radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation: a cause of silent thromboembolism? Magnetic resonance imaging assessment of cerebral thromboembolism in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Circulation, 2010; 122: Autor doniesienia: Łukasz Januszkiewicz Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą arytmią nadkomorową, która jest szczególnie powszechna u osób w starszym wieku. Należy pamiętać, że zwiększa ona około 5-krotnie ryzyko wystąpienia udaru w porównaniu z osobami z rytmem zatokowym. Ponadto AF wiąże się ze spadkiem funkcji poznawczych i zwiększonym ryzykiem demencji. Uważa się, że osłabienie funkcji poznawczych jest wynikiem niemych klinicznie zatorów mózgu, które korelują z objawowymi niedokrwieniami mózgu u pacjentów z AF. Dlatego też jednym z celów terapii chorych z AF jest utrzymanie rytmu zatokowego w celu zmniejszenia częstości epizodów niedokrwienia mózgu. Farmakoterapia ma tu ograniczoną skuteczność. W związku z tym wprowadzono inne, niefarmakologiczne metody leczenia, jak np. ablację lewego przedsionka (LA). Niestety, zabieg ten przeprowadzony na lewej stronie serca wiąże się z 1,8 2-procentowym ryzykiem udaru. Według danych ze światowych i retrospektywnych badań powikłania zakrzepowo-zatorowe związane z ablacją AF występują u 0,5 0,9% pacjentów poddanych zabiegowi. W odróżnieniu od tego niewiele jest doniesień na temat niemych klinicznie zatorów spowodowanych ablacją AF. Wiedza ta jest jednak ważna i może umożliwić lepsze poznanie skutków zabiegu i dokładniej oszacować ryzyko z nim związane. Celem przedstawianego badania była ocena występowania zatorów w mózgu, zarówno niemych klinicznie, jak i tych dających objawy, za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) w dużej populacji pacjentów z AF poddanych ablacji prądem o wysokiej częstotliwości (RF) LA. Ponadto postanowiono określić czynniki kliniczne i okołozabiegowe, które mogą wpływać na wystąpienie zatoru mózgu. Do badania włączono 234 kolejnych pacjentów hospitalizowanych w 3 ośrodkach i poddanych ablacji objawowego, napadowego lub przetrwałego AF, zdefiniowanego zgodnie z wytycznymi American Heart Association (AHA), opornego na co najmniej 2 leki antyarytmiczne. Wykluczono 2 pacjentów, u których nie wykonano ablacji z powodu obecności skrzepliny w przedsionku w echokardiografii przezprzełykowej. Kryteria wykluczenia objęły: wiek < 21 lub > 80 lat, wadę zastawkową serca wymagającą operacji, ostry zespół wieńcowy < 3 miesięcy, implantację stymulatora lub inne przeciwwskazania do MRI. Grupa kontrolna składała się z 65 chorych z przetrwałym AF i wskazaniami do kardiowersji elektrycznej. Pacjenci poddani ablacji byli przyjmowani do szpitala w przeddzień zabiegu. Przez co najmniej miesiąc przed zabiegiem stosowano warfarynę w celu osiągnięcia terapeutycznego INR 2 3. Leczenie przeciwzakrzepowe przerywano 5 dni przed przyjęciem i w zamian stosowano heparynę drobnocząsteczkową. Przed ablacją przeprowadzono badanie echograficzne (przezklatkowe i przezprzełykowe), aby wykluczyć obecność skrzeplin w przedsionku. Chorzy poddani kardiowersji elektrycznej byli przyjęci do szpitala również dzień przed zabiegiem i wykonano u nich badanie echokardiograficzne. Także przyjmowali warfarynę przez co najmniej 4 tygodnie, osiągając terapeutyczny INR. Badanie MRI serca i mózgu wykonano u pacjentów z grupy ablacji, a samo MRI mózgu w grupie kardiowersji. U wszystkich wykonano MRI mózgu dzień po zabiegu. U wszystkich chorych zrekonstruowano LA i ujścia żył płucnych za pomocą systemu do mapowania elektroanatomicznego, a aktywność elektryczną oceniono okrężnym cewnikiem mapującym. W przypadku napadowego AF punktem końcowym zabiegu było uzyskanie całkowitej izolacji żył płucnych (PVI). Jeśli konieczny był kolejny zabieg, przeprowadzano dodatkowe ablacje linijne. W przypadku przetrwałego AF wykonywano PVI, linię aplikacyjną w dachu LA oraz linię aplikacyjną łączącą lewą dolną żyłę płucną z pierścieniem mitralnym. Prąd RF aplikowano za pomocą elektrody opłukiwanej solą (open irrigated-tip catheter). Badanie MRI wykonano dzień przed zabiegiem i dzień po zabiegu. Wykorzystano projekcję T1, sekwencję FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) i dyfuzyjną (DW, diffusion-weighted). W MRI poablacyjnym zmianę zatorową zdefiniowano jako ogniskowy obszar hiperintensywny, wykryty w sekwencji FLAIR, korelujący z ograniczonym sygnałem w obrazie dyfuzyjnym. Średni wiek pacjentów wyniósł 58 ± 10 lat; nadciśnienie tętnicze było obecne u 48%; choroba strukturalna serca u 13%. W skali CHADS 46% pacjentów wykazywało 0 pkt, 43% 1 pkt, 7% 2 pkt, 4% > 2 pkt; 16 (7%) chorych doznało w przeszłości objawowego epizodu zakrzepowo-zatorowego, które zostały potwierdzone w wyjściowym MRI: u 6 pacjentów zmiana zlokalizowana była w płacie ciemieniowym, u 3 w potylicznym, u 3 w skroniowym i u 4 w móżdżku. U 38 pacjentów wcześniej wykonywano ablację PVI. Okołozabiegowy przejściowy udar niedokrwienny wystąpił u 1 pacjenta (0,4%), podczas gdy u pozostałych nie obserwowano żadnych objawów neurologicznych po zabiegu. W MRI pozabiegowym wykazano obecność bezobjawowych zmian niedokrwiennych u 33 (14%) osób: u 25 była obecna 1 zmiana, u 3 znaleziono 2 zmiany, a u 5 pacjentów 3 zmiany. Wymiary zmiany się różniły od 3 do 35 mm. U 25 pacjentów zmiana ta była położona w korze, u 7 w móżdżku, a u 1 w zwojach podstawy. U 33 pacjentów, w których wykazano obecność niemego klinicznie obszaru niedokrwienia, badanie neuro- 3

4 logiczne nie wykazało zmian, podobnie jak badanie doplerowskie tętnic szyjnych. W analizie jednoczynnikowej nie wykazano związku między wiekiem, nadciśnieniem, cukrzycą, udarem w wywiadzie, typem AF, wcześniejszym leczeniem przeciwkrzepliwym a zatorem mózgu. Z kolei, parametry okołozabiegowe: elektryczna lub farmakologiczna konwersja do rytmu zatokowego (45% w grupie niemego klinicznie udaru i 23% w grupie bez udaru; OR 2,75; 95% CI 1,29 5,89; p = 0,009) i wartość ACT czasu koagulacji aktywowanej (odpowiednio: 269 ± 28 i 282 ± 32; p = 0,014) istotnie korelowały z wystąpieniem zmiany zakrzepowozatorowej. Po ablacji kardiowersji poddano 62 pacjentów (53 elektrycznej i 9 farmakologicznej); 16 z 62 (26%) chorych miało nowy zator w mózgu (1 przejściowy atak niedokrwienny i 15 niemy klinicznie zator). W grupie pacjentów bez kardiowersji zdarzenia niedokrwienne wystąpiły u 18 spośród 170 (11%) chorych. Wystąpiły one także u 10 ze 112 (9%) chorych z rytmem zatokowym w czasie zabiegu (grupa A), u 8 z 58 (14%) pacjentów, u których rytm zatokowy powrócił po ablacji (grupa B), oraz u 16 z 62 (26%) pacjentów, u których kardiowersja elektryczna lub farmakologiczna przywróciła ten rytm na koniec zabiegu (grupa C). Wykazano istotną statystycznie różnicę między grupą C a pozostałymi (p = 0,004). Ponadto dla ACT < 250 s u 17% pacjentów wykazano zmiany w MRI, podczas gdy dla ACT > 250 s u 9% chorych obecne były nieme klinicznie zatory. Spośród osób poddanych kardiowersji zatory w mózgu zaobserwowano u 29% pacjentów z ACT < 250 s, natomiast były one obecne u 21% pacjentów z ACT > 250 s. W grupie, w której nie przeprowadzono kardiowersji, nieme klinicznie zatory były u 13% chorych z ACT < 250 s, podczas gdy wartość ta zmalała do 4% w grupie ACT > 250 s. W analizie wieloczynnikowej zauważono, że wartość ACT (p = 0,0087) i konwersja do rytmu zatokowego (p = 0,0025) były niezależnie związane z ryzykiem okołozabiegowego zatoru mózgu. Jest to pierwsze duże prospektywne badanie, które miało na celu wykrycie niemego klinicznie zatoru mózgu ocenianego w MRI przed zabiegiem i po nim u pacjentów poddanych ablacji LA w AF. Główne wnioski z tego badania przedstawiają się następująco: ablacja LA w AF wiąże się z niemą klinicznie zatorowością mózgu; okołozabiegowy objawowy zator mózgu stanowi jedynie ułamek ryzyka zakrzepowo-zatorowego (0,4% objawowy v. 14% bezobjawowy; OR 40,53); ryzyko zakrzepowo-zatorowe nie zależy od wieku, nadciśnienia, cukrzycy, typu AF, poprzednich epizodów zakrzepowo-zatorowych mózgu, wcześniejszego leczenia przeciwkrzepliwego i strategii ablacji; a w analizie jednoczynnikowej konwersja do rytmu zatokowego okazała się najsilniej skorelowana z wystąpieniem zatoru w mózgu, znacząco zwiększając iloraz szans 2,75. Autorzy podkreślają, że objawowe zatory w mózgu stanowią jedynie wierzchołek góry lodowej, gdyż nieme klinicznie zatory potwierdzone w MRI są obecne u 14% chorych. Różnica ta może wynikać z faktu, że niedokrwione obszary mogą być zlokalizowane w tzw. niemych objawowo regionach mózgu. Na osobne omówienie zasługuje związek kardiowersji okołozabiegowej z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, które rośnie w grupie poddanej kardiowersji do 26% w porównaniu z grupą, w której konwersja do rytmu zatokowego nie była potrzebna i ryzyko to wynosiło 9%. Może mieć to duże znaczenie, gdyż w większości ośrodków wykonuje się kardiowersję na koniec zabiegu ablacji, jeśli nie uzyskano powrotu rytmu zatokowego. Postuluje się różne mechanizmy wpływu kardiowersji na podwyższenie ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Kardiowersja może być sama w sobie przyczyną niemej zatorowości. Wiąże się także zarówno z objawowymi zatorami w mózgu, jak i niemym niedokrwieniem. W celu zweryfikowania tej hipotezy u 65 pacjentów, którzy byli kandydatami do kardiowersji z powodu przetrwałego AF, wykonano MRI rano przed zabiegiem i 24 h po kardiowersji. Co ciekawe, u żadnego z chorych w MRI nie zaobserwowano bezobjawowych zmian. Dlatego wydaje się, że konwersja do rytmu zatokowego może zwiększać ryzyko zakrzepowo-zatorowe jedynie w kontekście wykonanej ablacji. Zmiany w śródbłonku spowodowane aplikacją prądu RF mogą odgrywać istotną rolę w tym procesie, który może się kończyć na produkcji trombiny i aktywacji płytek krwi. Na podstawie wyników tego badania autorzy uważają, że pacjent przed zabiegiem ablacji powinien zostać poinformowany o możliwości wystąpienia niemego niedokrwienia mózgu. Ponadto okołozabiegowa kardiowersja zwiększa ryzyko zatorowości (OR 2,75). Odłożenie w czasie kardiowersji po ablacji powinno być przedmiotem kolejnych badań w tej dziedzinie medycyny. W ograniczeniach badania wymieniono: użycie w ablacji prądu RF podawanego za pomocą elektrody opłukiwanej solą oraz brak ponownego MRI wykonanego po 3 miesiącach w przypadku obecności niemych zmian, co nie pozwoliło na poznanie tych ewolucji. Podsumowując, ablacja LA, która jest obecnie rutynową procedurą w leczeniu AF, wiąże się nie tylko z niskim ryzykiem wystąpienia objawowego niedokrwienia mózgu, ale także z poważnym ryzykiem niemego zatoru w mózgu, możliwego do wykrycia w MRI. Niezależnymi czynnikami zatorowości mózgu są niska subterapeutyczna wartość ACT i konwersja do rytmu zatokowego w czasie zabiegu. 4

5 Kortykosteroidy mogą ograniczyć występowanie napadów migotania przedsionków u chorych poddawanych ablacji na od Źródło informacji: Koyama T, Tada H, Sekiguchi Y et al. Prevention of Atrial Fibrillation Recurrence With Corticosteroids After Radiofrequency Catheter Ablation. J Am Coll Cardiol, 2010; 56: Autor doniesienia: Łukasz Januszkiewicz Izolacja żył płucnych (PVI) jest skuteczną metodą leczenia napadowego migotania przedsionków (AF) opornego na farmakoterapię. Mimo to arytmia ta często nawraca, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku tygodni po zabiegu PVI. Liczne dane wskazują na związek między procesem zapalnym a rozwojem AF. Izolacja żył płucnych z wykorzystaniem prądu o częstotliwości radiowej może uszkodzić miokardium, co z kolei może wywołać proces zapalny. W ostatnich badaniach wykazano, że proces zapalny pojawia się szybko po PVI i koreluje z nawrotem AF w ciągu 3 dni po zabiegu. Autorzy przedstawianej pracy postanowili sprawdzić, czy leczenie kortykosteroidami może zapobiegać nawrotom AF po PVI poprzez hamowanie odpowiedzi zapalnej organizmu. Do badania włączono 130 kolejnych chorych z lekoopornym AF, hospitalizowanych między kwietniem 2007 a marcem 2008 roku. Wszyscy chorzy mieli objawowe, napadowe AF, którego epizody samoistnie się kończyły i trwały od 30 sekund do 7 dni w czasie terapii lekami antyarytmicznymi (AAD). Pacjenci przestawali przyjmować leki na 5 okresów półtrwania leków przed ablacją, z wyjątkiem amiodaronu, który był odstawiany co najmniej 6 tygodni przed i w zamian przepisywano inny lek przyjmowany aż do końca badania. W tym prospektywnym, podwójnie zaślepionym badaniu pacjentów randomizowano do leczenia kortykosteroidami lub przyjmowania placebo podczas pierwszego dnia hospitalizacji i następnie obserwowano ich prospektywnie po ablacji PVI. W grupie kortykosteroidów pacjenci przyjmowali 1 mg/ml bursztynianu hydrokortyzonu dożylnie (2 mg/kg) natychmiast po zabiegu. Po 3 dniach od PVI podawano prednizolon doustnie w dawce 0,5 mg/kg dziennie. Według podobnego schematu dawkowano roztwór placebo (0,9% NaCl, 1 ml/kg) i doustny lek (laktoza). Obydwie grupy pacjentów podzielono na 3 podgrupy według nawrotów AF w czasie miesiąca po ablacji: podgrupa z natychmiastowym nawrotem AF (do 3 dni po zabiegu), podgrupa z wczesnym nawrotem (między 3. a 30. dniem) i podgrupa bez nawrotu arytmii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była liczba pacjentów wolnych od nawrotu AF, a drugorzędowy punkt końcowy składał się z nawrotu AF i poważnych powikłań związanych z zabiegiem ablacji lub terapią kortykosteroidami. Izolację żył płucnych wykonano z wykorzystaniem podwójnej techniki Lasso bez 3-wymiarowego mapowania. Punktem końcowym zabiegu było stworzenie bloku przewodzenia z przedsionka do żył płucnych i w stronę przeciwną. W razie potrzeby wykonywano dodatkowe linie aplikacyjne: w dachu lewego przedsionka i/lub izolującą żyłę główną górną oraz kardiowersję w celu przywrócenia rytmu zatokowego. U wszystkich pacjentów aplikowano także energię w rejonie cieśni dolnej (obszar między pierścieniem zastawki trójdzielnej a ujściem żyły głównej dolnej). W czasie badania nie wykonano ponownej ablacji u żadnego z chorych. Przed ablacją i każdego dnia w ciągu 3 dni po zabiegu mierzono wszystkim temperaturę ciała oraz oznaczano stężenie białka C-reaktywnego (CRP) wysokoczułą metodą. Pacjentów poddano 14-miesięcznej obserwacji. Po wykluczeniu 5 chorych (3 odmówiło uczestnictwa, u 2 nie wykonano PVI) zrandomizowano 125 pacjentów: 60 do grupy kortykosteroidów i 65 do grupy placebo. Jedyną cechą różniącą obie grupy była długość trwania AF (w grupie kortykosteroidów: 8,8 ± 6,4 roku, w grupie placebo: 5,8 ± 4,6 roku, p < 0,01). W czasie pierwszego miesiąca po ablacji nawroty AF występowały rzadziej w grupie kortykosteroidów (16 pacjentów, 27%) niż w grupie placebo (32 chorych, 49%; p < 0,01). W analizie podgrup z wczesnym nawrotem AF okazało się, że występował on ze zbliżoną częstością w obu grupach (20% w grupie kortykosteroidów i 18% w grupie placebo, p = 0,9). Jednak natychmiastowy nawrót AF wystąpił istotnie statystycznie rzadziej w grupie kortykosteroidów (7% w porównaniu z 31% z grupy placebo; p < 0,001). W czasie 3 dni po PVI najwyższa temperatura (BT) i najwyższa różnica temperatur (DBT, różnica między najwyższą temperaturą w czasie 3 dni po zabiegu i temperaturą przed zabiegiem) były niższe w grupie kortykosteroidów (p < 0,001). Najwyższe stężenie CRP i największa różnica CRP (DCRP) w grupie kortykosteroidów były również niższe niż wartości uzyskane w grupie placebo (p < 0,001). Liczba przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych (APC) oraz częstość nieutrwalonego AF nie różniły się istotnie między grupami. W grupie placebo zarówno najwyższa BT, jak i DBT w czasie pierwszych 3 dni były większe w podgrupie natychmiastowego nawrotu AF niż w 2 pozostałych podgrupach (p < 0,001). Jednak w grupie kortykosteroidów zmienne te były porównywalne we wszystkich 3 podgrupach. W grupie placebo, w podgrupie natychmiastowego nawrotu AF najwyższa wartość CRP i DCRP osiągały największy poziom spośród 3 podgrup (maks. CRP: p = 0,001, DCRP: p < 0,001). W grupie kortykosteroidów nie zaobserwowano różnic między tymi zmiennymi w 3 podgrupach. W grupie kortykosteroidów częste APC i nieutrwalone AF istotnie statystycznie częściej stwierdzano w podgrupie wczesnego nawrotu AF niż natychmiastowego. W grupie placebo nawroty AF przestały się pojawiać u 14 (70%) z 20 pacjentów z natychmiastowym nawrotem AF i u 4 (33%) z 12 chorych z wczesnym nawro- 5

6 tem AF w okresie 1 14 miesięcy po PVI. Natomiast w grupie kortykosteroidów nawroty AF zniknęły u 4 (100%) pacjentów z natychmiastowym nawrotem AF i u 6 (50%) z 12 z wczesnym nawrotem w okresie obserwacji. W związku z tym częstość braku nawrotu AF bez żadnych leków antyarytmicznych w czasie 14 miesięcy po ablacji była wyższa w grupie kortykosteroidów (85%) niż w grupie placebo (71%, p < 0,05). Różnice te osiągnęły również istotność statystyczną na korzyść kortykosteroidów w podgrupach z natychmiastowym nawrotem AF, jednak nie wykazano istotności w analizie podgrup z wczesnym nawrotem. Analiza Kaplana-Meiera pokazała, że wskaźnik braku nawrotu AF był wyższy w grupie kortykosteroidów niż placebo (p = 0,032 w teście log-rank). Regresja logistyczna wykazała, że BT (OR: 32,33; 95% CI: 7, ,7; p < 0,001) i CRP (OR: 1,739; 95% CI: 1,007 3,005; p = 0,047) była skorelowana z natychmiastowym nawrotem AF. Liczba przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych (OR: 15,96; 95% CI: 4,000 63,66; p < 0,001) oraz nieutrwalone AF w czasie pierwszych 3 dni po zabiegu (OR: 20,57; 95% CI: 5,184 81,62; p < 0,001) wiązały się z nawrotami AF. W regresji Coxa obejmującej najwyższą BT, maksymalne CRP, częste APC, nieutrwalone AF i leczenie kortykosteroidami, APC (HRL 3,560; 95% CI: 1,809 7,007; p < 0,001) i nieutrwalone AF (HR: 3,526, 95% CI: 1,856 6,697; p < 0,001) czynniki te korelowały z nawrotami AF w okresie obserwacji. Podawanie kortykosteroidów istotnie zmniejszało nawroty AF w czasie follow-up (HR: 0,458; 95% CI: 0,226 0,929; p = 0,031). Przedstawione badanie wykazało, że: odpowiedź zapalna powstała w czasie pierwszych 3 dni po PVI była większa u chorych z natychmiastowym nawrotem AF niż u pacjentów z wczesnym nawrotem; leczenie kortykosteroidami zmniejsza odpowiedź zapalną i obniża natychmiastowe nawroty AF; kortykosteroidy zmniejszają liczbę nawrotów AF po miesiącu od AF w czasie 14-miesięcznego okresu obserwacji; leczenie kortykosteroidami nie zmniejsza wczesnych nawrotów AF ani nie wpływa na okres bez nawrotów AF w czasie 14 miesięcy u pacjentów z wczesnym nawrotem AF lub brakiem nawrotów AF w ciągu miesiąca po PVI. Ponadto, stężenie CRP było ponad 2-krotnie wyższe u pacjentów z AF niż u osób z grupy kontrolnej. Migotanie przedsionków często pojawia się kilka dni po operacji kardiochirurgicznej, podobnie jak po kardiowersji elektrycznej. Stężenia CRP i odpowiednich cytokin korelują z nawrotami AF po operacjach, a samo CRP może być podwyższone w ciągu 24 h po zapoczątkowaniu AF po udanej kardiowersji elektrycznej. Znaczne uszkodzenie miokardium i proces zapalny po ablacji mogą się przyczyniać do szybkiego rozwoju AF, a okresowe użycie niskich dawek kortykosteroidów może skutecznie zahamować powstanie natychmiastowego nawrotu AF po PVI. Badacze wykazali, że kortykosteroidy zmniejszają częstość występowania nawrotów AF w czasie 14 miesięcy po ablacji. Fakt, że okres półtrwania prednizolonu wynosi h i lek był stosowany jedynie przez 3 dni po zabiegu, sprawił, że hamowanie odpowiedzi zapalnej nie mogło trwać dłużej niż 3 pierwsze dni. Mimo to, wpływ krótkoterminowego stosowania kortykosteroidów na zapobieganie ponownemu przewodzeniu między lewym przedsionkiem a ujściami żył płucnych w okresie długoterminowym wydaje się mało przekonujący. W ograniczeniach badania wymieniono: niedużą liczbę pacjentów i stosunkowo krótki okres obserwacji; brak oceny dawkozależności efektu kortykosteroidów; fakt, że CRP i BT to niespecyficzne markery zapalenia. Ponadto wyniki badania nie zostały potwierdzone w protokole z wykorzystaniem różnych metod ablacji. Sam dokładny mechanizm działania kortykosteroidów na zapobieganie AF w okresie długoterminowym nie jest znany. Podsumowując, krótkotrwałe stosowanie małych ilości kortykosteroidów po ablacji AF może być skuteczną i bezpieczną metodą zapobiegania nawrotom choroby. Ocena częstości powikłań zabiegów wymiany lub modernizacji implantowanych urządzeń stymulujących serce (rejestr REPLACE) na od Źródło informacji: Pool JE, Gleva MJ, Mela T et al. Complication rates associated with pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator generator replacements and upgrade procedures. Results from the REPLACE registry. Circulation, 2010; 122: Autor doniesienia: Łukasz Jankowski Brakuje prospektywnych badań oceniających ryzyko powikłań i ich częstość w czasie planowej wymiany implantowanych urządzeń stymulujących serce [kardiowertera-defibrylatora (ICD) lub rozrusznika serca]. Rejestr REPLACE jest pierwszym prospektywnym badaniem oceniającym takie ryzyko. W badaniu wzięły udział 72 ośrodki ze Stanów Zjednoczonych. Włączono do niego 1744 osoby zakwalifikowane do planowej wymiany implantowanych urządzeń stymulujących serce (ICD lub rozrusznika serca). Wyodrębniono dwie grupy chorych. W pierwszej (grupa 1) znalazło się 1031 osób, u których dokonano jedynie wymiany urządzenia, a w drugiej (grupa 2) 713 chorych z zaplanowaną modernizacją systemu stymulującego serce (procedura wymagająca rozbudowania systemu o 1 dodatkową elektrodę). Zabiegu dokonywano w czasie do 30 dni od daty włączenia do badania. Decyzję o rodzaju zabiegu podejmowali ba- 6

7 dacze. Oceniano częstość występowania określonych powikłań w czasie 6-miesięcznej obserwacji odległej: gojenie się rany pooperacyjnej (średnio w 15,1. ± 12,4. dniu po zabiegu), wystąpienie powikłań po 3 miesiącach ankieta telefoniczna lub ocena ambulatoryjna i w trakcie wizyty kontrolnej po 6 miesiącach od wymiany urządzenia. Powikłania podzielono na duże i małe. Do dużych zaliczono zgon w ciągu 30 dni od zabiegu oraz te powikłania, które stanowiły zagrożenie dla zdrowia lub życia chorego i wymagały pilnej interwencji medycznej bądź hospitalizacji: zatrzymanie krążenia w okresie pierwszych 24 godzin po operacji, udar mózgu w czasie miesiąca po zabiegu, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zakażenia wymagające stosowania parenteralnie antybiotyków oraz powikłania związane z samą procedurą zabiegową (wypadnięcie elektrody, krwiak w loży stymulatora, zaburzenia pracy rozrusznika, hemothorax, odma opłucnowa, uszkodzenie zastawki serca, nowe zaburzenia przewodnictwa). Do małych powikłań zaliczono te, które były związane z pojawieniem się istotnych objawów klinicznych, wpływające na pogorszenie stanu ogólnego chorego: krwiaki, wywołujące wymagające drenażu lub co najmniej zabiegów miejscowych w warunkach ambulatoryjnych, dolegliwości bólowe związane z przebytym zabiegiem, trwające powyżej tygodnia, zapalenie tkanki podskórnej, wymagające podawania antybiotyków, zakażenie rany pooperacyjnej, uszkodzenie nerwu obwodowego, zapalenie żył powierzchownych, konieczność przeprogramowania urządzenia z powodu wystąpienia objawów klinicznych (ale nie z powodu bezobjawowej zmiany progu stymulacji). Wszystkie zgłoszone powikłania były oceniane przez komisję ds. zdarzeń klinicznych, która miała za zadanie odróżnienie powikłań związanych z zabiegiem od objawów wynikających ze współistniejących chorób. W grupie 2 było istotnie statystycznie więcej mężczyzn. Pacjenci z grupy 2 mieli istotnie niższą frakcję wyrzutową, byli w wyższej klasie niewydolności serca wg NYHA i częściej podawali w wywiadach przebytą operację kardiochirurgiczną oraz zawał serca. Chorzy z grupy 2 przyjmowali również więcej leków kardiologicznych. U większości pacjentów z grupy 1 (997 chorych, 96,7%) wskazaniem do wymiany wszczepionego urządzenia było wyczerpanie się baterii. W grupie 2 u ponad połowy chorych zmodernizowano system stymulujący, rozbudowując go o opcję terapii resynchronizującej (CRT; u 407 pacjentów, 57,1%), u kolejnych 114 chorych (16,0%) zamieniono stymulację jednojamową na dwujamową lub wszczepiono ICD, u innych 179 pacjentów (25,1%) przyczyną zabiegu była konieczność wszczepienia nowej elektrody z powodu uszkodzenia dotychczas działającej. U 13 chorych (1,8%) wymieniono stymulator z opcją CRT na kardiowerter- -defibrylator z opcją CRT. W żadnej z grup nie obserwowano zgonów w okresie okołozabiegowym. W ciągu pierwszych 30 dni po zabiegu 8 pacjentów z grupy 2 ( modernizacja systemu stymulującego) zmarło z przyczyn uznanych za związane z zabiegiem (1,1%). U 4 z nich podjęto nieskuteczną próbę przezżylnego pozycjonowania elektrody w lewej komorze w celu wdrożenia CRT. Chorzy ci zmarli z powodu powikłań po chirurgicznym wszczepieniu nasierdziowej elektrody lewokomorowej. W pozostałych 4 przypadkach nie ustalono bezpośredniej przyczyny zgonu. Byli to chorzy po implantacji ICD (1 osoba), po wszczepieniu nowej prawokomorowej elektrody stymulującej (1 osoba) i po wymianie stymulatora serca typu CRT (2 osoby). W grupie 1 najczęstszym powikłaniem była konieczność reoperacji z powodu przemieszczenia elektrody (10 pacjentów, 0,1%). W tej grupie tylko u 2 chorych (0,2%) stwierdzono w okresie operacji poważne zaburzenia hemodynamiczne wymagające podania leków wazoaktywnych, a u 7 pacjentów (0,7%) występowały krwiaki wymagające ewakuacji. W grupie 2 u 5 osób (0,7%) w czasie zabiegu doszło do perforacji serca, u 6 kolejnych pacjentów (0,8%) wystąpiło pneumothorax lub hemothorax, a u 2 chorych (0,3%) nagłe zatrzymanie krążenia. Najczęstszym późnym powikłaniem była konieczność reoperacji z powodu przemieszczenia elektrody u 56 pacjentów (7,9%). Krwiaki wymagające ewakuacji rozwinęły się u 11 chorych (1,5%). W związku z zależnym od zabiegu zaostrzeniem niewydolności serca lub ostrej niewydolności nerek 18 chorych (2,5%) wymagało przedłużonej hospitalizacji; wszyscy ci pacjenci przeszli zabieg implantacji stymulatora CRT. Najczęstszymi powikłaniami małymi były krwiaki obserwowane w czasie > 7 dni, leczone w trybie ambulatoryjnym. Powikłanie to miało miejsce u 36 chorych z grupy 1 (3,5%) i u 31 pacjentów z grupy 2 (4,3%). W grupie 1 41 pacjentów miało 1 powikłanie duże, a 76 chorych miało 1 powikłanie małe. Odsetek powikłań dużych (the major complication rate) wyniósł w tej grupie 4,0% (95% CI, 2,9 5,4), przy czym odsetek powikłań okołooperacyjnych określono na 0,2% (95% CI, 0,0 0,7), a częstość powikłań w obserwacji 6-miesięcznej wyniosła 4,0% (95% CI, 2,9 5,4). Odsetek powikłań małych wyliczono w tej grupie na 7,4% (95% CI, 5,9 9,1). W grupie 2 aż 109 pacjentów miało 1 powikłanie duże, a u 54 chorych obserwowano 1 powikłanie małe. Częstość dużych powikłań wyniosła w tej grupie 15,3% (95% CI, 12,7 18,1), przy czym odsetek powikłań okołooperacyjnych wyniósł 2,4% (95% CI, 1,4 3,8), a częstość powikłań w czasie 6-miesięcznej obserwacji 14,0% (95% CI, 11,6 16,8). Odsetek powikłań małych określono na 7,6% (95% CI, 5,7 9,8). U 8 pacjentów (0,8%) z grupy 1 wystąpiły poważne infekcje, z koniecznością usunięcia urządzenia lub elektrody u 5 z nich. Odsetek zakażeń w grupie 1 wyniósł 1,4% (95% CI, 0,7 2,3). W grupie 2 poważne powikłania infekcyjne wystąpiły u 6 chorych (0,8%), 5 z nich wymagało usunięcia urządzenia lub elektrody. Częstość zakażeń w grupie 2 wyniosła 1,1% (95% CI, 0,5 2,2). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali przed zabiegiem dożylną profilaktykę antybiotykową. Ryzyko wystąpienia dużych powikłań było zależne od przynależności do badanej grupy (wymiana urządzenia v. modernizacja systemu stymulującego, związana 7

8 z dołożeniem 1 elektrody) i było istotnie wyższe w grupie 2 niż w grupie 1 (OR, 2,84; 95% CI, 1,86 4,35; p < < 0,001). Ryzyko dużych powikłań było istotnie wyższe w przypadku implantacji ICD i CRT w porównaniu z wymianą stymulatora (odpowiednio OR 2,38; 95% CI, 1,30 4,38; p = 0,004 oraz OR 3,68; 95% CI, 1,98 6,84; p = 0,001). Nie było różnic w ryzyku wystąpienia dużych powikłań pomiędzy chorymi, u których implantowano CRT lub ICD (OR, 1,50; 95% CI, 0,97 2,32; p = 0,07). Ryzyko wystąpienia dużych powikłań było także zależne od procedur związanych z implantacją dodatkowej (-ych) elektrod(-y) i było istotnie wyższe w grupie bez implantacji. W przypadku implantacji CRT wyniosło 18,7% (95% CI, 15,1 22,6; p = 0,004); w przypadku zamiany jednojamowego stymulatora serca lub ICD na urządzenie dwujamowe ryzyko wyniosło 11,1% (95% CI, 7,4 15,9; p = 0,004). Autorzy pracy szczegółowo omówili ryzyko powikłań związanych z procedurami wszczepienia urządzeń do elektroterapii. Zwrócili uwagę na różnorodność możliwych powikłań i konieczność oceny ryzyka ich wystąpienia w czasie zabiegu, zwłaszcza w sytuacjach, w których korzyści mogą być mniej pewne. Walorem pracy jest fakt, że wykorzystano w niej dane z rejestru chorych, co oznacza, że są to obserwacje typu real life. Ograniczeniem badania jest stosunkowo krótki okres obserwacji odległej. 8