III Zaburzenia mózgowo-naczyniowe
|
|
- Szymon Małecki
- 7 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 Neurologiczne aspekty menopauzy wp³yw wdro onej hormonalnej terapii zastêpczej III Zaburzenia mózgowo-naczyniowe Neurological aspects of menopause influence of initiating hormonal replacement therapy III Cerebrovascular disorders Wies³aw M. Kanadys Choroby mózgowo-naczyniowe s¹ trzeci¹ przyczyn¹ zgonów i stanowi¹ g³ówny powód d³ugookresowej niesprawnoœci, czêsty depresji, jak i wiod¹c¹ przyczynê otêpienia. Istnieje wyraÿna rozbie noœæ miêdzy neuroprotekcyjnym dzia³aniem estrogenów, wykazanym na hodowlach neuronalnych i modelach zwierzêcych a wynikami badañ klinicznych nad hormonaln¹ terapi¹ zastêpcz¹ (HTZ) w pierwotnej i wtórnej prewencji udaru mózgu. Dane o wp³ywie obecnie stosowanej hormonoterapii na wystêpowanie udaru mózgu, w tym udaru niedokrwiennego s¹ sprzeczne, jednak z wiêkszoœæ badañ wykazuje tendencjê do wzrostu ryzyka. Paradoksalnie, przewa aj¹ca czêœæ badañ wykazuje redukcjê ryzyka zgonu zwi¹zanego z udarem, jak i wyraÿnie korzystny wp³yw na wystêpowanie udaru krwotocznego. Nie obserwowano korzystniejszego przebiegu udaru mózgu wœród kobiet przyjmuj¹cych hormony p³ciowe. Badanie Women s Estrogen for Stroke Trial (WEST) przedstawi³o niezgodne z oczekiwaniem wyniki ze stosowania HTZ u kobiet po przebytym udarze lub przemijaj¹cym ataku niedokrwiennym: estrogeny nie obni aj¹ umieralnoœci lub ryzyka powtórnego udaru. Ta terapia nie powinna byæ przepisywana dla wtórnej profilaktyki chorób mózgowo-naczyniowych. Aktualnie nie ma wystarczaj¹cych dowodów klinicznych wykazuj¹cych, e leczenie hormonalne ma dzia³anie ochronne na oœrodkowy uk³ad nerwowy. S³owa kluczowe: menopauza, hormonalna terapia zastêpcza, udar mózgowy, udar niedokrwienny, udar krwotoczny, zakrzepica y³ mózgu (Przegl¹d Menopauzalny 2003; 6: 44 54) Choroby mózgowo-naczyniowe s¹ trzeci¹ przyczyn¹ zgonów na ca³ym œwiecie i wg d³ugoterminowych prognoz, optymistycznych, jak i pesymistycznych, stan ten utrzyma siê do 2020 r. [1 4]. Stanowi¹ g³ówny powód d³ugookresowej niesprawnoœci i zwi¹zanej z ni¹ zale noœci, czêsty depresji, jak równie wiod¹c¹ przyczynê otêpienia po chorobie Alzheimera [5 8]. Udar mózgu Objawy ogólne udaru mózgu w postaci zaburzeñ przytomnoœci i œwiadomoœci, zaburzeñ psychicznych, oddechowych i wegetatywnych s¹ wyrazem zaburzeñ ukrwienia mózgowego, obrzêku mózgu i reakcji oœrodków mózgowych na uszkodzenie. Najczêœciej obser- Zespó³ Opieki Zdrowotnej w Lublinie; dyrektor Zespo³u: mgr Jacek Malmon 44
2 wuje siê pora enie lub niedow³ad po³owiczy, niedow³ad twarzowo-jêzykowy, niedowidzenie po³owicze jednoimienne, po³owicze zaburzenia czucia, przymusowe ustawienie ga³ek ocznych i g³owy, zaburzenia mowy (afazja). Objawy ogniskowe uszkodzenia mózgu s¹ ró ne, zale ¹ od umiejscowienia ogniska uszkodzenia, jego rozmiarów i dynamiki rozwoju zmian [9, 10]. Udar mózgu jest jednostk¹ chorobow¹ heterogenn¹. Przyczyn¹ 80% wszystkich udarów s¹ zawa³y niedokrwienne, pozosta³e 20% to samoistne krwotoki œródmózgowe i podpajêczynówkowe. Oko³o 50% zawa³ów mózgowych ma charakter mia d ycowo-zakrzepowy, 25% zatokowy, 20% zatorowy, pochodzenia sercowego; 5% jest skutkiem rzadko wystêpuj¹cych chorób, jak zaburzenia hematologiczne, przerzuty nowotworowe, migrena, zapalenie i skurcz naczyñ [3]. Wykazano szereg czynników zagro enia, które maj¹ zasadniczy wp³yw na czêstoœæ wystêpowania i ciê - koœæ chorób mózgowo-naczyniowych, zaœ i ich modyfikacja ma decyduj¹ce znaczenie w ich zapobieganiu. Wymienia siê tu: Zczynniki biologiczne niedaj¹ce siê modyfikowaæ, na które nie mamy istotnego wp³ywu: wiek, p³eæ, rasa, narodowoœæ, obci¹ enie rodzinne; Zczynniki, które mo na modyfikowaæ: nadciœnienie têtnicze, cukrzyca, migotanie przedsionków, palenie papierosów; Zczynniki mniej udokumentowane lub potencjalnie modyfikowalne: oty³oœæ, ma³a aktywnoœæ fizyczna, z³e od ywianie, nadu ywanie alkoholu, hiperhomocysteinemia. Czynniki ryzyka niezmiernie rzadko wystêpuj¹ oddzielnie, najczêœciej jednoczeœnie w ró nych zespo³ach sumuj¹cych siê [9]. Zachorowalnoœæ na udar wzrasta wraz z wiekiem, u mê czyzn wskaÿnik zapadalnoœci jest wy szy ni u kobiet (3 7 na 1 tys. mê czyzn, 1,5 5 na 1 tys. kobiet), jednak wiêcej ni po³owa zgonów z tego powodu wystêpuje u kobiet [1]. W Europie ka dego roku 18% ogólnej liczby zgonów wœród kobiet stanowi¹ zejœcia œmiertelne z powodu udaru [11]. Wg Grady ego i wsp. [12] 50-letnia kobieta rasy bia³ej obarczona jest 20-proc. ryzykiem zachorowania na udar i 80-proc. ryzykiem zgonu z jego powodu. Udar mózgu a menopauza Zwiêkszona zapadalnoœæ na udar mózgu u kobiet po menopauzie pozwoli³a na sugestiê, e wiek wyst¹pienia menopauzy mo e wi¹zaæ siê ze zwiêkszonym ryzykiem zaburzeñ mózgowo-naczyniowych. Jednak Hu i wsp. [13] w ramach programu Nurses Health Study (NHS) nie wykazali istotnego zwi¹zku miêdzy wiekiem menopauzy naturalnej a ryzykiem udaru. Skorygowane pod wzglêdem czynników ryzyka RR (ryzyko wzglêdne), w odniesieniu do grup wieku (lata), wynios³o odpowiednio: <40 0,74, ,95, ,13, ,0 (grupa referencyjna) i 55 0,98. Dla ka dego roku obni enia wieku menopauzy RR wynios³o 1,1. Równie Cooper i Sandler [14] nie notowali zale noœci miêdzy RR zgonu z powodu udaru a wczeœniejszym wyst¹pieniem menopauzy naturalnej (<40 0,80, ,95, ,18 i 50 lat 1,00 [grupa referencyjna]). Snowdon i wsp. [15] stwierdzili nieznamienny wzrost ryzyka zgonu z powodu udaru u kobiet z wczesn¹ menopauz¹ poni ej 40. roku ycia vs roku ycia (RR=1,87), chocia te wyniki opiera³y siê na niewielkiej liczbie zdarzeñ. Wiek menopauzy naturalnej nie by³ tak e znamiennie zwi¹zany z ryzykiem udaru niedokrwiennego [13]. Skorygowane RR, w odniesieniu do grup wieku (lata), wynios³o odpowiednio: 44 0,76, ,10, ,0 (grupa referencyjna), 55 0,62. Dla ka dego roku obni enia wieku menopauzy RR wynios³o 1,01 [13]. Hu i wsp. [13] wykazali zwiêkszone ryzyko udaru krwotocznego zwi¹zane z wiekiem naturalnej menopauzy, jednak liczba przypadków by³a ma³a. Skorygowane RR, w odniesieniu do grup wieku (lata), wynios³o odpowiednio: 44 1,50, ,33, ,0 (grupa referencyjna), 55 2,17. Dla ka dego roku obni enia wieku menopauzy RR wynios³o 1,03 [13]. Mhurchu i wsp. [16] nie obserwowali zwi¹zku miêdzy ryzykiem udaru krwotocznego a wiekiem menopauzy (<50 vs 50 lat: OR (iloraz szans), 1,08; 95% CI (przedzia³ ufnoœci), 0,68 1,72) i typem menopauzy (naturalna vs chirurgiczna: OR, 1,10; 95% CI, 0,70 1,74). Hormonalna terapia zastêpcza a udar mózgu Poniewa znaczny odsetek udarów u kobiet wystêpuje po menopauzie, a wiêc po wypadniêciu hormonalnej funkcji jajników, liczono siê z mo liwoœci¹, e hormonoterapia odegra istotn¹ rolê w pierwotnej i wtórnej prewencji tej choroby naczyniowej, jak równie wp³ynie na ciê koœæ jej przebiegu. Neuroprotekcyjne dzia³anie estrogenów Mechanizmy, przez które estrogeny zapewniaj¹ neuroprotekcjê, polepszaj¹ rekonwalescencjê tkanki nerwowej po udarze s¹ prawdopodobnie wieloczynnikowe i zale ¹ od typu i ciê koœci udaru, jak równie od typu i stê enia hormonów. Dzia³ania te w wiêkszoœci zosta³y udokumentowane na hodowlach neuronalnych i modelach zwierzêcych, poniewa badania procesów zachodz¹cych w oœrodkowym uk³adzie nerwowym pod wp³ywem estrogenów na yj¹cym ludzkim mózgu s¹ bardzo trudne. Estrogeny na drodze genomowej, zwi¹zanej z regulacj¹ ekspresji genów wp³ywaj¹cych na transkrypcjê i translacjê lub pozagenomowej, zwi¹za- 45
3 nej z aktywacj¹ cyklazy guanylowej, kinazy tyrozynowej lub szlaku aktywacji MAP-kinazy (ang. mitogen activated protein kinase) wykazuj¹ dzia³anie [17 21]: Zneuronowe: zwiêkszaj¹ce ekspresjê genów dla bia³ka bcl 2zapobiegaj¹cego apoptozie i utrzymuj¹ce integralnoœæ neuronow¹, pobudzaj¹ce synapsogenezê i plastycznoœæ synaps oraz moduluj¹ce po³¹czenia synaptyczne, stymuluj¹ce czynniki neurotropowe NGF (ang. nerve growth factor) i BDNF (ang. brain derived neurotrophic factor), moduluj¹ce homeostazê wapnia wewn¹trzkomórkowego, wzmacniaj¹ce neurogenezê, wzmacniaj¹ce interakcjê z neurotrofinami, wyrazem której jest obustronna regulacja receptorów lub sprzêganie dróg sygnalnych, moduluj¹ce uk³ad neuroprzekaÿników katecholaminergicznych, cholinergicznych, serotoninergicznych, dopaminergicznych, zwiêkszaj¹ce gêstoœæ receptorów NMDA i neuronaln¹ czu³oœæ na wejœcie za poœrednictwem tych receptorów, modyfikuj¹ce metabolizm amyloidu prekursora protein (APP,) poprzez zwiêkszanie czêœci jego rozpuszczalnych fragmentów, a zmniejszanie iloœci fragmentów neurotoksycznych, na bazie której powstaje β-amyloid; Zneuroglejowe: hamuj¹ce produkcjê cytokin glejowych, redukuj¹ce reaktywn¹ glejozê (rozrost gleju); Znaczyniowe: zwiêkszaj¹ce mózgowy przep³yw krwi, redukuj¹ce napiêcie miêœni g³adkich naczyñ przez otwarcie kana³ów Maxi-K i zamkniêcie kana³ów C 2+ bramkowanych napiêciem, zwiêkszaj¹ce ekspresjê i aktywacjê izoform syntazy NO (tlenek azotu) zale nych od C 2+ (NOS), nab³onkowej (enos) i neuronowej (nnos), uwalniaj¹ce substancje naczyniorozkurczowe (NO, prostacyklina), hamuj¹ce produkcjê substancji naczynioskurczowych (endotelina 1, tromboksan TXA2), redukuj¹ce adhezjê leukocytów, zmniejszaj¹ce ekspresjê moleku³ adhezyjnych, takich jak E-selectin, ICAM-1, i VCAM-1, hamuj¹ce proliferacjê i mitogenezê komórek miêœni g³adkich, wp³ywaj¹c na syntezê kolagenu i elastyny w œcianie naczynia oraz na gruboœæ poszczególnych warstw œciany naczynia; Zogólne: zmieniaj¹ce profil lipidowy (obni anie LDL-C ilp (a), zwiêkszanie HDL-C), obni aj¹ce generacjê reaktywnych form tlenu, dzia³aj¹ce antyoksydacyjnie, reguluj¹ce metabolizm glukozy poprzez mobilizacjê i zwiêkszanie aktywnoœci przenoœników glukozy (GLUT-1) w komórkach nab³onkowych bariery krew-mózg, poprawiaj¹ce zaburzenia hemostazy promuj¹cych procesy zakrzepowe poprzez zwiêkszenie stê enia endogennych inhibitorów krzepniêcia tkankowego [tkankowy aktywator plazminogenu (tpa), bia³ko C, S i antytrombina III] oraz obni enie poziomu fibrynogenu w plazmie i aktywnoœci czynników promuj¹cych krzepniêcie lub hamuj¹cych fibrynolizê, tj. inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1). Substytucja hormonalna w prewencji pierwotnej Dane uzyskane z badañ obserwacyjnych, z badañ z grup¹ kontroln¹, jak i z wielooœrodkowych prób randomizowanych poœwiêconych analizie zwi¹zku estrogenowej terapii zastêpczej (ETZ) i estrogenowo-progestagenowej terapii zastêpczej (HTZ) z udarem mózgu s¹ kontrowersyjne i stanowi¹ przedmiot licznych dyskusji [22, 23]. Zwi¹zane to jest z mo liwoœci¹ niew³aœciwego zestawienia badanych grup; liczb¹ obserwowanych przypadków; odmiennymi warunkami uzyskiwania danych; stosowaniem ró nych estrogenów, ró nych progestagenów i ich kombinacji, ró nych ich dawek; z okresem stosowania hormonów, jak i z okresem czasu od zaprzestania ich brania, a tak e z wiekiem wyjœciowym kobiet bior¹cych udzia³ w badaniach, a co siê wi¹ e z ich stanem zdrowia. Niektóre badania porównywa³y stosuj¹ce aktualnie ze stosuj¹cymi w przesz³oœci lub z nigdy niestosuj¹cymi, podczas gdy inne porównywa³y stosuj¹ce kiedykolwiek z nigdy niestosuj¹cymi. Niektóre odnosi³y siê do udarów ogólnie, a inne do ró nych podtypów, takich jak zawa³ mózgowy, krwotok domózgowy lub krwotok podpajêczynówkowy; w niektórych dokonywano poprawek wyników na czynniki ryzyka. W metaanalizie Grady ego i wsp. [12] sumaryczne RR udaru mózgu u stosuj¹cych ERT wynios³o 0,96. Nelson i wsp. [24] tak e w oparciu o badania kohortowe wykazali znamienne zwiêkszenie ryzyka udaru (RR=1,12) u kiedykolwiek stosuj¹cych HTZ, przy równoczesnym zmniejszeniu ryzyka udaru zakoñczonego zgonem (RR=0,81). Dodatkowa analiza wykaza³a wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego (RR=1,20), ale redukcjê ryzyka krwotoku domózgowego (RR=0,71) i krwotoku podpajêczynówkowego (RR=0,80). Oger i Scarabin [25] w oparciu o 6 badañ z grup¹ kontroln¹, 17 kohortowych i 1 randominizowane wyliczyli RR dla udaru niedokrwiennego równe 1,12. Ryzyko udaru krwotocznego by³o istotnie obni one o 35% [25]. Beral i wsp. [26] w oparciu o dane z prób randomizowanych wykazali wzrost ryzyka udaru (RR=1,27). 46
4 Przedstawiona analiza wp³ywu ETZ, jak i HTZ na czêstoœæ udaru opiera siê na badaniach kobiet aktualnie stosuj¹cych hormonoterapiê. Wiêkszoœæ badañ wykazuje wzrost RR udaru, jednak nie zawsze znamienny statystycznie (ryc. 1.) [28, 31 35]. Ostatnio opublikowane du e badanie randomizowane Women s Health Initiative (WHI) [35] wykaza³o wzrost ryzyka udaru u stosuj¹cych HTZ o 31%, potwierdzaj¹c wyniki badania obserwacyjnego NHS (wzrost o 45%) [31]. Sourander i wsp. [29], podobnie jak Herrington i wsp. [30] notowali obni enie ryzyka o 14% u obecnie stosuj¹cych ETZ. Paradoksalnie, wiêkszoœæ badañ wykaza³a redukcjê ryzyka zgonu zwi¹zanego z udarem o 5 84% u stosuj¹cych ETZ i ETZ/HTZ (ryc. 2.) [29, 31, 36 39]. W badaniach WHI [40] i NHS [31] notowano wzrost ryzyka o 20 22% u stosuj¹cych HTZ, jednak wyniki oparte zosta³y na ma³ej liczbie zdarzeñ. Wyniki badañ dotycz¹cych udaru niedokrwiennego s¹ sprzeczne, jednak z wyraÿn¹ tendencj¹ do wzrostu ryzyka (ryc. 3.). Wassertheil-Smoller i wsp. w imieniu badaczy WHI [35] wykazali istotny wzrost o 44%, potwierdzaj¹c wczeœniejsze badania NHS [28, 31, 36], Pedersen i wsp. [41], Paganini-Hill i Perez Barreto [43] i Simon i wsp. w imieniu badaczy Heart and Estrogen- -progestin Replacement Study (HERS) [32]. Przeciwnie, z wyj¹tkiem badañ HERS [32] i Pedersen i wsp. [41], w których notowano wzrost ryzyka udaru krwotocznego u aktualnie stosuj¹cych HTZ, pozosta³e badania wykaza³y redukcjê tego ryzyka (ryc. 4) [16, 28, 31, 35, 36, 41, 42, 44 46]. Pozostaje nadal kwesti¹ otwart¹ czas stosowania terapii hormonalnej, wielkoœæ dawek w niej podawanych i zwi¹zane z tym ryzyko udaru mózgu. Stopieñ ryzyka udaru zmienia siê wraz z okresem stosowania hormonoterapii. Grodstein i wsp. [31] wykazali marginalny wzrost RR: <1 roku 1,32, 1 1,9 lat 1,04, 2 4,9 lat 1,14, 5 9,9 lat 1,05 i 10 lat 1,17. Paganini-Hill i Perez Barreto [43] równie nie notowa- ³y wiêkszych ró nic w ryzyku (<3 lat 1,11, 4 14 lat 0,95, 15 lat 1,05) [45]. Folsom i wsp. [37] wykazali obni anie siê ryzyka przy d³u szym stosowaniu: 5 lat 2,08 i >5 lat 1,05. Ryzyko zgonu zwi¹zanego ` Zród³o: Typ Ryzyko wzglêdne 1. autor, rok terapii (95% CI) Redukcja Wzrost Lindensrtrøm, * ETZ/HTZ 0,57 (0,29 1,13) P ETZ/HTZ 1,01 (0,55 1,84) Grodstein, * ETZ/HTZ 1,03 (0,82 1,31) ETZ 1,27 (0,95 1,69) HTZ 1,09 (0,66 1,80) Sourander, * ETZ 0,86 (0,42 1,75) Herrington, ** ETZ 0,86 HTZ 1,02 Grodstein, * ETZ/HTZ 1,02 (0,85 1,24) ETZ 1,18 (0,95 1,46) HTZ 1,45 (1,10 1,92) Simon, ** HTZ 1,18 (0,83 1,66) HTZ 1,09 (0,84 1,43) Grady, ** HTZ 1,09 (0,75-1,57) ESPRIT team, ** ETZ 1,64 (0,60-4,47) Wassertheil-Smoller, ** HTZ 1,31 (1,02 1,68) Ryzyko wzglêdne (95% Cl) ETZ estrogenowa terapia zastêpcza; HTZ estrogenowo-progestagenowa terapia zastêpcza; ESPRIT oestrogen in the Prevention of ReInfarction Trial; CI przedzia³ ufnoœci; * obserwacyjne badanie kohortowe; ** badanie randomizowane; ³¹cznie z TAI (przejœciowy atak niedokrwienny); z poprawk¹ na czynniki ryzyka; p wœród pal¹cych; wyliczone z opublikowanych danych Ryc. 1. Ryzyko udaru mózgowego wœród kobiet po menopauzie aktualnie stosuj¹cych hormonoterapiê zastêpcz¹ 47
5 ` Zród³o: Typ Ryzyko wzglêdne 1. autor, rok terapii (95% CI) Stampfer, * ETZ 0,97 (0,65 1,45) Folsom, * ETZ/HTZ 0.95 (0,37 2,43) Grodstein, * ETZ/HTZ 0,68 (0,39 1,16) Cauley, * ETZ/HTZ 0,47 (0,20 1,08) Sourander, * ETZ 0,16 (0,02 1,18) Grodstein, * ETZ 0,81 (0,49 1,34) HTZ 1,22 (0,65 2,28) Writting Group for WHI, ** HTZ 1,20 (0,58 2,50) Redukcja Wzrost Ryzyko wzglêdne (95% Cl) ETZ estrogenowa terapia zastêpcza; HTZ estrogenowo-progestagenowa terapia zastêpcza; CI przedzia³ ufnoœci; * obserwacyjne badanie kohortowe; ** badanie randomizowane; ³¹cznie udary bez i ze zgonem; z poprawk¹ na czynniki ryzyka Ryc. 2. Ryzyko zgonu w wyniku udaru mózgowego wœród kobiet po menopauzie aktualnie stosuj¹cych hormonoterapiê zastêpcz¹ ` Zród³o: Typ Ryzyko wzglêdne 1. autor, rok terapii (95% CI) Stampfer, * ETZ/HTZ 1,46 (0,85 2,51) Grodstein, * ETZ/HTZ 1,40 (1, ) ETZ 1,63 (1,10 2,39) HTZ 1,42 (0,73 2,75) Pedersen, ETZ 1,16 (0,86 1,35) HTZ 1,17 (0,92 1,47) Petitti, ETZ/HTZ 1,03 (0,65 1,65) ETZ 0,81 (0,52 1,26) HTZ 0,62 (0,35 1,11) Grodstein, * ETZ/HTZ 1,26 (1,00 1,61) Paganini-Hill, * ETZ 0,69 (0,51 0,94) Simon, HTZ 1,18 (0,83 1,67) Lemaitre, ETZ 0,94 (0,72 1,23) HTZ 0,97 (0,69 1,37) Wassertheil-Smoller, HTZ 1,44 (1,09 1,90) Redukcja Wzrost Ryzyko wzglêdne (95% Cl) ETZ estrogenowa terapia zastêpcza; HTZ estrogenowo-progestagenowa terapia zastêpcza; CI przedzia³ ufnoœci; * obserwacyjne badanie kohortowe; badanie z grup¹ kontroln¹; badanie randomizowane; z poprawk¹ na czynniki ryzyka Ryc. 3. Ryzyko udaru niedokrwiennego wœród kobiet po menopauzie aktualnie stosuj¹cych hormonoterapiê zastêpcz¹ 48
6 z udarem w badaniu Paganini-Hill i wsp. [47] by³o obni one w odniesieniu do okresu stosowania ETZ: 8 lat 0,55 i >8 lat 0,50. Podobnie, jak i u Cauleya i wsp. [39]: 1 do 9 lat 0,66 i 10 lat 0,38 (12). Ryzyko zgonu z powodu udaru niedokrwiennego w badaniu Hendersona i wsp. [48] ulega³o obni eniu wraz z czasem trwania kuracji: <3 lat 0,51, 4 14 lat 0,74, i 15 lat 0,53 (p<0,05; p dla trendu <0,05). Podobne wyniki notowa³a Paganini-Hill z Perez Barreto [43]. RR hospitalizacji z powodu udaru niedokrwiennego obni a³o siê wraz z wyd³u aniem siê okresu przyjmowania hormonów: <4 lat 1,06, 1-14 lat 0,84, i 15 lat 0,77 (p dla trendu <0,05). Badanie NHS [28] wykaza- ³o, e czas trwania terapii nie by³ zwi¹zany z ryzykiem (wœród stosuj¹cych 10 lub wiêcej lat RR wynios³o 1,01). Z kolejnych wyników NHS [31] wynika, e RR z poprawk¹ wykazuje nieistotny wzrost w poszczególnych przedzia³ach czasowych: <1 roku 1,07, 1 1,9 lat 1,32, 2 4,9 lat 1,31, 5 9,9 lat 1,36 i 10 lat 1,17. Tak e Lemaitre i wsp. [44] nie stwierdzili zwi¹zku trwania substytucji (œrednio 3,3 lat) z czêstoœci¹ udaru niedokrwiennego (skorygowane OR w odniesieniu do kwartyli wyd³u ania siê okresu: 1,0, 0,9, 0,9 i 0,8; p dla trendu=0,27). Jednak wykazali, e w pierwszych 6 mies. stosowania ryzyko by³o zwiêkszone 2-krotnie (OR=2,16). Petitti i wsp. [42] obserwowali nieistotn¹ tendencjê do obni enia ryzyka udaru niedokrwiennego w relacji do czasu trwania kuracji. OR z poprawk¹ wyniós³ odpowiednio: <1 roku 0,75, 1 4 lat 0,67, 5 9 lat 0,69 i nieznamienny wzrost 10 lat 1,37. Analiza zwi¹zku ryzyka udaru krwotocznego z okresem stosowania ETZ/HTZ, wykaza³a tendencjê do obni- ` Zród³o: Typ Podtyp Ryzyko 1. autor, rok terapii udaru wzglêdne (95% CI) Stampfer, * ETZ/HTZ KPP 0,53 (0,18 1,57) Longstreth, ETZ/HTZ KPP 0,38 (0,17 0,84) Grodstein, * ETZ/HTZ KPP 0,90 (0,57 1,41) ETZ KPP 1,35 HTZ KPP 0,53 Schairer, * ETZ KM 0,4 HTZ KM 0,6 Pedersen, ETZ KPP 0,52 (0,23 1,22) ETZ KM 0,15 (0,02 1,09) HTZ KPP 1,22 (0,79 1,89) HTZ KM 1,17 (0,64 2,13) Petitti, ETZ/HTZ 0,33 (0,12 0,96) Grodstein, * ETZ/HTZ 0,93 (0,65 1,34) Mhurchu, ETZ/HTZ KPP 0,67 (0,40 1,13) Simon, # HTZ 1,65 (0,47 5,72) Lemaitre, ETZ 1,06 (0,71 1,56) HTZ 0,74 (0,43 1,28) Wassertheil-Smoller, # HTZ 0,82 (0,43 1,56) Redukcja Wzrost Ryzyko wzglêdne (95% Cl) ETZ estrogenowa terapia zastêpcza; HTZ estrogenowo-progestagenowa terapia zastêpcza; CI przedzia³ ufnoœci; KPP krwotok podpajêczynówkowy; KM krwotok œródmózgowy; * obserwacyjne badanie kohortowe; badanie z grup¹ kontroln¹; # badanie randomizowane; z poprawk¹ na czynniki ryzyka; zgony Ryc. 4. Ryzyko udaru krwotocznego wœród kobiet po menopauzie aktualnie stosuj¹cych hormonoterapiê zastêpcz¹ 50
7 ania siê tego ryzyka wraz z up³ywem czasu. W badaniu Longstretha i wsp. [45] RR krwotoku podpajêczynówkowego, w odniesieniu do poszczególnych przedzia³ów czasowych, wynios³o: <1 roku 0,65, 1 5 lat 0,24, 5 lat 0,33 (38). Grodstein i wsp. [31] nie obserwowali tak wyraÿnej redukcji RR: <1 roku 1,56, 1 1,9 lat 0,63, 2 4,9 lat 0,95, 5 9,9 lat 0,74 i 10 lat 1,03. Podobnie jak i Paganini-Hill i Perez Barreto [43]: <3 lat RR=1,41, 4 14 lat RR=0,76, 15 lat RR=0,93. Wed³ug Lemaitre a i wsp. [44] okres stosowania (3,1 lat) nie by³ zwi¹zany z czêstoœci¹ udaru krwotocznego (OR w odniesieniu do kwartyli wzrostu trwania: 1,0, 1,1, 0,9 i 0,7; p dla trendu=0,26). Jednak notowali w pierwszych 6 mies. stosowania 2,2 -krotny wzrost tego ryzyka w porównaniu z niestosuj¹cymi (OR=2,20). Zwi¹zek miêdzy ryzykiem wyst¹pienia udaru mózgowego a wielkoœci¹ stosowanej dawki estrogenu jest niejasny. Badanie NHS [28] wykaza³o wzrost RR wraz ze wzrostem wartoœci dawki CEE; przy dawce 0,3 mg wynios³o 0,64, 0,625 mg 1,24, 1,25 mg 1,44, >1,25 mg 1,86. Opublikowane kolejne wynika NHS [31] potwierdzi³y wczeœniejsze doniesienia: 0,3 mg RR=0,54, 0,625 mg RR=1,35, 1,25 mg RR=1,63. Paganini-Hill i wsp. [47] obserwowali obni enie RR bez wzglêdu na wartoœæ dawki CEE: 0,625 mg 0,73 i 1,25 mg 0,49. Ostatnie badania Paganini-Hill i Perez Barreto [43] nie wykazywa³y ju tego obni enia ryzyka (0,625 mg 1,09 i 1,25 mg 1,07). W przypadku udaru niedokrwiennego Grodstein i wsp. [31] notowali zamienny wzrost skorygowanego ryzyka przy dawce CEE 0,625 mg dziennie (RR=1,44) i dawce 1,25 mg i wiêcej (RR=2,00), zaœ przy dawce 0,3 mg obni enie ryzyka (RR=0,43). Potwierdzi³y to te wyniki badania Lemaitre a i wsp. [44]. W porównaniu do dawki 0,3 mg CEE (referencyjna), przy dawce 0,625 mg OR=1,44 i dawce powy ej 0,625 mg OR=2,41 (p dla trendu=0,03). W badaniu Paganini-Hill i Perez Barreto [43] RR nie ró ni³o siê w zwi¹zku z dawk¹ CEE: przy dawce 0,625 mg 0,93, a przy dawce 1,25 mg 0,86. RR udaru krwotocznego wg Grodsteina i wsp. [31] wzrasta w zale noœci od stosowanej dawki CEE: 0,3 mg 0,51, 0,625 mg 1,41, 1,25 mg 1,18. Tak e Paganini-Hill i Perez Barreto [43] wykaza³y wzrost: 0,625 mg CEE RR=0,96, 1,25 mg RR=1,20 [45]. Lemaitre i wsp. [44] nie obserwowali istotnego zwi¹zku miêdzy tymi czynnikami (p dla trendu=0,89). Ciê koœæ udaru niedokrwiennego bez zgonu Bushnell i wsp. [49] przeprowadzili retrospektywn¹ kliniczno-kontroln¹ analizê ciê koœci udaru, mierzon¹ punktacj¹ skali Canadian Neurological Scale (CNS) u 58 kobiet otrzymuj¹cych ETZ/HTZ w porównaniu z dobranymi 116 kobietami z udarem niestosuj¹cymi tych leków, dopasowanych pod wzglêdem czynników ryzyka i pochodz¹cych z tej samej kohorty. Autorzy stwierdzili nieistotny trend ku ³agodniejszemu przebiegowi udaru u stosuj¹cych hormonoterapiê (mediana punktacji CNS, 10 vs 9,5 u niestosuj¹cych, p=0,08). Analiza regresji wielorakiej nie wykaza³a niezale nego wp³ywu HTZ na ciê koœæ udaru (F=1,24, p=0,17) [49]. W programie WHI [35] tak e nie stwierdzono korzystniejszego przebiegu udaru mózgu miêdzy kobietami przyjmuj¹cymi HTZ a placebo w chwili wyst¹pienia naczyniowych epizodów uszkodzenia mózgu w ocenie skali Glasgow Outcome Scale. Substytucja hormonalna w prewencji wtórnej Ryzyko powtórnego wyst¹pienia udaru niedokrwiennego w ci¹gu roku wynosi 6 12%, a w perspektywie 5 lat 40 50%. W ci¹gu 2lat od wyst¹pienia udaru 15% chorych doznaje zawa³u serca i 15% umiera z powodu powik³añ naczyniowych [5]. Viscoli i wsp. [50] przedstawili wyniki randomizowanego badania z podwójnym zamaskowaniem, grup¹ kontroln¹ placebo przeprowadzonego w ramach Women s Estrogen for Stroke Trial (WEST), maj¹cego na celu ocenê stosowanie ETZ w prewencji wtórnej po pierwszym udarze lub po przemijaj¹cym ataku niedokrwiennym. Nie stwierdzono adnych korzyœci ze stosowania doustnego 17β-estradiolu w dawce 1 mg dziennie (RR=1,1). Nie obserwowano znacz¹cych zmian w wystêpowaniu pierwszoplanowych zdarzeñ koñcowych w grupie badanej i kontrolnej, jak zgony z dowolnej przyczyny (RR=1,2), udary bez zgonów (RR=1,0), w tym i udary niedokrwienne (RR=1,0). Wœród kobiet otrzymuj¹cych estrogeny zaobserwowano wzrost ryzyka udaru ze zgonem (RR=2,9), g³ównie spowodowanego udarem niedokrwiennym (RR=4,4), chocia te wyniki opiera³y siê na niewielkiej liczbie przypadków. Nie notowano obni enia ryzyka drugoplanowych zdarzeñ koñcowych bez zgonu, jak zawa³y serca (RR=1,2), przejœciowe ataki niedokrwienne (RR=1,2). W badaniu oceniano tak e ciê koœæ przebiegu wtórnego udaru niedokrwiennego bez zgonu, pos³uguj¹c siê punktacj¹ skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) i indeksu Barthela (IB). Wœród kobiet leczonych estradiolem po przebytym zdarzeniu mózgowo-naczyniowym obserwowano zwiêkszone prawdopodobieñstwo, jednak statystycznie nieznamienne, wystêpowania ubytków neurologicznych lub zaburzeñ czynnoœci neurologicznych po wtórnym udarze w ocenie NIHSS, jak i wiêksz¹ utratê niezale noœci czynnoœciowej wg IB. Kiedy do analizy w³¹czono udary ze zgonem, ró nice w ciê koœci przebiegu by³y bardziej krañcowe [50]. Zakrzepica y³ mózgu Zakrzepica y³ wewn¹trzczaszkowych jest stanem o wieloczynnikowej etiologii, najczêœciej obejmuj¹cym 51
8 zatokê strza³kow¹ górn¹, praw¹ i lew¹ zatokê poprzeczn¹, mo e równie dotyczyæ zatoki prostej, y³y wewnêtrznej mózgu, y³y podstawnej i y³ kory [51, 52]. Prawdziwa czêstoœæ wystêpowania zakrzepicy y³ mózgu jest nieznana, z powodu braku specyficznych badañ epidemiologicznych, Jakkolwiek notuje siê czêstsze wystêpowania u kobiet ni u mê czyzn, a stosunek ten wynosi jak 2:1; 20 30% przypadków CVT pozostaje nierozpoznanych. Objawy s¹ nieswoiste: najczêœciej (75%) i zazwyczaj najwczeœniej wystêpuje ból g³owy o nieswoistym charakterze i nietypowym umiejscowieniu, objawy ogniskowe ze strony uk³adu czuciowego i ruchowego, napady padaczkowe, sennoœæ oraz spl¹tanie, tarcze zastoinowe. Jakkolwiek zwi¹zki miêdzy estrogenosubstytucj¹ pomenopauzaln¹ a obwodow¹ zakrzepic¹ yln¹ s¹ dobrze udokumentowane w licznych doniesieniach [53], to jednak wystêpowanie zakrzepicy y³ mózgu u stosuj¹cych ETZ jest przedstawione tylko w pojedynczych przypadkach kazuistycznych [54, 55]. Autorzy sugeruj¹, e zakrzepica zatok opony twardej jest rzadkim, lecz niebezpiecznym powik³aniem hormonoterapii [55]. Podsumowanie Obserwowany rozdÿwiêk pomiêdzy neuroprotekcyjnym dzia³aniem estrogenów, wykazanym w badaniach eksperymentalnych a brakiem wyraÿnych korzyœci ze stosowania substytucji hormonalnej w wynikach badañ klinicznych, zmusza nas do du ej ostro noœci. Nale y siê liczyæ z tym, e podawanie estrogenów samych lub w po³¹czeniu progestagenami w ramach prewencji pierwotnej lub wtórnej udaru u kobiet w wieku pomenopauzalnym, zw³aszcza kilkanaœcie lat po wyst¹pieniu menopauzy mo e prowadziæ do destabilizacji p³ytki mia d ycowej w naczyniach mózgowych (tak e w okresie przedklinicznym u tzw. zdrowych kobiet po 60. roku ycia) i nasilaæ wyst¹pienie udaru mózgu, zw³aszcza niedokrwiennego. Zaleca siê odstawienie hormonoterapii u kobiet, które przeby³y udar mózgu. Neuroprotekcyjne dzia³anie estrogenów wykazane w badaniach in vivo i in vitro oczekuje nadal na szerok¹ weryfikacjê kliniczn¹. Aktualnie nie ma wystarczaj¹cych dowodów klinicznych wykazuj¹cych, e leczenie hormonalne ma dzia³anie ochronne na oœrodkowy uk³ad nerwowy. Zapobieganie chorobom naczyñ nie powinno byæ g³ównym celem leczenia hormonalnego, lecz mo e stanowiæ jeden z elementów profilaktyki. Analiza ta stanowi jeszcze jeden dowód potwierdzaj¹cy stanowisko North American Menopausal Society [56] i International Menopause Society [57], e decyzja o stosowaniu lub zaniechaniu stosowania terapii hormonalnej powinna byæ oparta na indywidualnej ostro nej analizie korzyœci i ryzyka. Czas leczenia, dobór leków, dawek i schematu leczenia powinny byæ uwarunkowane zdrowotnymi preferencjami kobiety i korygowane w czasie stosowania leczenia. Summary Cerebrovascular diseases are third cause of death, main cause of disability, frequent cause of depression, as well leading cause of dementia. There is a apparent discrepancy between neuroprotective effects of estrogen proved on both neuronal culture and animal models and results of clinical studies of hormone replacement therapy (HRT) for the primary or secondary prevention of stroke. Datas on influence of current use of hormonotherapy on incidence of nonfatal stroke in total and ischemic stroke are conflicting, but with a majority of studies showing a tendency to an increased risk. Paradoxically, the majority of studies show reduction of risk of fatal stroke, as well as distinct beneficial effect on incidence of hemorrhagic stroke. No benefit was observed in stroke severity in women receiving HRT. The Women s Estrogen for Stroke Trial (WEST) reported disappointing results for use HRT in women with previous stroke or transient ischemic attack: estrogens do not reduce mortality or risk of recurrence of stroke. This therapy should not be prescribed for the secondary prevention of cerebrovascular disease. Currently there are no sufficient clinical evidence proving that hormonotherapy has protective effect on central nervous system. Key words: menopause, hormone replacement therapy, cerebral vascular accident, ischemic stroke, hemorrhagic stroke, cerebral venous thrombosis Piœmiennictwo 1. Bousser MG. Stroke in women. Circulation 1999; 99: Truelsen T, Mahonen M, Talonen H, et al. Trends in stroke and coronary heart disease in the WHO MONICA Project. Stroke 2003; 34:
9 3. Ayala C, Croft JB, Greenlund KJ, et al. Sex differences in US mortality rates for stroke and stroke subtypes by race/ethnicity and age Stroke 2002; 33: Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global Burden of Diesease Study. Lancet 1997; 349: Hankey GJ. Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (Suppl 1): Dennis MS. Outcome after brain haemorrhage. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (Suppl 1): Kotila, Numminen H, Waltimo O, Kaste M. Depression after stroke: results of the Finnstroke study. Stroke 1998; 29: Jaracz K, Opala T. Jakoœæ ycia kobiet po niedokrwiennym udarze mózgu. Ginekol Pol 2003; 74: Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary prevention of ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation 2001; 103: Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, et al. Spontaneous intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2002; 344: Klein W. Cardiovascular disease at the turn of the millennium: focus on Europe. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl M): M2-M Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: Hu FB, Grodstein F, Hennekens CH, et al. Age at natural menopause and risk of cardiovascular disease. Arch Intern Med 1999; 159: Cooper G, Sandler DP. Age at natural menopause and mortality. Ann Epidemiol 1998; 8: Snowdon DA, Kane RL, Beeson WL, et al. Is early natural menopause a biologic marker of health and aging? Am J Public Health 1989; 79: Mhurchu CN, Anderson C, Jamrozik K, et al. Hormonal factors and risk of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. An international population-based, case-control study. Stroke 2001; 32: McCullough LD, Hurn PD. Estrogen and ischemic neuroprotection: an integrated view. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: Hurn PD, Macrae IM. Estrogen as a neuroprotectant in stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20: McEwen BS. The molecular and neuroanatomical basis for estrogen effects in the central nervous system. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Smith YR, Zubieta J-K. Neuroimaging of aging and estrogen effects an central nervous system physiology. Fertil Steril 2001; 76: Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999; 340: Paganini-Hill A. Hormone replacement therapy and stroke: risk, protection or no effect? Maturitas 2001; 38: Kanadys WM, Oleszczuk JJ, Leszczyñska-Gorzelak B, Wilczyñski J. Hormonalna terapia zastêpcza a ryzyko udaru mózgowego u kobiet. Przegl¹d badañ z lat W: Pertyñski T (ed.) Menopauza. Wydawnictwo ADI, ódÿ 2001: Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, et al. Postmenopausal hormone replacement therapy. Scientific review. JAMA 2002; 288: Oger E, Scarabin PY. Traitement hormonal substitutif de la ménopause et risque d accident vasculaire cérébral. Ann Endocrinol (Paris) 1999; 60: Berel V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002; 360: Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe J. Lifestyle factors and risk of cerebrovascular disease in women. The Copenhagen City Heart Study. Stroke 1993; 24: Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335: Sourander L, Rajala T, Räihä J, et al. Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on estrogen replacement therapy (ERT). Lancet 1998; 352: Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343: Grodstein F, Manson JE, Golditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133: Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke. The Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2001; 103: Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes durin 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: The ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women. The Women s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. Ten-year follow-up from the Nurses Health Study. N Engl J Med 1991; 325:
10 37. Folsom AR, Mink PJ, Sellers TA, et al. Hormonal replacement therapy and morbidity and mortality in a prospective study of postmenopausal women. Am J Public Health 1995; 85: Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336: Cauley JA, Seeley DG, Browner WS, et al. Estrogen replacement therapy and mortality among older women. The Study of Osteoporotic Fractures. Arch Intern Med 1997; 157: Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: Pedersen AT, Lidegaard, Kreiner S, Ottesen B. Hormone replacement therapy and risk of non-fatal stroke. Lancet 1997; 350: Petitti DB, Sidney S, Quesenberry Jr CP, Bernstein A. Ischemic stroke and use of estrogen and estrogen/progestogen as hormone replacement therapy. Stroke 1998; 29: Paganini-Hill A, Perez Barreto M. Stroke risk in older men and women: aspirin, estrogen, exercise, vitamins, and other factors. J Gend Specif Med 2001; 4: Lemaitre RN, Heckbert SR, Psaty BM, et al. Hormone replacement therapy an associated risk of stroke in postmenopausal women. Arch Inten Med 2002; 162: Longstreth WT, Nelson LM, Koepsell TD, van Belle G. Subarachnoid hemorrhage and hormonal factors in women: a population-based case-control study. Ann Intern Med 1994; 121: Schairer C, Adami HO, Hoover R, Persson I. Cause-specific mortality in women receiving hormone replacement therapy. Epidemiology 1997; 8: Paganini-Hill A, Ross RK, Henderson BE. Postmenopausal oestrogen treatment and stroke: a prospective study. BMJ 1988; 297: Henderson BE, Paganini-Hill A, Ross RH. Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy. Arch Intern Med 1991; 151: Bushnell CD, Samsa GP, Goldstein LB. Hormone replacement therapy and ischemic stroke severity in women. A case-control study. Neurology 2001; 56: Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Neurol Clin 1992; 10: Kimber TE, Lloyd JV, Brophy BP, Thompson PD. Cerebral venous sinus thrombosis associated with factor V gene mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: Miller J, Chan BKS, Nelson HD. Postmenopausal estrogen replacement and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136: Knox AM, Brophy BP, Sdage MR. Cerebral venous thrombosis in association with hormonal suplement therapy. Clin Radiol 1990; 41: Strachan R, Hughes D, Cowie R. Thrombosis of the straigjht complicating hormone replacement therapy. Br J Neurosurg 1995; 9: A decision free for the use estrogen replacement therapy and hormone replacement therapy in postmenopausal women. Consensus opinion of The North American Menopause Society. Menopause 2000; 7: Genazzani AR. Controversial issues in climacteric medicine (I) Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Scociety Expert Workshop, October 2000, Royal Society of Medicine, London, UK. Maturitas 2001; 38: Adres do korespondencji dr n. med. Wies³aw M. Kanadys ul. Leszetyckiego 6 m Lublin 54
Hormonalna terapia zastępcza a choroby układu sercowo-naczyniowego
Ginekol Pol. 2016, 87, 59-64 DOI: 10.17772/gp/61022 Hormonalna terapia zastępcza a choroby układu sercowo-naczyniowego Hormone replacement therapy and cardio-vascular disease 1 I Klinika Kardiologii, Uniwersytet
Bardziej szczegółowoKoszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012
Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;
Bardziej szczegółowoCo możemy zaoferować chorym z rozpoznanym migotaniem przedsionków? Możliwości terapii przeciwkrzepliwej.
Adam Sokal Śląskie Centrum Chorób Serca Zabrze Kardio-Med Silesia Co możemy zaoferować chorym z rozpoznanym migotaniem przedsionków? Możliwości terapii przeciwkrzepliwej. AF i udar U ok. 1 z 3 chorych
Bardziej szczegółowoEpidemia niewydolności serca Czy jesteśmy skazani na porażkę?
Epidemia niewydolności serca Czy jesteśmy skazani na porażkę? Piotr Ponikowski Klinika Chorób Serca Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Ośrodek Chorób Serca Szpitala Wojskowego we Wrocławiu Niewydolność
Bardziej szczegółowoWst p. Elementy sk adowe programu WHI: Kontrowersje dotyczàce stosowania terapii hormonalnej okresu menopauzy
Kontrowersje dotyczàce stosowania terapii hormonalnej okresu menopauzy 1 Kontrowersje dotyczàce stosowania terapii hormonalnej okresu menopauzy Prof. dr hab. med. Tomasz Pertyƒski Klinika Ginekologii i
Bardziej szczegółowoMigotanie przedsionków problemem wieku podeszłego. Umiarawiać czy nie w tej populacji? Zbigniew Kalarus
Migotanie przedsionków problemem wieku podeszłego. Umiarawiać czy nie w tej populacji? Zbigniew Kalarus Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu
Bardziej szczegółowoUdary mózgu w przebiegu migotania przedsionków
Udary mózgu w przebiegu migotania przedsionków Dr hab. med. Adam Kobayashi INSTYTUT PSYCHIATRII I NEUROLOGII, WARSZAWA Pacjenci z AF cechują się w pięciokrotnie większym ryzykiem udaru niedokrwiennego
Bardziej szczegółowo3.2 Warunki meteorologiczne
Fundacja ARMAAG Raport 1999 3.2 Warunki meteorologiczne Pomiary podstawowych elementów meteorologicznych prowadzono we wszystkich stacjach lokalnych sieci ARMAAG, równolegle z pomiarami stê eñ substancji
Bardziej szczegółowoWpływ zanieczyszczeń powietrza na zdrowie, najnowsze wyniki badań
Wpływ zanieczyszczeń powietrza na zdrowie, najnowsze wyniki badań Łukasz Adamkiewicz Health and Environment Alliance (HEAL) 10 Marca 2014, Kraków HEAL reprezentuje interesy Ponad 65 organizacji członkowskich
Bardziej szczegółowoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowa Niedoceniany problem?
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Niedoceniany problem? Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa (ŻChZZ) stanowi ważny ny, interdyscyplinarny problem współczesnej medycyny Zakrzepica żył głębokich (ZŻG) (Deep
Bardziej szczegółowoAspekty ekonomiczne dostępności do nowoczesnego leczenia przeciwkrzepliwego w profilaktyce udaru mózgu. Maciej Niewada
Aspekty ekonomiczne dostępności do nowoczesnego leczenia przeciwkrzepliwego w profilaktyce udaru mózgu Maciej Niewada PLAN Udar epidemia? Jak migotanie przedsionków wpływa na udar? Nowe leki przeciwkrzepliwe:
Bardziej szczegółowoANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 81 SECTIO D 2004
ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 81 SECTIO D 2004 Zakład Pielęgniarstwa Położniczo Ginekologicznego Akademii Medycznej w Białymstoku * Department of Gynecology
Bardziej szczegółowoSkale i wskaźniki jakości leczenia w OIT
Skale i wskaźniki jakości leczenia w OIT Katarzyna Rutkowska Szpital Kliniczny Nr 1 w Zabrzu Wyniki leczenia (clinical outcome) śmiertelność (survival) sprawność funkcjonowania (functional outcome) jakość
Bardziej szczegółowoNowe leki w terapii niewydolności serca.
Nowe leki w terapii niewydolności serca. Michał Ciurzyński Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego z Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo Zatorowej
Bardziej szczegółowoDoustne środki antykoncepcyjne a ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Dr hab. Jacek Golański Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Doustne środki antykoncepcyjne a ryzyko wystąpienia zakrzepicy Dr hab. Jacek Golański Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Uniwersytet Medyczny w Łodzi Żylna choroba zakrzepowozatorowa (ŻChZZ) stanowi ważny
Bardziej szczegółowoWyniki przeszczepiania komórek hematopoetycznych od dawcy niespokrewnionego
Wyniki przeszczepiania komórek hematopoetycznych od dawcy niespokrewnionego W ramach realizacji projektu badawczego w³asnego finansowanego przez Ministerstwo Nauki igrano Szkolnictwa Wy szego (grant nr
Bardziej szczegółowoRola hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet w okresie pomenopauzalnym
Choroby Serca i Naczyń 2005, tom 2, nr 3, 115 124 P R O F I L A K T Y K A C H O R Ó B S E R C A I N A C Z Y Ń Rola hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet w okresie pomenopauzalnym Krystyna Suchecka-Rachoń
Bardziej szczegółowozdiagnozowano nadciśnienie. Zgodnie z danymi WHO szacuje się, że liczba ludzi chorujących na nadciśnienie wzrosła z 600mln w 1980r.
STRESZCZENIE Według danych WHO udar mózgu w populacji osób dorosłych stanowi trzecią co do częstości przyczynę zgonów oraz główną przyczynę utraty samodzielności i trwałego kalectwa. Od dekad stanowi progresywnie
Bardziej szczegółowoStanis³aw Nowak 1, Helena Prêdota-Panecka 2, Barbara B³aszczyk 1, 2, Ewa Ko³odziejska 2, Irena Florin-Dziopa 2, Wojciech Nowak, S³awomir Szmato³a 2
Studia Medyczne Akademii Œwiêtokrzyskiej tom 6 Kielce 2007 Stanis³aw Nowak 1, Helena Prêdota-Panecka 2, Barbara B³aszczyk 1, 2, Ewa Ko³odziejska 2, Irena Florin-Dziopa 2, Wojciech Nowak, S³awomir Szmato³a
Bardziej szczegółowoCZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA OTĘPIEŃ
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA OTĘPIEŃ Według raportu WHO z 2010 roku ilość osób z otępieniem na świecie wynosi 35,5 miliona, W Polsce oceniono w 2014 roku, że dotyczy ponad 500 000 osób z różnymi rodzajami otępienia,
Bardziej szczegółowoOcena wpływu hormonalnej terapii zastępczej na występowanie choroby wieńcowej po 8 latach obserwacji
MŁODA KARDIOLOGIA PRACA ORYGINALNA Folia Cardiologica Excerpta 2010, tom 5, nr 6, 388 393 Copyright 2010 Via Medica ISSN 1896 2475 Ocena wpływu hormonalnej terapii zastępczej na występowanie choroby wieńcowej
Bardziej szczegółowoNowe terapie w cukrzycy typu 2. Janusz Gumprecht
Nowe terapie w cukrzycy typu 2 Janusz Gumprecht Dziś już nic nie jest takie jak było kiedyś 425 000 000 Ilość chorych na cukrzycę w roku 2017 629 000 000 Ilość chorych na cukrzycę w roku 2045 International
Bardziej szczegółowoCHIRURGICZNE LECZENIE ZWĘŻEŃ TĘTNIC SZYJNYCH
CHIRURGICZNE LECZENIE ZWĘŻEŃ TĘTNIC SZYJNYCH KATEDRA I KLINIKA CHIRURGII NACZYŃ I ANGIOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ W LUBLINIE Kierownik: Dr hab.n. med. Jacek Wroński UDROŻNIENIE T. SZYJNEJ WEWNĘTRZNEJ WSKAZANIA
Bardziej szczegółowoPROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów
I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie
Bardziej szczegółowoSPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 21
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 21 Przedmowa sekretarza Naczelnej Rady Aptekarskiej przedstawiciela NRA w EuroPharm Forum................
Bardziej szczegółowoNowoczesne metody leczenia
Nowoczesne metody leczenia mechaniczna trombektomia + farmakoterapia dr hab. med. Adam Kobayashi Centrum Interwencyjnego Leczenia Udaru Mózgu Zakład Neuroradiologii Instytut Psychiatrii i Neurologii Konflikt
Bardziej szczegółowoZdrowotne i społeczne problemy wieku starszego - sprzężenia zwrotne
Zdrowotne i społeczne problemy wieku starszego - sprzężenia zwrotne Piotr Pruszczyk, Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii z Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo Zatorowej Szpital
Bardziej szczegółowoSPIS TREŒCI. Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego... 13. Od Autora... 15. Rozdzia³ 1
SPIS TREŒCI Przedmowa przewodnicz¹cego Rady Naukowej Czasopisma Aptekarskiego........................... 13 Od Autora........................................... 15 Rozdzia³ 1 ROLA I ZNACZENIE FARMAKOEKONOMIKI
Bardziej szczegółowoROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY. Tomasz Tomasik
ROZDZIA 4 OBRAZ KLINICZNY Tomasz Tomasik Rozwój i przebieg nadciênienia t tniczego... 58 Zagro enie ycia chorego... 59 Rokowanie... 60 NadciÊnienie bia ego fartucha.... 61 Repetytorium... 62 PiÊmiennictwo...
Bardziej szczegółowoXVIII ORDYNATORSKIE ZAKOPIAÑSKIE DNI KARDIOLOGICZNE 10-13 paÿdziernika 2013 CZWARTEK 10.10.2013
2 CZWARTEK 10.10.2013 18.00-20.30 Sala A - Sala im. Józefa Pi³sudskiego, poziom 2 Powitanie Uczestników XVIII Ordynatorskich Zakopiañskich Dni Kardiologicznych - kilka s³ów o Podyplomowej Szkole Kardiologicznej
Bardziej szczegółowoNadciœnienie têtnicze4
Nadciœnienie têtnicze4 Komórkowe sk³adniki od ywcze w zapobieganiu i terapii wspomagaj¹cej Fakty na temat nadciœnienia têtniczego Dlaczego Programy Zdrowia Komórkowego pomagaj¹ pacjentom z nadciœnieniem
Bardziej szczegółowoKOMPLEKSOWY PROGRAM NAUCZANIA FARMAKOLOGII I FARMAKOLOGII KLINICZNEJ DLA III, IV, V ROKU WYDZIA U LEKARSKIEGO
KOMPLEKSOWY PROGRAM NAUCZANIA FARMAKOLOGII I FARMAKOLOGII KLINICZNEJ DLA III, IV, V ROKU WYDZIA U LEKARSKIEGO Zajêcia odbywaja siê w formie wyk³adów, æwiczeñ i seminariów oraz tzw. symulacji sytuacji klinicznych.
Bardziej szczegółowoPROGESTAGENY W HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ
PROGESTAGENY W HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ Rekomendacje w zakresie stosowania progestagenów w hormonalnej terapii zastępczej opracował na posiedzeniu w dniach 14/15.07.2006r. w Gdańsku Zespół Ekspertów
Bardziej szczegółowoVeritas est adequatio intellectus et rei
Hormonalna terapia zastêpcza terapia ci¹g³ych kontrowersji Hormone replacement therapy: a therapy of continuous controversies Wies³aw M. Kanadys Od czasu wprowadzenia hormonalnej terapii zastêpczej (HTZ)
Bardziej szczegółowoTEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp
TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie
Bardziej szczegółowoNowa szansa dla terapii hormonalnej w prewencji kardiologicznej?
Nowa szansa dla terapii hormonalnej w prewencji kardiologicznej? A new chance for hormone therapy in cardiological prophylaxis? Zdzisława Kornacewicz-Jach Klinika Kardiologii Pomorskiej Akademii Medycznej
Bardziej szczegółowoWaldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu
1 P/08/139 LWR 41022-1/2008 Pan Wrocław, dnia 5 5 września 2008r. Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu WYSTĄPIENIE POKONTROLNE Na podstawie art. 2 ust. 1 ustawy z
Bardziej szczegółowoRAK PIERSI JAKO WYZWANIE ZDROWIA PUBLICZNEGO
mgr Paweł Koczkodaj RAK PIERSI JAKO WYZWANIE ZDROWIA PUBLICZNEGO. EPIDEMIOLOGIA CHOROBY ORAZ PROFILAKTYKA CZYNNIKÓW RYZYKA WŚRÓD KOBIET W WIEKU OKOŁOMENOPAUZALNYM I POMENOPAUZALNYM Wstęp Zarówno na świecie,
Bardziej szczegółowoFORUM ZWIĄZKÓW ZAWODOWYCH
L.Dz.FZZ/VI/912/04/01/13 Bydgoszcz, 4 stycznia 2013 r. Szanowny Pan WŁADYSŁAW KOSINIAK - KAMYSZ MINISTER PRACY I POLITYKI SPOŁECZNEJ Uwagi Forum Związków Zawodowych do projektu ustawy z dnia 14 grudnia
Bardziej szczegółowoMigotanie przedsionków czynniki ograniczające dostępności do współczesnej terapii
Migotanie przedsionków czynniki ograniczające dostępności do współczesnej terapii Piotr Pruszczyk, Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny Centrum Diagnostyki i Leczenia
Bardziej szczegółowoEtiologia, przebieg kliniczny i leczenie udarów mózgu w województwie śląskim w latach
lek. Anna Starostka-Tatar Etiologia, przebieg kliniczny i leczenie udarów mózgu w województwie śląskim w latach 2009-2015 Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Promotor: dr hab. n. med. Beata Labuz-Roszak
Bardziej szczegółowoSUMMIT INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY. 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko
INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY SUMMIT 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko GŁÓWNE TEMATY Znieczulenie ogólne anestezja wziewna. Intensywna terapia zastosowanie levosimendanu. Levobupivacaina zastosowanie w ortopedii
Bardziej szczegółowoU M OWA DOTACJ I <nr umowy>
U M OWA DOTACJ I na dofinansowanie zadania pn.: zwanego dalej * zadaniem * zawarta w Olsztynie w dniu pomiędzy Wojewódzkim Funduszem Ochrony Środowiska i Gospodarki Wodnej
Bardziej szczegółowoProgramy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków
Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important
Bardziej szczegółowoPROTOKÓŁ. Kontrolę przeprowadzono w dniach : 24, 25, 31.05. 2005 roku oraz 10. 06. 2005 roku,
PROTOKÓŁ z kontroli w Warsztatach Terapii Zajęciowej Polskiego Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Upośledzeniem Umysłowym Koło w Słupsku przeprowadzonej przez Głównego Specjalistę Wydziału Audytu i Kontroli
Bardziej szczegółowoSpis treści Wprowadzenie... 11 MIEJSCE PSYCHOLOGII W BADANIACH NAD PROKREACJA Rozdział 1 Biologiczne, kulturowe i społeczne aspekty prokreacji...
Spis treści Wprowadzenie... 11 MIEJSCE PSYCHOLOGII W BADANIACH NAD PROKREACJA Rozdział 1 Biologiczne, kulturowe i społeczne aspekty prokreacji... 21 Prokreacja, zdrowie reprodukcyjne, zdrowie prokreacyjne...
Bardziej szczegółowoZMIANY NASTROJÓW GOSPODARCZYCH W WOJEWÓDZTWIE LUBELSKIM W III KWARTALE 2006 R.
51 ZMIANY NASTROJÓW GOSPODARCZYCH W WOJEWÓDZTWIE LUBELSKIM W III KWARTALE 2006 R. Mieczys³aw Kowerski 1, Dawid D³ugosz 1, Jaros³aw Bielak 1 1. Wprowadzenie Zgodnie z przyjêtymi za³o eniami w III kwartale
Bardziej szczegółowoJak wykazać usługi udostępnienia pracowników budowlanych
Jak wykazać usługi udostępnienia pracowników budowlanych Autor: Marcin Szymankiewicz Przedmiotem działalności ABC sp. z o.o. (podatnik VAT czynny) z siedzibą we Wrocławiu jest m.in. świadczenie usług oddelegowania
Bardziej szczegółowoSprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT
Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT 1. Zamawiający: Skarb Państwa - Urząd Komunikacji Elektronicznej ul. Kasprzaka 18/20 01-211 Warszawa 2.
Bardziej szczegółowoProblemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG
2009 Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG Jakub Moskal Warszawa, 30 czerwca 2009 r. Kontrola realizacji wska ników produktu Wska niki produktu musz zosta
Bardziej szczegółowoJolanta Sitarska-Gołębiowska, Andrzej Zieliński KRZTUSIEC W 2001 ROKU
PRZEGL EPIDEMIOL 2003;57:27-32 Jolanta Sitarska-Gołębiowska, Andrzej Zieliński KRZTUSIEC W 2001 ROKU Słowa kluczowe: krztusiec, epidemiologia, Polska, rok 2001 Key words: pertussis, epidemiolog, Poland,
Bardziej szczegółowoLekarz wobec pacjenta palącego tytoń?
Lekarz wobec pacjenta palącego tytoń? Palenie jest najważniejszym, pojedynczym, możliwym do wyeliminowania czynnikiem odpowiedzialnym za szereg chorób i zgonów. Jest przyczyną większej liczby zgonów niż
Bardziej szczegółowoSpodziewany efekt kliniczny wpływu wit. K na kość
Rola witaminy K2 w prewencji utraty masy kostnej i ryzyka złamań i w zaburzeniach mikroarchitektury Ewa Sewerynek, Michał Stuss Zakład Zaburzeń Endokrynnych i Metabolizmu Kostnego Uniwersytetu Medycznego
Bardziej szczegółowoROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.
Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia
Bardziej szczegółowoRola statyn w profilaktyce udaru mózgu
FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2005, 1, 19 24 Anna Cz³onkowska Rola statyn w profilaktyce udaru mózgu The role of statins in stroke prevention II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii
Bardziej szczegółowoUmowa najmu lokalu użytkowego
Umowa najmu lokalu użytkowego Informacje ogólne Umowa najmu Przez umowę najmu lokalu użytkowego wynajmujący zobowiązuje się oddać najemcy lokal o takim przeznaczeniu do używania przez czas oznaczony lub
Bardziej szczegółowoNadciśnienie tętnicze 2013: Polska na tle świata
Nadciśnienie tętnicze 2013: Polska na tle świata Krzysztof Narkiewicz Katedra Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Gdański Uniwersytet Medyczny Nadciśnienie tętnicze 2013 1. Jaka jest skala problemu?
Bardziej szczegółowoCukrzyca typu 2 Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o.
Cukrzyca typu 2 Cukrzyca typu 2 Jeśli otrzymałeś tę ulotkę, prawdopodobnie zmagasz się z problemem cukrzycy. Musisz więc odpowiedzieć sobie na pytania: czy wiesz, jak żyć z cukrzycą? Jak postępować w wyjątkowych
Bardziej szczegółowoZagro enia fizyczne. Zagro enia termiczne. wysoka temperatura ogieñ zimno
Zagro enia, przy których jest wymagane stosowanie œrodków ochrony indywidualnej (1) Zagro enia fizyczne Zagro enia fizyczne Zał. Nr 2 do rozporządzenia MPiPS z dnia 26 września 1997 r. w sprawie ogólnych
Bardziej szczegółowoMateriały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego
Materiały edukacyjne Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego Klasyfikacja ciśnienia tętniczego (mmhg) (wg. ESH/ESC )
Bardziej szczegółowoProjektowanie procesów logistycznych w systemach wytwarzania
GABRIELA MAZUR ZYGMUNT MAZUR MAREK DUDEK Projektowanie procesów logistycznych w systemach wytwarzania 1. Wprowadzenie Badania struktury kosztów logistycznych w wielu krajach wykaza³y, e podstawowym ich
Bardziej szczegółowoZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT
ZAGADNIENIA PODATKOWE W BRANŻY ENERGETYCZNEJ - VAT Szanowni Państwo! Prowadzenie działalności w branży energetycznej wiąże się ze specyficznymi problemami podatkowymi, występującymi w tym sektorze gospodarki.
Bardziej szczegółowoZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY
ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY Szkolenia bhp w firmie szkolenie wstępne ogólne 8 Obowiązki pracodawcy Podstawowy obowiązek
Bardziej szczegółowowarsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz
warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć
Bardziej szczegółowoEBM w farmakoterapii
EBM w farmakoterapii Dr Przemysław Niewiński Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej AM we Wrocławiu Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej AM Wrocław EBM Evidence Based Medicine (EBM) "praktyka medyczna
Bardziej szczegółowoprobiotyk o unikalnym składzie
~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż
Bardziej szczegółowoNowa treść informacji o produkcie fragmenty zaleceń PRAC dotyczących zgłoszeń
17 December 2015 EMA/PRAC/835763/2015 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Nowa treść informacji o produkcie fragmenty zaleceń PRAC dotyczących zgłoszeń Przyjęto w dniach od 30 listopada
Bardziej szczegółowoOddział Neurologii z Pododdziałem Udarowym mieści się na II piętrze Szpitala. Dysponuje 32 łóżkami, a w tym 16 tworzącymi Pododdział Udarowy.
Oddział Neurologii oraz Oddział Udarowy Oddział Neurologii z Pododdziałem Udarowym mieści się na II piętrze Szpitala. Dysponuje 32 łóżkami, a w tym 16 tworzącymi Pododdział Udarowy. W skład Oddziału Udarowego
Bardziej szczegółowoHormony płciowe. Macica
Hormony płciowe Macica 1 Estrogeny Działanie estrogenów Działanie na układ rozrodczy (macica, endometrium, pochwa) Owulacja Libido Przyspieszenie metabolizmu Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Tworzenie
Bardziej szczegółowo1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?
1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia
Bardziej szczegółowoPromieniowanie podczerwone
Promieniowanie podczerwone Charakterystyka czynnika Dla okreêlenia promieni podczerwonych cz sto u ywa si skrótu angielskiego terminu Infra Red IR. Promieniowaniem podczerwonym nazywamy promieniowanie
Bardziej szczegółowoCerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI)
Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Czynniki neurotroficzne Nagroda Nobla za prace nad czynnikami neurotroficznymi - 1986 Nerve growth factor (NGF) Stanley Cohen i Rita Levi-Montalcini 2 Cerebrolysin
Bardziej szczegółowoHormonalna terapia zastępcza a ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu
ISSN 1734 5251 www.neuroedu.pl OFICJALNE PORTALE INTERNETOWE PTN www.ptneuro.pl Hormonalna terapia zastępcza a ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Radosław Kaźmierski 1, Błażej Męczekalski 2, Adam Czyżyk
Bardziej szczegółowoOcena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją
234 Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją The effectiveness of local anesthetics in the reduction of needle
Bardziej szczegółowoZMIANA SPECYFIKACJI ISTOTNYCH WARUNKÓW ZAMÓWIENIA I OGŁOSZENIA O ZAMÓWIENIU
Katowice, dnia 02.12.2015 r. Do wszystkich wykonawców Dotyczy: Postępowania o udzielenie zamówienia publicznego, prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę składu i druku materiałów promocyjnych.
Bardziej szczegółowoOstre Zespoły Wieńcowe znaczenie leczenia przeciwpłytkowego, możliwości realizacji w polskich warunkach
Ostre Zespoły Wieńcowe znaczenie leczenia przeciwpłytkowego, możliwości realizacji w polskich warunkach Andrzej Budaj Przewodniczący komisji Wytycznych i Szkolenia PTK Kierownik Kliniki Kardiologii CMKP,
Bardziej szczegółowoIII. GOSPODARSTWA DOMOWE, RODZINY I GOSPODARSTWA ZBIOROWE
III. GOSPODARSTWA DOMOWE, RODZINY I GOSPODARSTWA ZBIOROWE 1. GOSPODARSTWA DOMOWE I RODZINY W województwie łódzkim w maju 2002 r. w skład gospodarstw domowych wchodziło 2587,9 tys. osób. Stanowiły one 99,0%
Bardziej szczegółowoW badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survivat Study), oceniano wpływ symwastatyny na całkowitą śmiertelność u 4444 pacjentów z chorobą wieńcową i z wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego
Bardziej szczegółowoSprawozdanie z działalności Powiatowego Zespołu ds. Orzekania o Niepełnosprawności w Lesznie w 2007 r.
Sprawozdanie z działalności Powiatowego Zespołu ds. Orzekania o Niepełnosprawności w Lesznie w 27 r. Powiatowy Zespół ds. Orzekania o Niepełnosprawności realizuje zadania z zakresu administracji rządowej
Bardziej szczegółowoREGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO
Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA
Bardziej szczegółowoOpracowanie: mgr Krystyna Golba mgr Justyna Budak
1 Wyniki badań ankietowych nt.,,bezpieczeństwa uczniów w szkole przeprowadzone wśród pierwszoklasistów Zespołu Szkól Technicznych w Mielcu w roku szkolnym 2007/2008 Celem ankiety było zdiagnozowanie stanu
Bardziej szczegółowoKrótka informacja o instytucjonalnej obs³udze rynku pracy
Agnieszka Miler Departament Rynku Pracy Ministerstwo Gospodarki, Pracy i Polityki Spo³ecznej Krótka informacja o instytucjonalnej obs³udze rynku pracy W 2000 roku, zosta³o wprowadzone rozporz¹dzeniem Prezesa
Bardziej szczegółowoWYZNACZANIE PRZYSPIESZENIA ZIEMSKIEGO ZA POMOCĄ WAHADŁA REWERSYJNEGO I MATEMATYCZNEGO
Nr ćwiczenia: 101 Prowadzący: Data 21.10.2009 Sprawozdanie z laboratorium Imię i nazwisko: Wydział: Joanna Skotarczyk Informatyki i Zarządzania Semestr: III Grupa: I5.1 Nr lab.: 1 Przygotowanie: Wykonanie:
Bardziej szczegółowoTychy, 17.03.2015 r. ZAPYTANIE OFERTOWE
Tychy, 17.03.2015 r. ZAPYTANIE OFERTOWE Miejskie Centrum Kultury w Tychach zaprasza do złożenia na sukcesywne świadczenie usług Inspektora Bezpieczeństwa i Higieny Pracy oraz Ochrony Przeciwpożarowej zgodnie
Bardziej szczegółowoKorzyści ze stosowania HTZ
Wprowadzenie do Rekomendacji Zarządu Głównego PTG w sprawie stosowania hormonalnej terapii zastępczej (Stan wiedzy na dzień 10.07.2004 r.- prof. dr hab. n. med. Tomasz Pertyński) Wyniki dużych randomizowanych
Bardziej szczegółowoFetal Alcohol Syndrome
Stowarzyszenie Zastêpczego Rodzicielstwa Fetal Alcohol Syndrome Debra Evensen Cechy charakterystyczne i objawy Program FAStryga Stowarzyszenie Zastêpczego Rodzicielstwa Oddzia³ Œl¹ski Ul. Ho³dunowska 39
Bardziej szczegółowoUCHWAŁA NR RADY MIEJSKIEJ W ŁODZI z dnia
Druk Nr Projekt z dnia UCHWAŁA NR RADY MIEJSKIEJ W ŁODZI z dnia w sprawie ustalenia stawek opłat za zajęcie pasa drogowego dróg krajowych, wojewódzkich, powiatowych i gminnych na cele nie związane z budową,
Bardziej szczegółowoVI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dla produktu Zanacodar Combi przeznaczone do publicznej wiadomości
VI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dla produktu Zanacodar Combi przeznaczone do publicznej wiadomości VI.2.1 Omówienie rozpowszechnienia choroby Szacuje się, że wysokie ciśnienie krwi jest przyczyną
Bardziej szczegółowoINDATA SOFTWARE S.A. Niniejszy Aneks nr 6 do Prospektu został sporządzony na podstawie art. 51 Ustawy o Ofercie Publicznej.
INDATA SOFTWARE S.A. Spółka akcyjna z siedzibą we Wrocławiu, adres: ul. Strzegomska 138, 54-429 Wrocław, zarejestrowana w rejestrze przedsiębiorców Krajowego Rejestru Sądowego pod numerem KRS 0000360487
Bardziej szczegółowoUrząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18
Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł
Bardziej szczegółowoPrezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)
Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny
Bardziej szczegółowoUMOWA Nr.. Zawarta w dniu w.. pomiędzy:
Załącznik nr 4 Wzór umowy UMOWA Nr.. Zawarta w dniu w.. pomiędzy: Powiatem Kieleckiego, z siedzibą przy ul. Wrzosowej 44, 25-211 Kielce, Nr ewidencyjny NIP: 959-16-45-790, Regon: 291009372, reprezentowaną
Bardziej szczegółowoWYJASNIENIA I MODYFIKACJA SPECYFIKACJI ISTOTNYCH WARUNKÓW ZAMÓWIENIA
Szczecin dnia 28.07.2015r. Akademia Sztuki w Szczecinie Pl. Orła Białego 2 70-562 Szczecin Dotyczy: Przetarg nieograniczony na dostawę urządzeń i sprzętu stanowiącego wyposażenie studia nagrań na potrzeby
Bardziej szczegółowoStowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi Urlop bezpłatny a prawo do zasiłków związanych z chorobą i macierzyństwem
Źródło: http://podatki.pl Co o urlopie bezpłatnym stanowi Kodeks pracy Zgodnie z Kodeksem pracy pracodawca może udzielić pracownikowi, na jego pisemny wniosek, urlopu bezpłatnego (art. 174 kp). Pracodawca,
Bardziej szczegółowoWpływ hormonalnej terapii okresu menopauzalnego na układ sercowo-naczyniowy przesłanki teoretyczne
Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat wpływu terapii hormonalnej okresu
Bardziej szczegółowoLeczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014
Leczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014 Leki przeciwpłytkowe (ASA, clopidogrel) Leki przeciwzakrzepowe (heparyna, warfin, acenocumarol) Leki trombolityczne
Bardziej szczegółowo4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA W AGLOMERACJI GDAÑSKIEJ
4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA 4.1. Ocena jakoœci powietrza w odniesieniu do norm dyspozycyjnych O jakoœci powietrza na danym obszarze decyduje œredni poziom stê eñ zanieczyszczeñ w okresie doby, sezonu, roku.
Bardziej szczegółowoCzy przebieg oraz nastêpstwa udaru niedokrwiennego mózgu s¹ ró ne u kobiet i mê czyzn w zale noœci od wieku?
Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2006; 15 (1): 11 15 Praca oryginalna Original paper Czy przebieg oraz nastêpstwa udaru niedokrwiennego mózgu s¹ ró ne u i w zale noœci od wieku? Are there gender- and age-dependent
Bardziej szczegółowoEfektywna strategia sprzedaży
Efektywna strategia sprzedaży F irmy wciąż poszukują metod budowania przewagi rynkowej. Jednym z kluczowych obszarów takiej przewagi jest efektywne zarządzanie siłami sprzedaży. Jak pokazują wyniki badania
Bardziej szczegółowoRegulamin i cennik Promocji TV+INTERNET NA PRÓBĘ
Regulamin i cennik Promocji TV+INTERNET NA PRÓBĘ 1. Organizatorem promocji są: A) EVIO Sp. z o.o. z siedzibą w Poznaniu, 61-714, al. Niepodległości 27, wpisana w rejestrze przedsiębiorców KRS pod numerem
Bardziej szczegółowo