Sztywność tętnicza u chorych na niedoczynność przysadki z długoletnim niedoborem hormonu wzrostu

Transkrypt

1 Sztywność tętnicza u chorych na niedoczynność przysadki z długoletnim niedoborem hormonu wzrostu Arterial stiffness in hypopituitary patients with life-long growth hormone deficiency Jerzy Kosowicz 1, Ziad El Ali 1, Andrzej Wykrętowicz², Tomasz Krauze², Przemysław Guzik² 1 Katedra i Klinika Endokrynologii i Przemiany Materii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 2 Katedra i Klinika Intensywnej Terapii Kardiologicznej i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań Streszczenie: Wprowadzenie. Chorzy na niedoczynność przysadki żyją krócej i stwierdzono u nich 2-krotnie zwiększoną umieralność z powodu powikłań naczyniowo-sercowych. Cele. Celem naszej pracy była ocena sztywności tętniczej i parametrów hemodynamicznych w oparciu o analizę fali tętna u 22 dorosłych chorych na niedoczynność przysadki z wieloletnim niedoborem hormonu wzrostu (hgh) i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) trwającym najkrócej 22 lata, a najdłużej 57 lat. Pacjenci i metody. U wszystkich chorych stwierdzono wielohormonalną niedoczynność przysadki. Byli oni leczeni lewotyroksyną, hormonami płciowymi i w przypadku wskazań hydrokortyzonem, natomiast nigdy nie otrzymali rekombinowanego hormonu wzrostu. Grupę kontrolną stanowiło 36 osób zdrowych, która ściśle odpowiadała wiekiem i wskaźnikiem masy ciała osobom chorym. U chorych i w grupie kontrolnej zarejestrowano falę tętna aparatem Sphigmocor MX z rekonstrukcją w czasie rzeczywistym aortalnej fali tętna. Wyniki. Badania wykazały, że u chorych na niedoczynność przysadki z wieloletnim niedoborem hormonu wzrostu zarówno obwodowy, i jak centralny wskaźnik wzmocnienia były istotnie podwyższone w porównaniu z grupą kontrolną, znacznie wyższe było także centralne ciśnienie wzmocnienia, co wskazywało na zwiększoną sztywność tętniczą. Wnioski. Wieloletni niedobór hgh i IGF-1 u chorych na niedoczynność przysadki jest niezależnym czynnikiem powodującym zwiększenie sztywności tętniczej. Słowa kluczowe: długoletni niedobór hormonu wzrostu, niedoczynność przysadki, sztywność tętnicza Abstract: Introduction. Patients with hypopituitarism have a shorter survival period and premature mortality due to cardiovascular complications. Objectives. The aim of our study was to evaluate the arterial stiffness and hemodynamic parameters based on pulse wave analysis in 22 adult patients with long-life growth hormone (GH) and insulin-like factor I (IGF-I) deficiencies, lasting from 22 to 57 years. Patients and methods. In all patients, a combined pituitary hormone deficiency was diagnosed. All patients were on substitution therapy, receiving levothyroxine, sex hormones and hydrocortisone (when required), but none of the patients had ever received recombinant GH therapy. A control group consisted of 36 healthy subjects strictly matched to patients by age and body mass index. In the patients and control subjects pulse wave analysis was performed with the use of Sphigmocor MX reconstructing the aortic pulse wave in a real time. Results. The peripheral and central augmentation indexes were significantly increased in the hypopituitary patients compared with the control subjects. The central pulse pressure was also elevated in the patients. These hemodynamic parameters pointed to an increased arterial stiffness. Conclusions. In patients with hypopituitarism, the life-long GH and IGF-I deficiencies lead to an increase in the arterial stiffness. Key words: arterial stiffness, hypopituitarism, long-life growth hormone deficiency Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Jerzy Kosowicz, Klinika Endokrynologii i Przemiany Materii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Przybyszewskiego 49, Poznań, tel.: , fax: , jkosowicz@poczta.fm Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: (5-6): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 WPROWADZENIE Zwiększona sztywność tętnicza wiąże się z niekorzystnym rokowaniem na skutek powikłań naczyniowo-sercowych [1-4]. Sztywność naczyń tętniczych można pośrednio oceniać poprzez pomiar wskaźnika wzmocnienia (augmenta- Sztywność tętnicza u chorych na niedoczynność przysadki z długoletnim niedoborem

2 tion index) lub ciśnienia wzmocnienia (augmentation pressure). Przebudowa ścian naczyń tętniczych doprowadza do utraty sprężystości tętnic. Wiąże się to ze wzrostem różnicy między ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym. Sztywność tętniczą można zmierzyć pośrednio za pomocą analizy fali tętna. Wskaźnik wzmocnienia oraz łatwo oceniane ciśnienie tętna są miarami sztywności tętniczej i mogą wskazywać na zwiększone ryzyko naczyniowo-sercowe [5-7]. U dorosłych z wieloletnim niedoborem hormonu wzrostu (hgh) wcześniej występują czynniki ryzyka chorób sercowonaczyniowych: często stwierdza się podwyższone ciśnienie tętnicze, insulinooporność, zaburzenia gospodarki lipidowej, podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego, głównie frakcji lipoprotein osocza o małej gęstości (LDL), obniżenie poziomu frakcji lipoprotein osocza o dużej gęstości i wzrost poziomu triglicerydów [8,9]. Nadwaga i otyłość, często ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) powyżej 25 kg/m², występują u większości chorych z niedoczynnością przysadki [9]. W retrospektywnym badaniu dużych grup dorosłych z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, trwającą od 4 do 15 lat, wykazano 2-krotnie zwiększoną śmiertelność z powodu powikłań naczyniowo-sercowych niż w populacji ogólnej [10]. W innej pracy Tomlinson i wsp. przeanalizowali dane dotyczące chorych z niedoczynnością przysadki i wykazali, że chorzy z wieloletnim niedoborem hgh mają mniejszy średni okres przeżycia niż populacja ogólna, najczęściej na skutek wczesnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca, tętniaki aorty czy udary mózgu [11]. W piśmiennictwie jak dotąd brakuje danych na temat sztywności tętniczej u chorych z długotrwałym niedoborem hgh. Celem naszej pracy była ocena sztywności tętniczej i parametrów hemodynamicznych na poziomie aorty w oparciu o analizę fali tętna u chorych na niedoczynność przysadki zapoczątkowaną w dzieciństwie z wieloletnim niedoborem hgh. Tabela 1. Cechy kliniczne i biochemiczne 22 dorosłych pacjentów z niedoczynnością przysadki Średnia ±odchylenie standardowe Zakres wiek (lata) 51 ±14, okres trwania choroby (lata) 40,6 ±15, płeć (K/M) 9/13 masa ciała (kg) 57,9 ±13, wzrost (cm) 144,4 ±12, BMI (kg/m 2 ) 27,2 ±5, zawartość tkanki tłuszczowej (%) 32,7 ±8,1 13,4 51,3 całkowity cholesterol (mg/dl) 254,3 ±46, BMI wskaźnik masy ciała Pacjenci i metody Badania objęły 22 dorosłych chorych z rozpoznaną w dzieciństwie wielohormonalną niedoczynnością przysadki. W grupie badanej było 13 mężczyzn i 9 kobiet, w wieku lat. Somatotropinową niedoczynność przysadki rozpoznano w wieku 3 6 lat na podstawie badań hormonalnych, obrazowych oraz badania przedmiotowego. Radioimmunologiczne oznaczenia hgh ujawniły niskie stężenie w warunkach podstawowych oraz całkowity brak wzrostu poziomu hgh w testach stymulacyjnych. Chorzy otrzymywali substytucyjną terapię L-tyroksyną w dawce od μg/d, terapię steroidami anabolicznymi (metandienon, oksandrolon) oraz w przypadku wtórnej niedoczynności kory nadnerczy przyjmowali również hydrokortyzon w dawce 20 mg/d. U wszystkich pacjentów wielohormonalną niedoczynność przysadki rozpoznano 2 4 dekady wcześniej, w okresie przed wprowadzeniem do lecznictwa rekombinowanego hormonu wzrostu (rhgh). Z tego względu pacjenci nie otrzymali terapii substytucyjnej rhgh. W okresie dojrzewania u chorych nie wystąpiły cechy dojrzewania płciowego, stąd po ukończeniu 14. roku życia u mężczyzn włączono terapię androgenami (testosteron prolongatum 0,1 g co 2 tyg.), a u kobiet preparatami estrogenowo-progesteronowymi. Mimo regularnej terapii testosteronem u mężczyzn utrzymywały się jednak cechy niedorozwoju płciowego, jądra były małe, o miękkiej konsystencji, a zarost twarzy pozostał skąpy. W czasie prowadzenia naszych badań wzrost pacjentów mieścił się w granicach cm ze średnią 144 ±12,4 cm, masa ciała wynosiła kg ze średnią 57,9 ±13,2 kg, natomiast BMI kg/cm 2. Badanie składu ciała metodą densytometryczną u wszystkich chorych z wyjątkiem 1 przypadku wykazało zwiększony procentowy udział masy tkanki tłuszczowej >25% nawet u chorych z prawidłowym BMI. Cechy kliniczne i biochemiczne pacjentów z niedoczynnością przysadki zestawiono w tabeli 1. Badania radiologiczne ręki z nadgarstkiem wykazały u 21 pacjentów ukończony wiek kostny, czyli zarośnięcie chrząstek wzrostowych; tylko w 1 przypadku wiek wynosił 16 lat. Rentgenogramy czaszki wykazały małą niedorozwiniętą część twarzową w porównaniu z prawidłowo rozwiniętą częścią mózgową czaszki. Siodło tureckie było prawidłowej wielkości w 15 przypadkach, wyraźnie zmniejszone w 5 i powiększone w 2 przypadkach. Badanie rezonansem magnetycznym przysadki wykazało patologiczne zmiany u wszystkich chorych z wyjątkiem 1 przypadku. U 21 chorych przedni płat miał zmniejszone wymiary; jego wysokość wynosiła 2 3 mm, zamiast 5 8 mm jak u zdrowych osób. Pozostałe wymiary adenohypophysis były nieznacznie zmniejszone. Szypuła przysadki była ścieńczała i w 7 przypadkach wydłużona, a u 5 chorych przerwana; u tych osób tylny płat przysadki był położony ektopowo. Badania hormonalne u wszystkich chorych wykazały wielohormonalną niedoczynność przysadki. Oznaczenia hgh w surowicy krwi wykazały niskie stężenie tego hormonu w warunkach 222 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

3 Tabela 2. Wyniki badań hormonalnych u 22 pacjentów z zapoczątkowaną w dzieciństwie niedoczynnością przysadki Niedobór hormonów Liczba pacjentów Wyniki testów diagnostycznych niedobór hgh i IGF-1 22 GH w teście insulinowym <2,2 ng/ml IGF-1: 11 58ng/ml niedobór TSH 14 FT4 <9 pmol/l niedobór LH i FSH 22 LH <1,1 IU/L FSH <1,2 IU/L niedobór prolaktyny 4 prolaktyna <2 ng/ml niedobór ACTH DHEA-S kortyzol 16 5 DHEA-S <100ng/ml poziom rannego kortyzolu <5 μg/dl ACTH hormon kortykotropowy, DHEA-S siarczan dehydoepiandrosteronu, FSH hormon folikulotropowy, FT4 wolna tyroksyna, hgh hormon wzrostu, IGF-1 insulinopodobny czynnik wzrostu, LH hormon luteinizujący, TSH hormon tyreotropowy podstawowych oraz w okresie hipoglikemii w teście insulinowym. Maksymalny wzrost stężenia hgh w teście zawierał sie w zakresie 0 2,1 ng/ml. Diagnostyczne testy stymulacyjne były powtarzane kilkakrotnie w odstępach kilkuletnich z podobnym wynikiem. Stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF- 1) w ekstraktach etanolowych surowicy były znacznie obniżone, mieściły się w zakresie ng/ml i wyraźnie odbiegały od wartości prawidłowych ( ng/ml). Poziom białka wiążącego IGFBP-3 był również obniżony i wynosił 0,6 1,2 µg/ml (norma 1,0 7,0 µg/ml). Pozostałe wyniki badań hormonalnych zestawiono w tabeli 2. W badaniach biochemicznych u większości pacjentów stwierdzono wysokie stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL. Nadciśnienie tętnicze występowało u 7 pacjentów. Z badań zostali wyłączeni pacjenci leczeni rhgh, z częściową somatotropinową niedoczynnością przysadki, jeżeli wzrost stężenia hgh w teście insulinowym przekraczał 3 ng/ml lub stężenie IGF-1 przekraczało 100 ng/ml, oraz chorzy z obciążeni chorobami kardiologiczno-naczyniowymi w wywiadzie (zawał serca, udar mózgu). Kilku z wezwanych na badania chorych nie zgłosiło się z powodu zgonu, 3-krotnego przebytego zawału mięśnia sercowego i powtarzających się udarów mózgu, co potwierdzało opinię innych autorów o zwiększonej częstości epizodów naczyniowo-sercowych. Grupa kontrola składała się z 36 osób zdrowych, dobranych tak, aby ich wiek i BMI były porównywalne z tymi parametrami u chorych na niedoczynność przysadki. Średnia wieku chorych wynosiła 48 ±15,1 roku, natomiast w grupie kontrolnej 46 ±13,3 roku. BMI u chorych wynosił 26,8 ±4,9 kg/m², a w grupie kontrolnej 26,1 ±4,0 kg/m 2. Wzrost chorych w porównaniu ze wzrostem osób z grupy kontrolnej był wyraźnie niższy i wynosił 145 ±14,3 cm (w grupie kontrolnej 171 ±9,3 cm). Wszyscy chorzy i osoby z grupy kontrolnej wyrazili zgodę na nieinwazyjne badania hemodynamiczne. wskaźnik wzmocnienia obwodowego wskaźnik wzmocnienia centralnego 175 p = 0, p = 0, agpp, P2/P1 % agpp, P2/P1 % zdrowi chorzy 0 zdrowi chorzy Ryc. 1. Wskaźnik wmocnienia obwodowego i centralnego w grupie chorych z niedoczynnością przysadki i u osób zdrowych Sztywność tętnicza u chorych na niedoczynność przysadki z długoletnim niedoborem

4 Badania hemodynamiczne U chorych będących na czczo, bez palenia papierosów, po 15 minutach wypoczynku, wykonano ciągłą, nieinwazyjną rejestrację fali tętna na poziomie tętnicy promieniowej aparatem Sphigmocor MX (Atcor Medical, program 7.0) z rekonstrukcją w czasie rzeczywistym aortalnej fali tętna. Kształt centralnej fali tętna określono poprzez matematyczne przekształcenie kształtu fal ciśnienia obwodowego za pomocą ogólnej funkcji transferowej. Otrzymane w ten sposób parametry hemodynamiczne są bardzo zbliżone do wartości otrzymanych z metod inwazyjnych. Na podstawie analizy uzyskanych fal tętna oceniano częstość pracy serca oraz czas trwania wyrzutu krwi z lewej komory, a na poziomie aorty skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, a także będące miarą sztywności tętniczej wartości wskaźnika wzmocnienia centralnego (cai) i obwodowego (pai) oraz ciśnienie wzmocnienia. Wskaźnik wzmocnienia był obliczany z proporcji wysokości 2. szczytu ciśnienia tętna do 1. szczytu skurczowego. Ponadto obliczono wskaźnik amplifikacji, czyli stosunek obwodowego ciśnienia tętna do centralnego ciśnienia tętna. Badania hormonalne Hormon kortykotropowy (ACTH), hgh, somatomedynę C (IGF-1), hormon folikulotropowy (FSH) i hormon luteinizujący (LH) oznaczono metodą radioimmunologiczną, natomiast prolaktynę, hormony tarczycy i hormon tyreotropowy (TSH) oznaczono metodą elektrochemiluminiscencyjną zestawami firmy COBAS (Mannheim, Niemcy). Skład masy ciała badano densytometrycznie aparatem Lunar DPX (Lunar Corporation, Madison, USA) z użyciem programu Analiza statystyczna Wyniki badań hemodynamicznych analizowano za pomocą nieparametrycznego testu Manna i Whitneya dla zmiennych niezależnych (SPSS wersja 7.5 dla Windows, SPSS, Inc., Chicago, IL). Wszystkie wyniki przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe; jako statystycznie istotne przyjęto p <0,05. Wyniki U chorych na niedoczynność przysadki i w grupie kontrolnej czynność serca była podobna i wynosiła odpowiednio 69 ±9,4 i 72,1 ±13,1 na minutę. Wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego u chorych na niedoczynność przysadki wynosiła 118,4 ±24,3 mm Hg, 71,9 ±14,1 mm Hg i była zbliżona do wartości uzyskanych w grupie kontrolnej (117,7 ±14,7 mm Hg, 70,8 ±11,6 mm Hg). Natomiast pai u pacjentów z niedoczynnością przysadki wynosił 78,9 ±14,6% i był istotnie statystycznie większy (p <0,002) niż w grupie kontrolnej (66,5 ±17,7%). Podobnie centralne ciśnienie wzmocnienia p = 0,0284 zdrowi chorzy Ryc. 2. Centralne ciśnienie wzmocnienia u chorych na niedoczynność przysadki w porównaniu z osobami zdrowymi cai u chorych na niedoczynność przysadki był podwyższony, średnia wynosiła 136,4 ±17,9% i różniła się istotnie (p <0,001) od cai w grupie kontrolnej (120,9 ±17,7%), jak przedstawiono na rycinie 1. Centralne ciśnienie wzmocnienia u chorych na niedoczynność przysadki wynosiło 9,4 ±5,3 mm Hg i było znacznie wyższe niż u osób zdrowych (5,6 ±5,1 mm Hg; ryc. 2). Typowy przykład zmian hemodynamicznych u chorych na niedoczynność przysadki przedstawia rycina 3. Pozostałe parametry badań hemodynamicznych przedstawiono w tabeli 3. Wyniki badań hemodynamicznych u badanych pacjentów porównano z BMI i procentowym składem tkanki tłuszczowej chorych, ponieważ podwyższone wartości tych wskaźników są niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. Korelacje między BMI a wskaźnikiem wzmocnienia oraz między procentowym udziałem masy tkanki tłuszczowej a indeksem wzmocnienia nie wykazały istotności statystycznej. OMÓWIENIE Przegląd piśmiennictwa wskazuje, że badania hemodynamiczne w niedoczynności przysadki obejmowały dotąd chorych dorosłych [12-20]. Smith i wsp. [12] badali sztywność centralnych naczyń tętniczych w grupie 32 chorych z niedoborem hgh i stwierdzili wyższe wartości cai (23 ±12%) niż w grupie kontrolnej (14 ±14%), które ulegały poprawie po 6 miesiącach terapii hgh. Podobnie w grupie 7 osób z niedoborem hgh Irving i wsp. [13] ocenili sztywność tetniczą 224 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

5 Tabela 3. Wyniki badań hemodynamicznych chorych na niedoczynność przysadki i grupy kontrolnej Badanie Niedoczynność przysadki Grupa kontrolna P średnia ±odchylenie standardowe zakres min. maks. średnia ±odchylenie standardowe zakres min. maks. czynność serca (min) 69.0 ±9,4 53,9 86,0 72,1 ±13,1 53,3 113,8 NS czas wyrzutu (ms) 314,6 ±21,3 256,8 341,8 322,2 ±20,2 283,6 356,9 NS obwodowe ciśnienie skurczowe (mm Hg) 118,4 ±24,3 90,7 187,0 117,7 ±14,7 82,8 155,0 NS obwodowe ciśnienie rozkurczowe (mm Hg) 71,9 ±14,1 57,2 43, ±11,6 50,2 99,5 NS wskaźnik wzmocnienia obwodowego (%) 78,9 ±14,6 52,0 104, ±17,7 30,0 92,5 <0,002 centralne ciśnienie skurczowe (mm Hg) 108,5 ±23,0 85,4 170,6 105,2 ±14, NS centralne ciśnienie rozkurczowe (mm Hg) 73,0 ±14,4 57,8 114,9 71,8 ±11,8 52,1 102,0 NS wskaźnik wzmocnienia centralnego (%) 136,4 ±17,9 105,9 167,7 120,9 ±17,7 86,4 156,9 <0,001 centralne ciśnienie wzmocnienia (mm Hg) 9,4 ±5,3 1,4 22,8 5,6 ±5,1 5,0 16,5 NS PPP (mm Hg) 46,4 ±12,6 29,4 74,0 46,9 ±7,7 30,1 66,4 NS PPC (mm Hg) 35,5 ±10,6 22,0 56,6 33,3 ±6,8 22,4 49,7 <0,028 PPP/PPC 1,3 ±0,1 1,1 1,7 1,4 ±0,1 1,1 1,8 <0,037 NS nieznamienna statystycznie, PPC centralne ciśnienie tętna, PPP obwodowe ciśnienie tętna naczyń obwodowych za pomocą analizy fali tętna z tętnicy promieniowej. U chorych pai był znacznie wyższy niż w grupie kontrolnej [13]. W odróżnieniu od badań dorosłych chorych z niedoczynnością przysadki nasze badania hemodynamiczne objęły chorych z zapoczątkowanym w dzieciństwie wieloletnim niedoborem hgh trwającym lat. Wykazały one zwiększoną sztywność tętnic, na co wskazywały: wyższy średni wskaźnik wzmocnienia i podwyższone centralne ciśnienie wzmocnienia. W naszym badaniu w grupie chorych stosowanie używek (nikotyna, kofeina) było wyraźnie mniejsze niż w grupie kontrolnej, stąd można było oczekiwać, że sztywność centralnych tętnic u chorych będzie mniejsza, ponieważ znany jest negatywny wpływ używek na układ krążenia. Natomiast zwiększony BMI, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego pomimo stosowania optymalnych dawek lewotyroksyny oraz nadciśnienie tętnicze stwierdzone u 7 chorych stanowiły istotne obciążenie dla układu krążenia [21,22]. Główne działanie obwodowe hgh zachodzi za pośrednictwem IGF-1 [24]; stężenie w surowicy obu hormonów jest krańcowo obniżone u chorych z zapoczątkowaną w dzieciństwie niedoczynnością przysadki. Colao i wsp. badali zależność między osią GH/IGF-1 a zmianami miażdżycowymi ocenianymi wskaźnikiem intima/media w grupie 174 osób zdrowych w wieku lat. Autorzy wykazali istotną, odwrotną korelację pomiędzy stężeniem IGF-1 i wczesnymi zmianami miażdżycowymi, co wskazywało na udział niskiego stężenia IGF-1 i jego IGFBP-3 w patogenezie miażdżycy [25]. W badaniach hodowli ludzkich komórek śródbłonka naczyń wieńcowych stwierdzono wysoką ekspresję receptorów IGF-1, co wskazuje, że IGF-1 bezpośrednio wpływa na te naczynia [26]. Stąd można przypuszczać, że wieloletni niedobór IGF-1 upośledza tworzenie elastycznych struktur ściany naczyń tętniczych. Ryc. 3. Przykład zmian hemodynamicznych u chorych na niedoczynność przysadki Sztywność tętnicza u chorych na niedoczynność przysadki z długoletnim niedoborem

6 Z naszych badań wynika, że wieloletni niedobór hgh i IGF-1 u chorych z niedoczynnością przysadki jest niezależnym czynnikiem zwiększającym sztywność tętniczą, co może warunkować dużą częstość powikłań naczyniowo-sercowych u tych osób. 25. Colao A, Spiezia S, Di Somma C, et al. Circulating insulin-like growth factor-i levels are correlated with the atherosclerotic profile in healthy subjects independently of age. J Endocrinol Invest. 2005; 28: Chisalita SI, Nitert MD, Arnqvist HJ. Characterisation of receptors for IGF-I and insulin; evidence for hybrid insulin/igf-i receptor in human coronary artery endothelial cells. Growth Horm IGF Res. 2006; 16: PIŚMIENNICTWO 1. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension. 2002; 39: Gatzka CD, Cameron JD, Kingwell BA, Dart AM. Relation between coronary artery disease, aortic stiffness and left ventricular structure in a population sample. Hypertension. 1998; 32: Blacher J, Guerin AP, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in endstage renal disease. Circulation. 1999; 99: Wykrętowicz A, Guzik P, Kąsinowski R, et al. Augmentation index, pulse pressure amplification and superoxide anion production in patients with coronary artery disease. Int J Cardiol. 2005; 99: Numberger J, Keflioglu-Scheiber A, Opazo Saez A, et al. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J Hypertens. 2002; 20: Kennel WB. Hypertension in the elderly: epidemiologic appraisal from the Framingham Study Cardiol Eldery. 1993; 1: Posadzy-Małaczyńska A, Wanic-Kossowska M, Tykarski A, et al. Sztywność dużych naczyń u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych zabiegami hemodializ (HD). Pol Arch Med Wewn. 2005; 114: Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et. al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary artery disease? The Framingham Heart Study. Circulation. 1999; 100: Bohdanowicz-Pawlak A, Szymczak J, Bladowska J, et al. Risk factors of cardiovascular disease in GH-deficient adults with hypopituitarism: a preliminary report. Med Sci Monit. 2006; 12: CR Rosen T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet. 1990; 336: Tomlinson J, Holden N, Hills RK, et al. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet. 2001; 357: Smith JC, Evans LM, Wilkinson I, Goodfellow J, et. Effects of GH replacement on endothelial function and large-artery stiffness in GH- deficient adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Endocrinolo. 2002; 56: Irving RJ, Carson MN, Webb DJ, Walker BR. Peripheral vascular structure and function in men with contrasting GH levels. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: Fazio S, Cittadini A, Sabatini D, et al. Growth hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. Eur Heart J. 1997: 18; Minczykowski A, Gryczynska M, Ziemnicka K, et al. The influence of growth hormone (GH) therapy on cardiac performance in patients with childhood onset GH deficiency. Growth Horm IGF Res. 2005; 15: Sartorio A, Ferrero S, Conti A, et al. Adults with childhood onset growth hormone deficiency: effects of growth hormone treatment on cardiac structure. J Intern Med. 1997; 241: Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth hormone and the heart. Endocr Rev. 1994; 15: Ikeo S, Yamauchi K, Shgematsu S, et al. Differential effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on human endothelial cell migration. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: Evans LM, Davies JS, Goodfellow J, et al. Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50: Cittadini A, Guocolo A, Merola B, et al. Impaired cardiac performance in growth hormone deficient adults and its improvment after growth hormone replacement. Am J Physiol. 1994; 267: E Levenson J, Simon AC, Cambien FA, Beretti C. Cigarette smoking and hypertension. Factors independently associated with blood hyperviscosity and arterial rigidity. Arteriosclerosis. 1987; 7: Obuobie K, Smith J, Evans LM, et al. Increased central arterial stiffness in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: Dart AM, Lacombe F, Yeoh JK, et al. Aortic distensibility in patients with isolated hypecholesteolaemia, coronary artery disease or cardiac transplantation. Lancet. 1991; 338: Twardowski R, Mandecki T, Mizia-Stec K, et al. Znaczenie hormonu wzrostu w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego. Pol Arch Med Wewn. 2002; 108: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)