Właściwości ciał ketonowych #1

Transkrypt

1 Właściwości ciał ketonowych #1 Zaproponuję wam podróż po mniej lub bardziej aktualnych wnioskach ze świata nauki. Artykuł ten (i być może seria), z jednej strony będzie czymś w rodzaju suplementu do książki. Z drugiej zaś będzie moją odpowiedzią w stosunku do osób, które: a) ostatnio przypuszczają jakiś ciekawy szturm na ketozę, mimo, że większość z tych osób zdaje się nie do końca rozumieć czym jest ketoza (np. myląc pojęcie diety ketogenicznej z pojęciem ketozy); b) niczym malkontenci, którzy kiedy ketoza zadziała, twierdzą phi, przecież to normalne, a kiedy nie zdziała, twierdzą, bo ketoza to przecież GÓWNO. W stosunku do tych osób, z wielką przyjemnością, a zarazem zaskoczeniem co do posiadania przez nich tak ogromnej pewności odnośnie swoich słów kieruję te artykuły. Natomiast w pierwszej kolejności, swój czas i energię na stworzenie tego przeznaczam dla osób, które oprócz rozwoju intelektualnego, rozwijają również swoje człowieczeństwo. Czemu? Bo tak: Jeszcze dwie kwestie organizacyjne: 1. Ten artykuł będzie mieć dosyć nietypowy charakter. Z kilku powodów: * jest do pewnego stopnia przetłumaczeniem badania, które za chwilę podlinkuję * jest wymieszany razem z moimi komentarzami, wtrąceniami oraz przemyśleniami * jest pisany w sposób notatkowy, czyli wypunktowany (zobaczycie o co chodzi, jeśli w drugiej zakładce

2 otworzycie sobie oryginał badania) * jeśli chodzi o wnikliwość w poszczególne treści wiedząc, że ten wpis mogą czytać różne osoby, chciałem stworzyć kompromis między zawodowcami, osobami, które szukają nagłówków, by poszukać dalej we własnym zakresie i ludźmi, którzy chcą po prostu dowiedzieć się czegoś więcej, ale bardziej po ludzku więc będę wdzięczny za wyrozumiałość przez każdą ze stron 2. Jak zwykle zaznaczam: mówcie, róbcie, myślcie co chcecie. Nie piszę tego po to, by kogokolwiek namawiać do czegokolwiek. Nie mam ochoty zbawiać świata, ani ludzi w jakimkolwiek zakresie lub kontekście. Właściwości ciał ketonowych #1: Inflamasom i retikulum śródplazmatyczne Beta-hydroksymaślan hamuje tworzenie inflamasomów poprzez łagodzenie stresu w retikulum śródplazmatycznym za pomocą aktywacji AMPK. (β-hydroxybutyrate suppresses inflammasome formation by ameliorating endoplasmic reticulum stress via AMPK activation) Ha Ram Bae, Dae Hyun Kim, Min Hi Park, et al. Oncotarget, Vol. 7, No. 41 Data publikacji: 19 wrzesień 2016 rok Online: link Pobierz: link Badanie przeprowadzane na szczurach oraz na hodowli komórkowej.

3 Streszczenie: Beta-hydroksymaślan, ciało ketonowe używane jako źródło energii przez narządy takie jak mózg, mięśnie oraz serce, wtedy, gdy glukoza we krwi jest na niskim poziomie produkowane jest poprzez utlenianie kwasów tłuszczowych przez wątrobę podczas postu. Mój komentarz: i podczas prawidłowo sformułowanej diety ketogenicznej. Stres retikulum śródplazmatycznego (SRŚ) jest związany ze zjawiskiem powstawania reaktywnych form tlenu ( wolne rodniki ) oraz z akumulacją nieprawidłowo ufałdowanych białek wewnątrz retikulum. Mój komentarz: Retikulum śródplazmatyczne to nic innego jak sieć korytarzy wewnątrz komórki, po których przemieszczają się rozmaite związki i która (sieć) pełni zarazem funkcję podporowo-szkieletową, nadając od wewnątrz odpowiednią trójwymiarowość komórce. Misfolding proteinowy, to zjawisko, w którym aminokwasy ( cegiełki budujące białka), zmieniają swój kształt i położenie (czyli zmieniają swoją konformację) taka geometryczna zmiana powoduje albo zmianę właściwości białka, albo uniemożliwienie jego prawidłowego funkcjonowania. W trakcie stresu komórkowego, wolne rodniki mogą zniekształcić białka (wywołać zmianę konformacyjną), a co więcej te zmienione białka, zaczynają się następnie akumulować w komórce. Jeśli akumulują się w retikulum, to jest to coś w rodzaju karambolu na autostradzie, tyle, że w skali subkomórkowej. Stres rozgrywający się w retikulum śródplazmatycznym będziemy określać skrótem SRŚ. Zjawisko akumulacji

4 zmienionych konformacyjnie białek w retikulum komórki jest sztandarowym zjawiskiem w chorobach neurodegeneracyjnych, np. w Alzheimerze. SRŚ pobudza NOD-like receptor protein 3 inflammasome (w wolnym tłumaczeniu: Białkowy Receptor NOD-3 Inflamasomu), który pośredniczy w aktywacji pro-zapalnej cytokiny, IL-1β, której dojrzewanie jest 1-kaspazo-zależne. Mój komentarz: SRŚ, poprzez odpowiednie receptory, aktywuje w komórce sygnały alarmowe, czyli mówiąc potocznie SRŚ odpala stan zapalny. Badanie sprawdzało, czy Beta-hydroksymaślan moduluje SRŚ, tworzenie inflamasomów, a także wrażliwość insulinową. Mój komentarz: Inflamasom to pewna formacja, która powstaje w trakcie stanu zapalnego i której przeznaczenie jest ściśle związane ze stanem zapalnym. Inflamasom to kompleks białkowy, który wydziela (i w którym dojrzewają) substancje pogłębiające i przedłużające stan zapalny w komórce. Takie substancje to z kolei cytokiny prozapalne. Jedna grupa szczurów (6- i 24- miesięczne, kolejno uznane za młode i stare ) była wprowadzona w 3-dniową głodówkę, zaś druga była traktowana beta-hydroksymaślanem (200mg/kg masy ciała/dzień/przez 5 dni). W obydwu grupach przeprowadzono obserwację in vivo. Dodatkowo przeprowadzono studium molekularne na hodowli komórkowej, w której użyto komórek ludzkiego wątrobiaka HepG2. Dodatkowo wywołano nadekspresję AMPK w komórkach, aby lepiej obserwować mechanizmy molekularne. W porównaniu do 24-miesięcznych szczurów BEZ-głodówki, głodówka doprowadziła do zwiększenia poziomu betahydroksymaślanu w surowicy, z jednoczesnym obniżeniem SRŚ (PERK, IRE1, ATF6a)* i obniżeniem formacji inflamasomów (ASC, kaspaza-1, NLRP3)**.

5 Co więcej, beta-hydroksymaślan zahamował wzrost markerów związanych z inflamasomami oraz SRŚ. białek- Ponadto, zarówno in vivo, jak i in vitro wprowadzenie BHB (beta-hydroksymaślanu) wywołało zwiększoną ekspresję magnanowej dysmutazy ponadtlenkowej oraz katalazy***, za pośrednictwem szlaku AMPK, modulowanego poprzez czynnik transkrypcyjny O3a. Znaczenie tego badania polega na odkryciu potencjalnie terapeutycznej roli beta-hydroksymaślanu w zakresie tworzenia inflamasomu, wywołanego poprzez SRŚ. Mój komentarz: *PERK to skrót od protein endoplasmic reticulum kinase jest to przekaźnik komórkowy, który po zauważeniu akumulacji zmienionych konformacyjnie białek w retikulum, promuje aktywność cytokin prozapalnych, łącznie z jedną z najsilniejszych i najpopularniejszych, IL-6. IRE1, to enzym zależy od inozytolu, będący jednocześnie kinazą serynowo-treoninową. Kinazy to enzymy, których główną rolą jest przenoszenie fosforu z albo na jakieś białko. Przenoszenie fosforu (fosforylacja i defosforylacja) to nic innego jak dodawanie lub odejmowanie elektronów z wiązań między-atomowych w danym białku. Wpływając na te wiązania, kinazy wywołują zarazem zmianę konformacyjną białek, aktywując lub dezaktywując je. Jeśli IRE1 działa tylko trochę, promuje przetrwanie komórki poprzez oczyszczenie retikulum ze zmienionych białek. Jeśli jednak działa zbyt mocno lub zbyt długo wywoła programowaną śmierć komórki (apoptoza). ATF6a to czynnik transkrypcyjny, który reguluje odpowiedź genów związanych z retikulum śródplazmatycznym, a więc i biorący udział w SRŚ w przypadku SRŚ, ATF6a promuje zjawisko proteolizy, czyli trawienia białek zalegających w RŚ.

6 **Jeśli uruchomione zostanie ASC, kodowane przez gen PYCARD, wtedy z kolei NLRP3, zwane inaczej kriopiryną, może uruchomić kaspazy-1, czyli nieco bardziej znane, potocznie nazywane enzymy, które trawią od środka komórkę, czyli jednostki wykonawcze wyroku śmierci na komórce. Nie trzeba chyba wspominać, że w przypadku chorób autoimmunologicznych mamy do czynienia ze stanami zapalnymi i apoptozą i że stany zapalne mogą promować autoimmunizację. *** Dysmutaza ponadtlenkowa oraz katalaza to enzymy, które przekształcają te mniej i te bardziej aktywne wolne rodniki tlenowe w formy niegroźne. Warto zauważyć, że ciało ketonowe wywołało zwiększoną ekspresję tych dwóch kompleksów enzymatycznych z pułapu genetycznego. Co to wszystko oznacza? To, że beta-hydroksymaślan wykazuje kilka właściwości w kontekście stresu komórkowego związanego ze stresem oksydacyjnym i wynikającą z niego akumulacją zmienionych konformacyjnie białek: 1. Obniża poziom paniki w komórce, zmniejszając prawdopodobieństwo wystąpienia apoptozy; 2. Zmniejsza ilość oraz aktywność dojrzałych cytokin prozapalnych; 3. Jednocześnie promuje przetrwanie komórki poprzez stymulację do autofagii za sprawą AMPK (która notabene poprawia również wrażliwość insulinową [można wcisnąć ctrl+f i wpisać IO ]); 4. Zmniejsza stres oksydacyjny poprzez zwiększenie ekspresji endogennych systemów przeciwutleniających, które dezaktywują wolne rodniki w komórce.

7 Wprowadzenie: 1 akapit czytamy o tym, że: wątroba wytwarza ciała ketonowe w taki sposób, że acetylo-coa, pochodzący z oksydacji kwasów tłuszczowych, omija Cykl Krebsa i jest kierowany do mitochondriów, gdzie podlega procesowi ketogenezy; 2 akapit: w stężeniach fizjologicznych, ciała ketonowe wykazują efekt przeciwzapalny; beta-hydroksymaślan aktywuje geny FOXO3 oraz SOD-Mn oba odpowiadają za przeciwutlenianie (przykład); neuroprotekcyjny efekt restrykcji kalorycznej to dzieło właśnie ciał ketonowych; 3 akapit: w głównej mierze jest to opis tego, czym jest retikulum śródplazmatyczne, na czym polega odpowiedź związana ze zmienionymi konformacyjnie białkami; 4 akapit: AMPK to czujnik energetyczny komórki, który najprawdopodobniej w sposób bezpośredni może uruchomić FOXO, który z kolei powoduje uodpornienie komórki na stres oksydacyjny oraz promuje długowieczność. FOXO jest w stanie zwiększać ilość oraz aktywność systemów przeciwutleniających w komórce (źródło 1, źródło 2);

8 Rezultaty: część 1: Głodówka hamuje inflamasomy, poprzez łagodzenie stresu w RŚ. 1 akapit: SRŚ budzi inflamasom, który z kolei powoduje dojrzewanie cytokin pro-zapalnych w związku z tym mierzono poziom dwóch cytokin: IL-6 oraz IL-1β u starszych szczurów na 3-dniowej głodówce. Badano właśnie te cytokiny, ponieważ odgrywają one kluczową rolę w rozwoju przewlekłych chorób zapalnych; Wiedząc, że IL-1β wzrasta naturalnie wraz z wiekiem, sprawdzono jego poziom. Okazało się, że głodówka spowodowała znaczące zahamowanie wzrostu poziomu tej cytokiny u starszych szczurów, co sugeruje, że istnieje pewien związek między głodówką oraz inflamasomami; 2 akapit: Inflamasom składa się z NLRP3, kaspazy-1 oraz domeny ASC zespół ten jest w stanie spowodować autoaktywację proteolitycznego działania kaspaz (trawienie białek) zorientowanego na określone targety. W związku z powyższym + wiedząc, że wraz z wiekiem może wzrastać poziom wszystkich tych jednostek postanowiono zbadać ich poziom przed, a następnie po głodówce efekt

9 podobny jak wyżej (pozwolę sobie na małe zakreślenia, aby ewentualnie pomóc w odczycie poniższych wyników); 3 akapit: Dokonano studium molekularnego, by lepiej poznać mechanizmy leżące u podstaw głodówki; Pomiar markerów SRŚ wskazuje, że choć wzrastają one w miarę wieku, to wskutek głodu, dochodzi do obniżenia ich aktywnej formy;

10 [IO] 4 akapit: IRS-1 oraz IRS-2 to składniki kinazy tyrozynowej receptora insulinowego. SRŚ prowadzi do zahamowania aktywności sygnalizacji w receptorze insulinowym za pomocą nadczynności JNK oraz wskutek fosforylacji seryny

11 tworzącej IRS-1. (Moje wtrącenie: proponuję zastanowić się nad tym, dlaczego nawet jeśli obcinamy węgle, problem z insulinoopornością nie zawsze jest rozwiązany jeśli ograniczając się do diety, nie rozwiązujemy problemu ze stanami zapalnymi na poziomie subkomórkowym). W tym badaniu doszło do poprawy wrażliwości na insulinę dzięki głodówce, poprzez zmniejszenie SRŚ: Ci sami autorzy, w swoim poprzednim badaniu wykazali, że w miarę starzenia, dochodzi do obniżenia funkcjonowania receptora insulinowego. Jednakże wskutek głodu, dochodzi do poprawy wrażliwości na insulinę, ergo odwrócenia

12 insulinooporności: 5 akapit: w celu zbadania zmian metabolicznych w trakcie głodówki, zmierzono poziomy beta-hydroksymaślanu, trójglicerydów oraz wolnych kwasów tłuszczowych. W miarę upływu wieku, wzrasta poziom trójglicerydów ale głód niweluje tą zależność. Teraz małe wtrącenie: zobaczcie jak zmienia się proporcja poszczególnych związków w organizmie, w którym wzrasta poziom ketonów, np. wskutek głodówki (z angielskiego Starvation ):

13 część 2: Beta-hydroksymaślan wykazuje pozytywny potencjał w łagodzeniu zapalenia. 1 akapit: Sprawdzono poziom białek inflamasomu, biorących udział w procesie zapalnym po wprowadzeniu betahydroksymaślanu; W grupie, w której poprzez iniekcję wprowadzono BHB, doszło do obniżenia nie tylko białek wytwarzanych przez inflamasom, ale również do zmniejszenia poziomu białek strukturalnych inflamasomu:

14 [IO] 2 akapit: Dalej, zaobserwowano, że BHB hamuje markery prozapalne, również w kontekście destrukcyjnego wpływu SRŚ na

15 sygnalizację insulinową w komórkach: BHB poprawia wrażliwość insulinową poprzez oddziaływanie na dwa mechanizmy: 1) hamuje nadczynność JNK, 2) zwiększa fosforylację Akt:

16 3 akapit: Tutaj prawdopodobnie zostało dokonane najważniejsze odkrycie oto wyniki western blot pokazujące do jakiego stopnia ciało ketonowe, beta-hydroksymaślan, samodzielnie aktywuje AMPK oraz pokazując charakter tej aktywacji w postaci dwóch kluczowych kompleksów przeciwutleniających w komórce [katalaza, dysmutaza] (a właściwości AMPK, tuszę, że są gorzej lub lepiej poznane przez większość osób, które to czytają):

17 część 3: beta-hydroksymaślan hamuje inflamasom poprzez aktywowanie AMPK Wzrost systematyczny AMPK w miarę zwiększania wsadu BHB:

18 O ile akumulacja palmitynianu (kwas tłuszczowy) w komórce może sprzyjać akumulacji zmienionych konformacyjnie białek, a tym samym uruchamiać SRŚ, o tyle w obecności beta-hydroksymaślanu, proces ten jest hamowany (+ moje wtrącenie: warto zastanowić się nad tym, czy aby na pewno metabolizm tłuszczów jest taki sam u osoby w ketozie, co u osób w ketozie nie będących):

19

20 część 4: BHB wpływając na AMPK, hamuje SRŚwywołane-inflamasomem (bezpośredni wpływ ketonu na stan zapalny w komórce) 1 akapit: Zestawie BHB-AMPK-SRŚ/Akumulacja Palmitynianu: 2 akapit:

21 Aktywacja AMPK za sprawą BHB: 3 akapit: Formacja inflamasomów wskutek starzenia się może być zahamowana za pomocą fosforylacji FOXO za sprawą aktywacji AMPK; BHB aktywuje i AMPK i FOXO, a co więcej również katalazę, co w ogólnym rozrachunku oznacza: hamowanie stresu oksydacyjnego:

22 4 akapit: Jako wisienkę na torcie zbadano poziom wolnych rodników oraz wpływ BHB-AMPK na ich poziom:

23 Dyskusja: 1-2 akapit: Wskazanie, że BHB może wzrastać w głodówkach, restrykcjach kalorycznych oraz wskutek diety ketogenicznej. Zauważono również, że w stężeniach patologicznie wysokich, jak w diabetycznej keto-kwasicy jest szkodliwy, z tym, że w stężeniach fizjologicznych wykazuje szereg korzyści: od zmniejszenia stresu oksydacyjnego komórki, przez działanie neuroprotekcyjne, po łagodzenie odpowiedzi zapalnej w układzie immunologicznym. 3 akapit: Wskutek takich czynników jak wolne rodniki oraz patologiczna zmiana w konformacji białek, w komórce dochodzi do utworzenia platformy molekularnej w postaci inflamasomu, który zarządza następnie procesem zapalnym. Zjawisko to jest bardzo wyraźne w takich chorobach jak cukrzyca typu 2 oraz

24 otyłość. Moje wtrącenie: całe to badanie pokazuje wpływ BHB na inflamasom z poziomu przyczynowego. [IO] 4 akapit: SRŚ może prowadzić do insulinooporności wątrobowej, a w dalszej kolejności do hiperglikemii oraz hiperlipidemii; SRŚ hamuje sygnalizację insulinową. SRŚ powoduje aktywację IRE-1, która z kolei doprowadza do fosforylacji JNK, która to z kolei zmienia konformację IRS-1, powodując zahamowanie sygnalizacji insulinowej. I o ile w miarę upływu wieku, proces ten postępuje to głodówka jest w stanie to wyhamować. 5-6 akapit: Wzrost SRŚ, głównie w postaci formacji inflamasomu powoduje sprzężenie zwrotne ujemne w stosunku do aktywności AMPK. Innymi słowy stan zapalny retikulum hamuje AMPK. Wprowadzenie BHB z drugiej strony powoduje aktywację systemów obronnych co zbadano np. w obrębie stresu oksydacyjnego w nerkach (badanie na myszach: 1, 2). Rezultaty analizy molekularnej wskazują, że BHB aktywuje sygnalizację AMPKFOXO3, czego dalszą konsekwencją jest promocja enzymów przeciwutleniających, a dalej szlaków skojarzonych z długowiecznością komórki. 7-8 akapit: BHB generowany w trakcie głodu powoduje: 1) hamowanie białek stresu RŚ; 2) aktywację kompleksów przeciwutleniających w komórce. Moje wtrącenie: warto również dodać, że AMPK jest sprzężone z procesem autofagii w komórce. Innymi słowy, BHB jest molekułą o właściwościach stymulujących przetrwanie i naprawę komórki. Dodatkowo: 1. Zainteresowani metodami/materiałami wykorzystanymi w badaniu znajdą te informacje na stronie 8 oraz 9 oryginału badania. 2. Nie będę wklejał źródeł zamieszczonych w tym badaniu.

25 Znajdują się one na dwóch ostatnich stronach oryginału. Moje przemyślenia: 1. Posiadasz dostęp do leku przeciwzapalnego i który przedłuża życie. Masz prawo wypisać sobie samemu receptę na ten lek. Wiesz jak to zrobić? Po prostu nie jedz i skorzystaj z mocy płynącej z głodówki. Ta moc nazywa się ketoza. 2. Możesz przedłużyć trwanie tych benefitów i po wyjściu z głodówki dalej czerpać korzyści z ciał ketonowych w postaci diety ketogenicznej. Oczywiście nie musisz, ale nawet jeśli miał(a)byś jeść same fast-foody, to wprowadzenie głodówek fizjologicznych w swoje regularne menu, będzie w stanie w znacznym stopniu chronić Twoje zdrowie. 3. Stan zapalny jest w stanie uszkodzić sygnalizację insulinową, prowadząc do insulinooporności oraz hiperinsulinemii. Stan zapalny może wynikać z niekontrolowanej aktywności wolnych rodników, a to z kolei może wziąć się z wielu przyczyn, od zatruć, przez hipoksję, po infekcje, na takich rzeczach jak Limit Hayflicka kończąc. Ale co robią znawcy? Wolą w pierwszej kolejności postawić znak równości między patologiczną insulinoopornością i fizjologicznym sparingiem glukozy, który ma miejsce w ketozie i powiedzieć przecież ketoza to gówno. 4. Praca tych naukowców jest zarazem odpowiedzią na pytanie o to jak naprawić swoją gospodarkę insulinową. 5. Beta-hydroksymaślan, czy to uzyskany dzięki głodówce, czy diecie ketogenicznej, czy wskutek dostarczenia go z zewnątrz, jest nie tylko związkiem energetycznym, ale również molekułą sygnałową, której działanie zdaje się rozciągać na całe spektrum żywotności komórki.