Właściwości ciał ketonowych #3 Czynnik Neurotropowy Pochodzenia Mózgowego

Transkrypt

1 Właściwości ciał ketonowych #3 Czynnik Neurotropowy Pochodzenia Mózgowego Wstęp Nie zamierzam raczej tworzyć szkoleń o ketozie, ponieważ o keto jest książka oraz te artykuły. Dodatkowo, w tym wszystkim o co mi chodzi, dieta ketogeniczna stanowi może 10 %. Kto chce podążać tą drogą proponuję, by jak najszybciej wyjść poza perspektywę, że historia o zdrowiu to historia o diecie. Jeśli będę organizował szkolenia, wykłady, bądź konferencje, to będą one poświęcone mitochondriom, ponieważ poprzez nie, tak jak przez dziurkę od klucza, można zobaczyć o co w tym wszystkim tak naprawdę chodzi. Z perspektywy dziurki od klucza, ketoza wpisuje się w to, co znajduje się za tymi drzwiami i tyle. Dokładnie I TYLE. Zrozumieć czym jest dieta ketogeniczna, czym jest ketoza a następnie podłączyć te dwie rzeczy pod model środowiskowy o to w tym chodzi. Możliwe, że jest mi dużo łatwiej o tym pisać, ponieważ nigdy nie byłem i nigdy nie zamierzam być ani dietetykiem, ani trenerem. Z drugiej strony celowo piszę to w sposób trochę nieprzyjemny powodem tego jest to, że dołączenie ładunku emocjonalnego do tej treści zwiększa prawdopodobieństwo, że czytając te słowa, ktoś spojrzy szerzej i wreszcie odnajdzie rozwiązanie swoich problemów na przykład: zamiast przez całe życie unikać zjedzenia jabłka, bo ma się insulinooporność wykonać PRACĘ, aby tej insulinooporności się pozbyć; zamiast podawać coraz większe dawki hormonów tarczycy, bo tarczyca siada wykonać PRACĘ, aby poprawić

2 konwersję oraz pracę tarczycy, która wysiad(ł)a z bardzo konkretnych i przemyślanych powodów, a nie o tak sobie, aby ją celowo jeszcze poganiać hormonami z zewnątrz; zamiast w nieskończoność kombinując nad tym, która dieta jest idealna, by wyleczyć się z depresji lub braku pewności siebie, podczas gdy rozwiązanie leży tuż pod nosem i jest darmowe wystarczy w końcu zacząć wchodzić do zimnej wody i/lub na mróz, bo nawet jeśli z początku stanie się to ciekawostką i pozytywnym uzależnieniem, to z czasem i wiedzą, przyjdzie wniosek, że zimno nie jest ciekawostką biologiczną, tylko naszym naturalnym stanem, w którym właściwie pracują enzymy. Dzisiejszy artykuł jest, podobnie jak poprzednie, refleksją, którą przeplatam przez badania. Dwa poprzednie artykuły traktowały o działaniu przeciwzapalnym BHB ten artykuł wskaże na dwie istotne kwestie: Co tak naprawdę odpowiada za neuroprotekcyjny i neurotropowy wpływ treningu i aktywności fizycznej i czy nie jest to przypadkiem właśnie BHB? Czy BHB jest w stanie wpłynąć na wyrzut i gospodarkę neuroprzekaźników, ocierając się o definicję leku nootropowego? To kolejny artykuł, który opowiada o tym, czym tak naprawdę jest ketoza i w jaki sposób wpisuje się w mitochondrialny paradygmat. Ćwiczenia promują ekspresję Czynnika Neurotropowego Pochodzenia Mózgowego (BDNF) poprzez działanie ciała ketonowego, beta-hydroksymaślanu. Sama F Sleiman, et al. Exercise promotes the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) through the action of the ketone body β-hydroxybutyrate. elife 2016;5:e15092

3 Online: link Pobierz: link Beta-hydroksymaślan, oprócz tego, o czym mówiliśmy dotychczas, należy również do grupy tzw. Inhibitorów HDAC, czyli Inhibitorów Deacetylaz Histonowych. Inhibitor to coś, co hamuje; deacetylaza to enzym, który zabiera grupy acylowe z histonów; histony to białka należące do grupy białek opiekuńczych, które to z kolei wpływają na ekspresję genetyczną (geny nie uruchamiają się same z siebie, tak jak plan budowy domu nie buduje sam z siebie domu); grupy acylowe (podobnie jak metylowe), to te składniki białek, których dodanie lub usunięcie lub przekształcenie usypia albo budzi dane białko, bądź też po prostu wpływa na zachowanie tego białka zaś zachowanie tego białka, wpływa na gen(y). Jeśli zatem zahamujemy deacetylazy histonowe, to co to jednocześnie oznacza? To, że histony będą bogate w grupy acylowe. Jeśli zahamujemy je dosyć mocno, to będzie to tzw. nadacylacja. Jednymi z najnowszych oraz najdroższych leków choć jeszcze wiele z nich jest w fazie badań przeciwnowotworowych są właśnie Inhibitory HDAC. BHB jest również Inhibitorem HDAC. Oczywiście to wszystko nie jest takie proste, ponieważ mamy jeszcze kilka różnych typów histonów, więc warto zainteresować się tym: a) na który typ histonów wpływa BHB jako Inhibitor HDAC; b) za co odpowiada ten typ histonów. I takie badania oczywiście są, ale przechodząc już konkretnie do zagadnienia: wiemy, że trening wpływa korzystnie na mózg, ponieważ wywołuje wyrzut pewnego związku, nazywanego BDNF, który to z kolei z jednej strony chroni neurony, z drugiej strony pobudza do ich namnażania oraz wzrostu, zaś z trzeciej działa przeciwlękowo, przeciwdepresyjnie oraz

4 prokognitywnie. Coś na wynos Molekułą, która in vivo (czyli w organizmie, a nie pod mikroskopem w szkiełku) uruchamia kluczowych promotorów ( promotor I ) genu BDNF jest BHB jako Inhibitor HDAC. Autorzy badania wskazują na istnienie wysokiej specyficzności BHB w kontekście aktywacji promotorów BDNF To oczywiście sugeruje, że tak działa BHB endogenny, wytworzony wskutek treningu. Ale, ale. Po bezpośrednim wprowadzeniu BHB wewnątrzkomorowo, zaobserwowano ekspresję BDNF w hipokampie. Dzięki pomiarom pracy elektrycznej mózgu, zauważono, że BHB powoduje wyrzut neuroprzekaźników w sposób zależny od receptora TrkB. Trening wywołuje akumulację BHB w hipokampie w taki sposób, że część BHB zostaje użyta w formie energetycznej, a część w formie epigenetycznej. Ja dodatkowo pragnę zauważyć, że ciała ketonowe mogą produkować nie tylko hepatocyty nasz mózg również posiada taką zdolność. Ten organ jest ketotyczny z ewolucyjnego zamysłu, a będąc jednocześnie tym, co w głównej mierze czyni człowieka człowiekiem powinno to skłonić do refleksji. W ujęciu ilościowym, BDNF jest w stanie wzrosnąć o ponad 100% pod wpływem treningu. Jeśli ktoś zastanawia się, czy warto podnieść sobie o 100% poziom molekuły odpowiadającej za ilość i sprawność neuronów + zmniejszoną podatność do zapadania na depresję odpowiadam, warto. Odpowiadam nawet więcej: BHB > BDNF.

5

6 Dobrowolnego treningu, wypada zaznaczyć, ponieważ z drugiej strony, przewlekły stres i NeoPaleo wywoła coś dokładnie odwrotnego. Mitochondria, beta-oksydacja, hipoksja, pociąg do węgli zaczyna brzmieć spójnie, prawda? BDNF Epigenetyka i typy HDAC W 2013 roku zauważono, że zmniejszenie aktywności HDAC powoduje zwiększenie ekspresji genetycznej takich genów jak Creb, Bdnf, GamkII. Mówiąc inaczej: im bardziej acylowany jest histon, tym bardziej neurotropowe środowisko mózgu. Powszechnie i w uproszczeniu, HDAC dzieli się na 4 klasy, z czego 3 klasy (I, II i IV) są zależne od cynku, zaś klasa III należy do sirtuin. Używając Inhibitorów HDAC z klasy I oraz II, okazuje się, że dochodzi do zwiększenia ilości mrna promującego ekspresję genu Bdnf. Tutaj użyto leków przeciwnowotworowych a.k.a. zwiększających pamięć oraz plastyczność synaps (memory enhancer): worinostat ( SAHA ) i trichostatyna A ( TSA ). Następnie użyto jeszcze bardziej specyficznych inhibitorów klasy I i faktycznie, inhibicja HDAC-I spowodowała promocję ekspresji BDNF.

7

8 Teraz pojawia się BHB-Clue, ponieważ w przypadku wysiłku fizycznego w hipokampie dochodzi do zahamowania HDAC-II i HDAC-III, ale nie do inhibicji HDAC-I. To z kolei zmusza do postawienia pytania: w takim razie gdzie leży i na czym polega mechanizm promujący ekspresję BDNF indukowaną wysiłkiem fizycznym?

9

10 Aktywność fizyczna Co generalnie robi trening: wywołuje biogenezę mitochondriów z pułapu sygnałowego. Zarówno tlenowy, jak i beztlenowy (tak, przerzucając ciężary również dochodzi do biogenezy mitochondriów, wbrew temu co twierdzono jeszcze jakiś czas temu polecam poczytać o tym, co się dzieje w momencie migracji komórek satelitarnych). Z pułapu bioenergetycznego, trening zwiększa influks tlenu oraz jego konsumpcję przez komórkę, jak również tempo reakcji redox. Dodaj do tego środowisko sygnałowe i otrzymasz idealny kompleks modulujący mitochondria. BHB Poza byciem źródłem energii (tak, będę to powtarzał do bólu), BHB jest również modulatorem genetycznym oraz modulatorem struktury chromatynowej (małe przypomnienie: chromatyna to postać w jakiej przebywa DNA jądrowe). Wpływa zatem nie tylko na geny per se, ale oddziałuje również na poziomie chromosomów. BHB jest Inhibitorem HDAC-I. Ponadto, BHB jest Inhibitorem HDAC-I również w tkankach nie-neuronalnych.

11 I tak oto: a) Aktywnością możesz wygenerować sobie BHB. b) BHB będzie promował BDNF w neuronach, nawet jeśli będzie podany z zewnątrz, uruchomi te same szlaki, które zostają uruchomione wskutek treningowego-bhb (odsyłam do oryginału badania). c) BHB będzie promował BDNF w hipokampie (jak wyżej, podanie BHB z zewnątrz wywołuje to samo, co wytworzenie BHB wskutek treningu). d) Im więcej BHB, tym więcej BDNF (i to samo, wprowadzenie ketonów egzogennych ten sam efekt).

12 BHB i Histony H3 Warto wiedzieć, że w trakcie treningu dochodzi do akumulacji BHB w hipokampie. Osiągnięcie odpowiednio wysokiego stężenia BHB powoduje z kolei zablokowanie HDAC (HDAC2, HDAC3), a to z kolei prowadzi do nadacylacji Histonów H3, a to z kolei wywołuje ekspresję genu Bdnf. Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska polega na tym, że obecność BHB zmniejsza powinowactwo HDAC-ów do promotorów Bdnf. Innymi słowy, BHB rozprzęga przyciąganie między tym, co podnosi BDNF, a tym, co blokuje wzrost BDNF. W ten sposób dochodzi do zwiększenia swobodności ekspresji genu Bdnf, efektem czego jest wzrost koncentracji BDNF. Im więcej BHB tym większe acylowanie histonów H3 tym większa ekspresja Bdnf. Od wątroby do mózgu Tutaj autorzy wykorzystali (ponownie, pozdrawiam ketoza wywołuje insulinooporność! ) 2DG, aby zahamować glikolizę już w pierwszym jej etapie i tym samym zwiększyć możliwości

13 utylizacji ketonów przez mózg, z jednoczesnym zmniejszeniem stresu oksydacyjnego. Zainstalowanie 2DG w komórkach wywołuje przesył sygnałowy do wątroby, aby kompensować zapotrzebowanie energetyczne z ketonów. Innymi słowy: 2DG w mózgu = ketogeneza w wątrobie. Dochodzi do ciekawego odkrycia: wstrzyknięcie 2DG wywołuje podobne poziomy BHB i ekspresji Bdnf w w hipokampie co aktywność fizyczna. A tak nawiasem mówiąc proponuję zweryfikować słuszność stwierdzenia w stylu: nawet w keto musisz co jakiś czas załadować węgle, żeby komórki nie odzwyczaiły się od glukozy. Jest to twierdzenie, które z technicznego punktu widzenia brzmi tak: musisz co jakiś czas wywalić 2DG z komórek, żeby obniżyć sobie zdolność utylizacji ketonów z pułapu enzymatycznego i genetycznego. Zwłaszcza w mózgu.

14

15 Ale podsumujmy coś do tego punktu: jeśli chcesz wywołać neurotropowe i neuroprotekcyjne sygnały epigenetyczne użyj BHB oraz aktywności fizycznej. BHB i neuroprzekaźniki Później, za pomocą pomiarów elektrofizjologicznych zbadano wpływ BHB na transmisję synaptyczną w płatach hipokampalnych. Gwoli uproszczenia: sprawdzono, czy BHB powoduje wyrzut neuroprzekaźników w hipokampie. Technicznie rzecz biorąc, zrobiono to tak: Wprowadzono stężenie 0.8 mm BHB w hipokampie. Wywołano stymulację kolaterali Schaffera CA1 (są to aksony w neuronach hipokampalnych, w obszarze CA1, który z kolei powiązany jest z epilepsją, uzależnieniami oraz dysfunkcjami pamięci roboczej). Zbadano potencjał post-synaptyczny (tzw. fepsps)tychże neuronów. Następnie określono stopień krótkotrwałej neuroplastyczności (plastyczności synaptycznej), za pomocą tzw. odciążenia neuralnego (PPF). Z obserwacji elektrofizjologicznej wynika, że BHB jest modulatorem pre-synaptycznym, który przenosi sygnał za pomocą TrkB.

16

17 No dobrze, ale w jaki sposób w tym wszystkim BHB, TrkB i BDNF się ze sobą łączą? Ano w taki, że z obserwacji z wcześniejszych lat wynika, że: a) Tak, BDNF zwiększa spontaniczny wyrzut neuroprzekaźników w hipokampie. I to bardzo znacząco. b) Ale, żeby do tego doszło, potrzebna jest aktywacja receptora TrkB po stronie pre-synaptycznej. Co ustalono w wyżej opisywanych pomiarach? Że: a) BHB oddziałuje na TrkB. b) BHB promuje ekspresję Bdnf. Co to oznacza w kwestii neuroprzekaźników? To, że promowanie TrkB w CA1 promuje sygnalizację glutaminergiczną. Dodaj do tego wpływ ketozy na zwiększone przekształcanie glutaminianu do GABA, a otrzymasz połączenie dające spokojne pobudzenie z neuroprotekcją przed ekscytotoksycznością wynikającą z ewentualnego nadmiaru glutaminianu. Moja refleksja w tym miejscu: ketoza jest stanem przemyślanym przez organizm, wyrównującym zagrożenia płynące z modyfikacji tylko jednej gałęzi w określonych aktywnościach komórki. Tutaj nie ma działania jednostronnego, ani zerojedynkowego. Jeśli ketony pobudzą Twoje obwody, to jednocześnie zadbają o zabezpieczenie przed tym, by mózg Ci się nie przepalił. Co dalej Dalej jest to tylko jedno z zagadnień. Ketoza również zmniejsza ilość serotoniny i jednocześnie podnosi poziom dopaminy (pomyśl o Parkinsonie). Podanie 2DG, prowadzące do zwiększenia ketotycznego środowiska

18 komórek, opóźnia rozwój Alzheimera oraz akumulacji betaamyloidów (#blokada glikolizy + zwiększenie sił redukujących komórki + biogeneza mitochondriów). Acylacja histonów jest również zjawiskiem, które ulega zniekształceniu w chorobach autoimmunologicznych. Co jest źródłem grup acylowych? Na przykład acetylo-coa. Zatem w ramach nachalnego marketingu i bezczelnego dobierania się do portfeli i chodzi mi tylko o pieniądze zachęcę teraz do sprawdzenia artykułu o D-Rybozie w kontekście acetylo-coa. Są badania, które wskazują, że aktywność fizyczna zwiększa ekspresję transporterów monokarboksylowych (mct2), przez które ciała ketonowe dostają się do mózgu i indukowanie tej ekspresji za pomocą treningu potrafi trwać nawet przez 10 godzin. Z kolei ta zwiększona ekspresja mct2 powiązana jest z czym? Ano z TrkB i Bdnf. To elementy tej samej historii. Ketony robią również bardzo ciekawe rzeczy w kontekście metylacji oraz sirtuin, ponieważ środowisko ketotyczne wpływa bardzo ciekawie na poziomy NAD i FAD w komórce. Ale o tym innym razem.