Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2009 Volume 45 Number Praca oryginalna Original Article Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią Urszula Rychlik 1, Jadwiga Tarapacz 1, Beata Kala 1, Jerzy Jakubowicz 2, Kazimierz Karolewski 3, Jan Kanty Kulpa 1 1 Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej, 2 Klinika Nowotworów Jamy Brzusznej, 3 Klinika Ginekologii Onkologicznej, Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie Streszczenie Cel: Podjęto próbę oceny zaburzeń gospodarki żelazem i ich wpływu na charakter anemii rozwijającej się u chorych na raka szyjki macicy. Metody: Badania wybranych parametrów dotyczących układu czerwonokrwinkowego oraz stężenia: żelaza, ferrytyny, transferyny, rozpuszczalnych receptorów transferyny [stfr] oraz białka C-reaktywnego [CRP] przeprowadzono, przed leczeniem, w grupie 70 chorych na raka szyjki macicy w różnych stopniach zaawansowania klinicznego (FIGO [I+II] 43, FIGO [III+IV] - 27), zakwalifikowanych do leczenia według schematu: radykalne napromienianie narządów miednicy mniejszej w skojarzeniu z chemioterapią i następową brachyterapią. Ten sam zakres badań hematologicznych i biochemicznych wykonano w grupie referencyjnej 49 kobiet uznanych za zdrowe. Stwierdzono objawy anemii, ocenianej na podstawie stężenia hemoglobiny (poniżej 12 g/dl) u blisko połowy chorych na raka szyjki macicy zakwalifikowanych do leczenia skojarzonego. Wyniki: Istotne znaczenie dla oceny charakteru anemii oprócz stężenia hemoglobiny u chorych na raka szyjki macicy mają: stężenie żelaza, wartość odsetkowa wysycenia transferyny żelazem, zawartość hemoglobiny w retykulocytach, odsetek hipochromicznych erytrocytów i mikrocytów, wartości stosunku stfr / log Ferrytyny a także stężenie białka C-reaktywnego. Wnioski: Anemia u chorych na raka szyjki macicy ma głównie charakter niedokrwistości chorób przewlekłych, a u ok. 26% chorych jako komponenta dominująca występuje rzeczywisty niedobór żelaza. Chosen haematological and biochemical indicators in cervical cancer patients with anemia Summary Aim: An attempt at the evaluation of disorders in the management of iron and their influence on the character of anemia developing in patients with cervical cancer. Methods: The study of chosen parameters of the erythrocytic system and the concentration of iron, ferritin, transferrin, soluble transferrin receptor [stfr], and C -reactive protein [CRP] was carried out before treatment, in the group of 70 cervical cancer patients in different stages of clinical advancement (FIGO [I + II] - 43, FIGO [III + IV] - 27), classified according to the schedule of treatment: radical radiotherapy to the pelvis in combination with chemotherapy and sequel brachytherapy. The same scope of haematological and biochemical tests were performed in reference the group of 49 healthy women. Signs of anemia, assessed on the basis of hemoglobin concentration (less than 12 g / dl) it were found in almost half of patients with cervical cancer eligible for combination treatment. Results: For evaluation of the character of anemia, apart from the concentration of hemoglobin in patients with cancer of the cervix, of importance are also the concentration of iron, the value of transferrin saturation, the reticulocyte hemoglobin content (CHr), the percentage of hypochromic erythrocytes values of stfr / log Ferritin ratio and microcytes and the concentration of C-reactive protein. Conclusions: Anemia in cervical cancer patients has the nature of the anemia of chronic disease, and in approximately 30% of patients iron deficiency anemia is a dominant component. Słowa kluczowe: rak szyjki macicy, anemia, parametry hematologiczne i biochemiczne Key words: cervical cancer, anemia, hematological biochemical parameters Wstęp Anemia należy do powikłań często spotykanych u chorych na nowotwory złośliwe. Częstość jej występowania, jak i nasilenie, cechuje znaczne zróżnicowanie w zależności od typu nowotworu, a także stadium zaawansowania klinicznego choroby oraz czasu jej trwania. Do nowotworów, w któ- 65

2 Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią rych anemia spotykana jest relatywnie często, poza nowotworami krwi, należą szpiczak mnogi, chłoniaki nieziarnicze, a także rak płuca, rak jajnika, rak szyjki macicy. Ocenia się, że umiarkowanego stopnia niedokrwistość może występować u ok. 20% do 90% chorych, w zależności od rodzaju nowotworu i stadium zaawansowania choroby. U podstaw rozwoju niedokrwistości leżą zaburzenia stanu równowagi niezależnie od czynników je wywołujących pomiędzy procesami wytwarzania erytrocytów i eliminacji [27]. Wśród czynników wpływających na rozwój niedokrwistości wyróżnia się odnoszące się bezpośrednio do nowotworu m.in. zaburzenia erytropoezy, włóknienie, aplazja, martwica szpiku oraz te, które bardziej można wiązać z reakcją organizmu gospodarza na obecność guza, tj. niedobory podaży (żelazo, witamina B12, kwas foliowy), przewodnienie [27]. Nie można przy tych rozważaniach pominąć anemii indukowanej przez metody stosowane w leczeniu chorych na nowotwory, a zwłaszcza radio- i chemioterapii, które wykazują silne działanie hamujące na układ czerwonokrwinkowy, zarówno na komórki hematopoetyczne, jak i na mikrośrodowisko szpiku kostnego. Stąd wyróżnia się anemię towarzyszącą nowotworom, reprezentującą szereg cech anemii chorób przewlekłych oraz niedokrwistości indukowane metodami terapeutycznymi [23]. Rozwijająca się w następstwie anemii hipoksja tkankowa prowadzi do znacznego zmniejszenia efektywności leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie radio- i chemioterapii. Komórki nowotworowe w warunkach ograniczonego dostępu tlenu wykazują znaczną oporność na bodźce apoptyczne, jakimi są promieniowanie jonizujące czy cytostatyki. Z tych względów anemia uznawana jest za czynnik wiążący się z niekorzystnym rokowaniem chorych, wysokim prawdopodobieństwem złej reakcji na leczenie, krótszym okresem przeżyć bezobjawowych, a także całkowitych [8, 17]. Ocena nasilenia anemii wyłącznie na podstawie wyników oznaczeń stężenia hemoglobiy jakiej dokonuje się często w praktyce klinicznej posiada ograniczony charakter. Pełniejsza charakterystyka anemii, pozwalająca w pewnej mierze na określenie jej typu, nasilenia i przyczyn może być dokonana w oparciu o wyniki zespołu badań hematologicznych i biochemicznych. Celem podjętych badań była próba oceny zaburzeń gospodarki żelazem i ich wpływu na charakter anemii rozwijającej się u szeregu chorych na raka szyjki macicy. Materiał i metody Badania podstawowych wskaźników hematologicznych: stężenia hemoglobiny (HGB), liczby erytrocytów [RBC], średniej objętości erytrocytu (MCV), wskaźnika anizocytozy [RDW], odsetka mikrocytów (MICRO) i erytrocytów hipochromicznych [HYPO], a także liczby retykulocytów (RETIC), odsetkowej ich zawartości (% RETIC), zawartości hemoglobiny w retykulocycie (CHr), wskaźnika dojrzałości retykulocytów [IRF-MH] oraz stężenia: żelaza, ferrytyny, transferyny, rozpuszczalnych receptorów transferyny (stfr) oraz białka C-reaktywnego (CRP) przeprowadzono, przed leczeniem, w grupie 70 chorych na raka szyjki macicy w różnych stopniach zaawansowania ( FIGO [I+II] 43, FIGO [III+IV] - 27), diagnozowanych i leczonych w Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie (tab. I). Wszystkie chore zostały zakwalifikowane do leczenia według schematu: radykalne napromienianie narządów miednicy mniejszej (25 frakcji, dawka całkowita 5000 cgy) w skojarzeniu z chemioterapią DDP (4-5 serii) i następową brachyterapią (3x1330 cgy). Ten sam zakres badań hematologicznych i biochemicznych wykonano w grupie referencyjnej 49 kobiet uznanych za zdrowe ze względu na powszechnie przyjęte kryteria. Dla wszystkich badanych wyliczano ponadto wartość odsetka wysycenia transferyny żelazem, a w grupie chorych z anemią dodatkowo wskaźnik stfr/logferrytyny będący stosunkiem stężenia receptora transferyny do logarytmu ze stężenia ferrytyny [28]. Krew do badań pobierano zgodnie z obowiązującymi standardami. Badania hematologiczne wykonywano przy użyciu automatycznego analizatora hematologicznego ADVIA 2120 firmy Siemens Healthcare Diagnostics w okresie 2 godzin od momentu pobrania krwi. Stężenia żelaza w surowicy oznaczano metodą kolorymetryczną, a stfr oznaczano metodą immunoturbidymetryczną (zestawy odczynnikowe i analizator biochemiczny typu Hitachi 912 Roche), stężenie ferrytyny metodą immunochemiczną w technologii MEIA (zestawy odczynnikowe i analizator immunochemiczny AxSym Abbott Laboratories.), a stężenia transferyny i CRP metodą immunonefelometyczną (zestawy odczynnikowe i Nefelometr BNII Siemens Healthcare Diagnostics). Wyniki opracowano statystycznie dla oceny istotności różnic Tabela I Charakterystyka chorych na raka szyjki macicy. Charakterystyka Liczba chorych Całkowita liczba chorych 70 Wiek (w latach) Średni 55 Przedział Stopień zaawansowania klinicznego wg FIGO: Typ histologiczny raka: IB2 1% (1/70) IIA 20% (14/70) IIB 40% (28/70) IIIA 2% (1/70) IIIB 34% (24/70) IVA 3% (2/70) płaskonabłonkowy 100% (70/70) Stopień złośliwości histologicznej nowotworu (Grading): G1 9% (6/70) G2 63% (44/70) G3 28% (20/70) 66

3 U. Rychlik i inni Rycina 1 Odsetki patologicznych wyników wybranych wskaźników w grupie chorych na raka szyjki macicy. Tabela II Poziom wybranych wskaźników hematologicznych i biochemicznych u chorych na raka szyjki macicy wyodrębnionych ze względu na stężenie hemoglobiny i w grupie referencyjnej. Parametr Grupa referencyjna Chore HGB 12,0 HGB < 12,0 Referencyjna vs. chore bez anemii Referencyjna vs. chore z anemią Chore z anemią vs. chore bez anemii HGB [g/dl] Mediana 13,8 12,5 15,7 13,5 12,1 16,4 10,2 7,0 11,8 NS 0,0000 0,0000 RBC x10 12 /l Mediana 4,54 4,02 5,20 4,41 3,91 5,45 3,75 2,60 5,05 NS 0,0000 0,0000 RDW [%] Mediana 12,6 11,6 13,4 12,8 12,0 22,6 14,3 12,4 23,1 0,0000 0,0000 0,0001 MCV [fl] Mediana 89,7 81,4 97,9 88,6 76,5 102,9 82,6 67,1 96,9 NS 0,0000 0,0000 MICRO [%] Mediana 0,4 0,1 1,0 0,4 0,1 13,7 2,6 0,3 24,5 0,0052 0,0000 0,0000 HYPO [%] Mediana 0,3 0,1 4,1 0,3 0,0 5,5 2,8 0,1 26,3 NS 0,0000 0,0000 RETIC [%] Mediana 1,28 0,83 2,20 1,41 0,74 4,01 1,60 0,66 4,43 NS 0,0142 NS RETIC x 10 9 /l Mediana 58,1 36,3 104,0 61,6 31,5 168,5 59,5 25,2 150,6 IRF-MH [%] Mediana 12,3 6,5 20,2 15,9 5,8 42,5 23,3 8,8 40,3 0,0006 0,0000 0,0002 CHr [pg] Mediana 32,7 29,9 35,5 32,1 25,8 37,6 27,6 22,1 35,9 NS 0,0000 0,0000 Żelazo [µmol/l] Mediana 19,3 7,5 40,5 14,8 6,1 26,0 4,0 1,6 9,9 0,0004 0,0000 0,0000 FER [ng/ml] Mediana 28,6 9,4 116,2 52,3 3,6 358,7 39,7 1,8 396,8 TRF [g/l] Mediana 2,6 2,1 4,1 2,5 1,4 3,8 2,3 1,2 3,1 0,0045 0,0001 NS stfr [mgl/] Mediana 2,2 1,6 4,2 3,2 1,6 7,0 4,0 1,4 11,5 0,0000 0,0000 0,0104 sattrf [%] Mediana 28,7 12,6 53,0 24,4 11,3 74,7 8,2 3,4 21,6 0,0456 0,0081 0,0000 CRP [mgl/] Mediana 0,8 0,2 4,6 3,7 0,2 59,8 27,0 0,5 155,0 0,0000 0,0000 0,

4 Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią w poziomach badanych wskaźników pomiędzy analizowanymi grupami, stosując nieparametryczny test Mann-Whitneya, a dla oceny zależności rachunek korelacji Spearmana. Charakterystykę użyteczności diagnostycznej badanych wskaźników oparto o analizę istotności różnic pomiędzy polami powierzchni pod krzywymi ROC z wykorzystaniem testu Wilcoxona. Wyniki W badanej grupie chorych na raka szyjki macicy przed leczeniem stężenie hemoglobiny niższe od 12 g/dl miało 46% badanych, żelaza niższe od 10,7 µmo/l 56%, odsetkową wartość stopnia wysycenia transferyny żelazem niższą od 15 49% oraz wyższe od 5,0 mg/l stężenie CRP 63 % chorych (ryc. 1). W grupie chorych na raka szyjki macicy ze stężeniem hemoglobiny przed leczeniem poniżej 12,0 g/dl w porównaniu do pozostałych chorych, jak i do grupy referencyjnej, obserwowano istotnie niższe: liczbę erytrocytów, wartości MCV i CHr, stężenie żelaza, stopień wysycenia transferyny żelazem oraz istotnie wyższe: wartości RDW, odsetek mikrocytów, odsetek hipochromicznych erytrocytów, odsetek IRF- MH, stężenie wolnych receptorów transferyny oraz białka C-reaktywnego. Pomiędzy tymi grupami brak było natomiast istotnych różnic w liczbie retykulocytów i stężeniu ferrytyny. W grupie chorych ze stężeniem hemoglobiny powyżej 12,0 g/dl w porównaniu do grupy referencyjnej stwierdzano istotnie niższe stężenie żelaza i transferyny oraz istotnie wyższe wartości wskaźnika anizocytozy, odsetka mikrocytów, IRF-MH, a także stężenia ferrytyny, wolnych receptorów transferyny i białka C-reaktywnego. U chorych z anemią w porównaniu do grupy referencyjnej stwierdzano istotne różnice w wartościach odsetka retykulocytów i stężenia transferyny, których nie obserwowano pomiędzy podgrupami chorych (tab. II). U chorych na raka szyjki macicy wykazano istotne zależności pomiędzy stężeniem hemoglobiny a poziomem wybranych wskaźników hematologicznych (ryc. 2) i biochemicznych (ryc. 3). Dla wszystkich analizowanych wskaźników, z wyjątkiem stężenia transferyny najsilniej zaznaczone były zmiany pomiędzy grupami ze stężeniem hemoglobiny w granicach g/dl i poniżej 10 g/dl. Największe różnice (przekraczające 30%) pomiędzy grupą chorych z objawami i bez objawów anemii ocenianej na podstawie stężenia hemoglobiny w odsetkach patologicznych wartości stwierdzano w zakresie stężenia żelaza, wartości sattrf i CHr oraz stężenia CRP (ryc. 4). Rycina 2 Zależności w poziomach wybranych wskaźników hematologicznych względem stężenia hemoglobiny u chorych. 68

5 U. Rychlik i inni Analiza pól powierzchni pod krzywymi ROC, wyznaczonych dla wybranych wskaźników hematologicznych i biochemicznych w grupie chorych na raka szyjki macicy z anemią, ocenianymi w oparciu o stężenie hemoglobiny względem chorych ze stężeniem wyższym od 12,0 g/dl, wykazała, że do wskaźników o relatywnie wysokiej użyteczności w diagnostyce różnicowej należą: stężenie żelaza, stopień wysycenia transferyny żelazem, zawartość hemoglobiny w retykulocytach, odsetek hipochromicznych erytrocytów i mikrocytów oraz stężenie białka C-reaktywnego (ryc. 5). U chorych na raka szyjki macicy z anemią w grupach wyodrębnionych ze względu na wartości stosunku stężenia wolnych receptorów transferyny do logarytmu stężenia ferrytyny obserwowano w grupie chorych z wartościami tego stosunku wyższymi od 2,0 w porównaniu do chorych z wartościami współczynnika niższymi od 1,0 istotnie niższe wartości MCV, CHr i ferrytyny oraz istotnie wyższe wartości odsetka mikrocytów, hipochromicznych krwinek czerwonych, odsetka i liczby retykulocytów oraz wolnych receptorów transferyny (tab. III). Dyskusja Jednym z czynników determinujących utrzymanie homeostazy ustrojowej, prawidłowego przebiegu szeregu podstawowych procesów metabolicznych, jest odpowiedni dowóz tlenu do komórek i tkanek organizmu, którego podstawowym nośnikiem jest hemoglobina; ok. 97% tego pierwiastka jest dostarczane za jej pośrednictwem. W warunkach fizjologicznych równowaga pomiędzy procesami wytwarzania i eliminacji erytrocytów ma istotne znaczenie dla zapewnienia właściwego stężenia hemoglobiny i tym samym właściwego utlenowania tkanek. Zaburzenia niezależnie od czynników je wywołujących stanu równowagi pomiędzy procesami wytwarzania erytrocytów i eliminacji, związane z przewagą tych ostatnich, leżą u podstaw rozwoju niedokrwistości. W tkankach prawidłowych ograniczenia dostępności tlenu mogą być w dość szerokim zakresie kompensowane dzięki prawidłowo rozbudowanej sieci naczyń krwionośnych wzmożoną perfuzją, adaptacyjnym do zaistniałej sytuacji ograniczeniem nasilenia procesów metabolicznych. Hipoksja (po 2 < 0,7 mmhg) nowotworu ma bardziej złożoną etiologię [8, 29]. Podaż tlenu uwarunkowana jest szybkością przepływu krwi i szybkością jego dyfuzji do komórek nowotworowych. Charakterystyczne dla nowotworów deformacje struktury drobnych naczyń krwionośnych, chaotyczna angiogeneza, brak mięśni gładkich naczyń, ograniczają dostępność tlenu do komórek nowotworo- Rycina 3 Zależności w poziomach wybranych wskaźników biochemicznych względem stężenia hemoglobiny u chorych. 69

6 Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią Rycina 4 Odsetki patologicznych wyników wybranych wskaźników w grupach chorych wyodrębnionych ze względu na stężenie hemoglobiny. Rycina 5 Krzywe ROC dla wybranych wskaźników hematologicznych i biochemicznych (diagnostyka różnicowa anemii). 70

7 U. Rychlik i inni wych, z drugiej strony szereg z nich cechuje się wzmożoną aktywnością metaboliczną, a tym samym zwiększonym zapotrzebowaniem na tlen. Ponadto wydłużenie odległości pomiędzy komórkami i naczyniami krwionośnymi (powyżej 70 µm), jakie często spotykane jest w nowotworach, przyczynia się do ograniczenia podaży tlenu. Komórki nowotworowe w warunkach ograniczonego dostępu tlenu wykazują znaczną oporność na bodźce apoptyczne, jakimi są m.in. promieniowanie jonizujące czy cytostatyki stosowane w leczeniu chorych [10]. Wiele faktów pozwala przypuszczać, że hipoksja nie tylko prowadzi do zmian proteonomu komórkowego, ale może również być odpowiedzialna za progresję nowotworu w następstwie nasilających się mutacji szeregu genów [8, 11, 12]. Anemia jest jednym z najczęściej spotykanych powikłań nie tylko w przebiegu nowotworów krwi, ale również wielu guzów litych. Częstość jej występowania, jak i nasilenie, wykazuje znaczne zróżnicowanie w zależności od typu nowotworu, stadium zaawansowania klinicznego choroby, a także czasu jej trwania. Rozwojowi anemii towarzyszy szereg niekorzystnych objawów klinicznych ze strony układu krążenia (tachykardia, niewydolność krążenia), układu oddechowego (duszność, niewydolność oddechowa), OUN (bóle i zawroty głowy, trudności w koncentracji), przewodu pokarmowego (anoreksja, nudności, brak łaknienia), nerek (białkomocz, przewodnienie), osłabienie odporności. Mają one istotny wpływ na jakość życia chorych na nowotwory. Równocześnie rozwijająca się w następstwie anemii hipoksja tkankowa prowadzi do znacznego zmniejszenia efektywności leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie radio- i chemioterapii. Z tych względów anemia uznawana jest za predyktor niekorzystnego rokowania chorych, wysokiego prawdopodobieństwa złej reakcji na leczenie, krótszego okresu przeżyć bezobjawowych oraz całkowitych [9, 17, 25, 26, 31]. Anemia chorób przewlekłych, a także anemia towarzysząca nowotworom, jeżeli wykluczy się krwotoki, krwawienia lub Tabela III Poziom wybranych wskaźników hematologicznych i biochemicznych u chorych na raka szyjki macicy z objawami anemii w grupach wyodrębnionych ze względu na wartość wskaźnika stfr/log ferrytyny (W). Parametr HGB [g/dl] Mediana RBC x10 12 /l Mediana RDW [%] Mediana MCV [fl] Mediana MICRO [%] Mediana HYPO [%] Mediana RETIC [%] Mediana RETIC x 10 9 /l Mediana IRF-MH [%] Mediana CHr [pg] Mediana Żelazo [µmol/l] Mediana FER [ng/ml] Mediana TRF [g/l] Mediana stfr [mgl/] Mediana sattrf [%] Mediana CRP [mgl/] Mediana Chore z HGB < 12 g/dl GR. 1 (W < 1) GR. 2 (W: 1-2) GR.3 (W > 2) 11,1 11,3 9,3 8,5 11,8 7,0 11,8 7,0 11,4 3,79 3,78 3,65 3,08 4,14 2,60 5,05 2,69 4,74 13,8 13,9 15,6 12,8 19,0 12,4 23,1 12,7 19,0 84,7 82,7 79,0 76,9 96,9 72,9 91,8 67,1 83,7 1,5 1,7 7,7 0,3 13,5 0,3 21,1 1,3 24,5 1,0 3,7 15,3 0,1 14,0 0,5 18,8 0,1 26,3 1,32 1,61 1,63 0,66 2,02 1,10 2,91 1,17 4,43 49,5 67,0 76,1 25,2 83,6 39,5 141,8 50,7 150,6 24,3 19,9 25,8 8,8 40,3 12,3 32,2 18,6 37,0 29,5 27,5 25,1 24,5 35,9 24,8 31,5 22,1 30,7 4,6 5,1 3,5 1,6 9,9 2,5 9,3 2,1 9,9 91,9 15,9 9,0 18,2 396,8 11,1 309,8 1,8 90,0 2,3 2,2 2,4 1,2 2,7 1,5 2,6 1,8 3,1 3,1 3,8 6,3 1,4 4,1 3,4 7,7 4,9 11,5 8,5 10,7 6,2 5,2 21,6 4,8 17,7 3,4 16,4 40,7 25,5 22,0 6,8 155,0 1,00 111,0 0,5 117,0 GR.1 vs. GR.2 GR.1 vs. GR.3 GR.2 vs. GR.3 NS NS 0,0340 NS 0,0067 NS NS 0,0067 NS NS 0,0116 NS 0,0472 0,0297 NS NS 0,0128 NS NS NS 0,0380 NS 0,0117 NS 0,0198 0,0005 0,0243 NS 0,0437 NS 0,0274 0,0001 0,

8 Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią naciekanie szpiku reprezentuje obraz niedokrwistości normochromicznej i normocytowej z manifestującą się niekiedy tendencją do hipochromii i mikrocytozy, obniżoną liczbą retykulocytów, zaburzeniami gospodarki żelazem, stężeniem erytropoetyny nieadekwatnym do stopnia nasilenia anemii [16, 23, 28]. W swoim obrazie anemia spotykana u chorych na nowotwory (anemia towarzysząca nowotworom) wykazuje wiele cech zbieżnych z niedokrwistością spotykaną w przebiegu przewlekłych infekcji i stanów zapalnych. Stąd często określa się je wspólnym mianem anemii chorób przewlekłych. W odpowiedzi na obecność komórek nowotworowych może dochodzić do aktywacji układu immunologicznego organizmu gospodarza, który to stan wykazuje wyraźne podobieństwo do reakcji ostrej fazy o umiarkowanym nasileniu. Istotną rolę w generowaniu tego stanu przypisuje się cytokinom prozapalnym wytwarzanym i uwalnianym do krążenia przez komórki nowotworowe, jak i w odpowiedzi na ich obecność przez makrofagi [1, 2]. W badanej grupie chorych na raka szyjki macicy obserwowano w porównaniu do zdrowych kobiet istotnie wyższe stężenie białka C-reaktywnego, a ponadto odwrotną zależność pomiędzy stężeniem hemoglobiny i CRP, którego poziom wyższy od 5,0 mg/l stwierdzano u 42% chorych bez objawów anemii i aż u 88% z cechami niedokrwistości. Kluczową rolę w mechanizmach rozwoju anemii towarzyszącej chorobom nowotworowym przypisuje się obecnie wieloczynnikowym interakcjom pomiędzy komórkami nowotworowymi a systemem odpornościowym organizmu gospodarza, których jednym z efektów jest wzmożona ekspresja szeregu cytokin prozapalnych (m.in. IL-1, TNF, IFN-γ). Wywierają one istotny wpływ antyproliferacyjny na komórki progenitorowe erytropoezy (BFU-E, CFU-E), zaburzenia gospodarki żelazem, a także przyczyniają się do obniżenia wytwarzania erytropoetyny (EPO). Istotne dla rozwoju anemii towarzyszącej nowotworom jest hamowanie przez cytokiny prozapalne (IL-1, TNF, TGFβ) procesu wytwarzania EPO w odpowiedzi na sygnał hipoksji, a także osłabienie odpowiedzi komórek szpiku na EPO. U chorych na nowotwory z rozwijającą się anemią czas życia krwinek czerwonych ulega znaczącemu skróceniu i wynosi w zależności od nasilenia anemii od 60 do 90 dni. Ponadto TNF stymulując procesy dyserytropoezy oraz erytrofagocytozy wywiera znaczący wpływ na skrócenie czasu życia erytrocytów, chociaż w tym zjawisku rozważa się również udział wytwarzanych przez komórki nowotworowe tzw. substancji indukujących anemię (AIS) [13, 14, 15]. W trakcie rozwoju anemii nasilają się zmiany w dystrybucji żelaza, chociaż wielkość ustrojowej puli tego pierwiastka nie ulega zasadniczym zmianom. Zwiększa się ilość żelaza zapasowego, związanego z ferrytyną i hemosyderyną w komórkach kosztem zmniejszenia puli łatwodostępnego żelaza, związanego z transferyną [5, 20]. Wykazano, że IL-1 oraz TNF-a mogą stymulować syntezę ferrytyny, szczególnie formy bogatej w podjednostkę H w aktywowanych makrofagach szpikowych, ograniczając tym samym biodostępność żelaza [7, 24]. Prowadzi to do zwiększenia zasobów żelaza w układzie monocytowo-makrofagowym oraz zmniejszenia puli szpikowej tego pierwiastka. Ponadto wykazano, że cytokiny mogą hamować uwalnianie żelaza z układu monocyty/ makrofagi. Efektem tych oddziaływań jest osłabienie erytropoezy w następstwie ograniczenia dostępności żelaza dla komórek progenitorowych W praktyce klinicznej stężenie hemoglobiny jest podstawą dla stwierdzenia anemii, ale nie pozwala na określenie ani jej typu, ani przyczyn, które prowadzą do jej rozwoju. Informacje istotne dla poznania charakteru rozwijającej się niedokrwistości można uzyskać na podstawie analizy zmian szeregu wskaźników hematologicznych i biochemicznych. Oprócz hemoglobiny, hematokrytu, liczby erytrocytów istotne znaczenie mają w tym zakresie wyniki MCV, liczby retykulocytów i CHr [4]. W grupie chorych na raka szyjki macicy ze stężeniem hemoglobiny niższym od 12 g/dl w porównaniu do chorych z wyższym jej poziomem stwierdzano istotnie niższą liczbę erytrocytów, wartości MCV, CHr, stężenia żelaza oraz istotnie wyższy wskaźnik anizocytozy, odsetek mikrocytów, odsetek hipochromicznych erytrocytów, IRF-MH, a także stężenie stfr i CRP. Analiza użyteczności (krzywe ROC) tych wskaźników hematologicznych w różnicowaniu chorych z anemią i bez anemii wykazała szczególną przydatność w tym zakresie wyników dotyczących zawartości hemoglobiny w retykulocytach, odsetka hipochromicznych erytrocytów i mikrocytów. Równocześnie poziom tych wskaźników sugerował możliwość udziału innych mechanizmów w rozwoju anemii, przynajmniej u niektórych chorych na raka szyjki macicy, niedokrwistości z rzeczywistego niedoboru żelaza. Dla bardziej wnikliwej oceny charakteru anemii towarzyszącej nowotworom konieczne jest uzupełnienie badań hematologicznych wynikami oznaczeń szeregu wskaźników biochemicznych, zwłaszcza związanych z ustrojową gospodarką żelazem [18, 19, 21]. U chorych z anemią towarzyszącą nowotworom obserwuje się zmiany w zakresie gospodarki żelazem: obniżenie stężenia żelaza w surowicy, prawidłowy lub obniżony poziom transferyny ze zmniejszonym wysyceniem jej przez żelazo, prawidłowy lub obniżony poziom rozpuszczalnych receptorów transferyny oraz podwyższone u większości chorych stężenie ferrytyny [5, 27]. Natomiast dla anemii z rzeczywistego niedoboru żelaza do rozwoju której dochodzi w następstwie m. in. przewlekłych krwawień charakterystycznym jest obniżony poziom ferrytyny, podwyższone stężenia transferyny oraz podwyższony poziom wolnych receptorów transferyny [3, 19, 20]. Według Thomas i wsp. istotne znaczenie w różnicowaniu anemii chorób przewlekłych i anemii z niedoborów żelaza posiada wartość wyliczanego stosunku stężenia wolnych receptorów transferyny do logarytmu ze stężenia ferrytyny [28]. Niższe od 2,0 wartości tego wskaźnika są charakterystyczne dla funkcjonalnego niedoboru żelaza, natomiast wyższe od tej wartości granicznej stanowią wysoce wiarygodne potwierdzenie anemii z rzeczywistego niedoboru tego pierwiastka, wskazują na prawdziwy deficyt żelaza u chorych na nowotwory z anemią [21, 28]. Natomiast we- 72

9 U. Rychlik i inni dług Weissa wartości tego wskaźnika niższe od 1,0 u chorych z anemią z wysokim prawdopodobieństwem wskazują na rozwój niedokrwistości chorób przewlekłych [27]. Przy dokonaniu podziału grupy chorych na raka szyjki macicy z anemią w zależności od wartości stosunku stfr/logferrytyny stwierdzono, że chore z wyższymi od 2,0 wartościami tego wskaźnika wykazują bardzo wyraźnie cechy niedokrwistości z niedoboru żelaza, tj. podwyższone stężenie transferyny, wolnych receptorów transferyny, obniżony poziom ferrytyny i niski stopień wysycenia transferyny żelazem, a także niskie wartości MCV i CHr i podwyższony odsetek mikrocytów i krwinek hipochromicznych. Natomiast w grupie chorych z wartościami wskaźnika Thomasa niższego od 1,0 obserwowano typowy dla anemii chorób przewlekłych obraz, tj. normocytozę ze słabą tendencją do mikrocytozy i hypochromii, prawidłowe CHr oraz tendencję do wyższych stężeń ferrytyny oraz prawidłowych poziomów transferyny i wolnych receptorów transferyny. Interesującym wydaje się fakt, że w grupie chorych z wartościami stosunku stfr/ logferrytyny powyżej 2,0, pomimo podwyższonych stężeń CRP, poziom transferyny utrzymuje się w granicach wartości zakresu referencyjnego. Wnioski 1. Objawy anemii, ocenianej na podstawie stężenia hemoglobiny (poniżej 12 g/dl), są stwierdzane u blisko połowy chorych na raka szyjki macicy zakwalifikowanych do leczenia skojarzonego. 2. Dla oceny charakteru anemii u chorych na raka szyjki macicy oprócz stężenia hemoglobiny istotne znaczenie mają: stężenie żelaza, stopień wysycenia transferyny żelazem, zawartość CHr, odsetek hipochromicznych erytrocytów i mikrocytów, wartości stosunku stfr/logferrytyny oraz stężenie białka C-reaktywnego. 3. Blisko u połowy chorych na raka szyjki macicy obserwowana anemia ma charakter niedokrwistości chorób przewlekłych a u ok % chorych jako komponenta dominująca występuje rzeczywisty niedobór żelaza. Piśmiennictwo 1. Andrews NC. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004; 113: Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357: Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clin Chim Acta 2003; 329: Brugnara C. Use of reticulocyte cellular indices in the diagnosis and treatment of hematological disorders. Int J Clin Lab Res 1998; 28: Brugnara C. Hematologic gold standard for iron deficiency. Clin Chem 2002; 48: Caro JJ, Salas M, Ward A i wsp. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer. Cancer 2001; 91: Feelders RA, Vreugdenhil G, Eggermont AMM i wsp. Regulation of iron metabolism in the acute-phase response: interferon γ and tumour necrosis factor α induce hypoferraemia, ferritin production and a decrease in circulating transferring receptors in cancer patients. Eur J Clin Invest 1998; 28: Fyles AW, Milosevic M, Pintile M i wsp. Anemia, hypoxia and transfusion in patients with cervix cancer: a review. Radiother Oncol 2000; 57: Girinski T, Pejovic-Lenfant MH, Bourhis J i wsp. Prognostic value of hemoglobin concentrations and blood transfusions in advanced carcinoma of the cervix treated by radiation therapy: Results of a retrospective study of 386 patients. Int J Radiation Oncol Biol Phys 1989;16: Green SL, GiaCCIA aj. Tumor hypoxia and the cell cycle: Implications for malignant progression and response to therapy. Cancer J Sci Am 1998; 4: Hockel M, Schlenger K, Mitze M i wsp. Hypoxia and radiation response in human tumours. Semin Radiatio Oncol 1996; 6: Hockel M, Vaupel P. Tumor hypoxia. Definitions and current clinical, biological, and molecular aspects. J Natl Cancer Inst 2001; 93: Honda K-I, Ishiko O, Ogita S. An antibody against anemia-inducing substance inhibits cation influx in red blood cells from cancer patients. Int J of Molecular Medicine 2001: 8: Honda K-I, Ischiko O, Tatsuta i wsp. Anemia-inducing Substance from Plasma of Patients with Advanced Malignant Neoplasm. Cancer Research 1995; 55: Honda K-I, Ishiko O, Yoshida H i wsp. Mouse erythroblast formation is inhibited by anemia-inducing substance from the plasma of a patent with a malignant neoplasm. Int J of Molecular Medicine. 2001; 8: Hörl WH. Measurement of hypochromic red blood cells is not the first line procedure to identify the patient with iron deficiency. Nephrol Dial Transplant 1998: 13: Kapp DS, Fischer D, Gutierrez EI i wsp. Pretreatment prognostic factors in carcinoma of the uterine cervix: a multivariable analysis of the effect of age, stage, histology and blood counts on survival. Int J Radiation Oncol Biol Phys 1983; 9: Kotisaari S, Romppanem J, Pentila I i wsp. The Advia 120 red blood cell and reticulocyte indices are useful in diagnosis of irondeficiency anema. Eur J Haematol 2002; 68: Lee EJ, Oh EJ, Park YJ i wsp. Soluble transferrin receptor (stfr), ferritin, and stfr/ log ferritin index in anemic patients with nonhematologic malignancy and chronic inflammation. Clin Chem 2002; 48: Łubgan D, Marczak A, Distel L i wsp. Koniugaty transferyny nadzieją w walce z nowotworami. Post Biochem 2006; 52: Malope BI, Macphail PA, Alberts M i wsp. The ratio of serum transferring receptor and serum ferritin in the diagnosis of iron status. Br J of Haematol 2001; 115: Mast AE, Blidner MA, Lu Q i wsp. Clinical utility of the reticulocyte hemoglobin content in the diagnosis of iron deficiency. Blood 2002; 99: Mercandante S, Gebbia V, Marazzo A i wsp. Anaemia in cancer: pathophisiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: Nemeth E, Seth R, Gabayan V i wsp. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004; 113: Obermair A, Cheuk R, Horwood K. i wsp. Impact of hemoglobin levels before and during concurrent chemoradiotherapy on the response of treatment in patients with cervical carcinoma. Cancer 2001; 92: Obermair A, Cheuk R, Horwood K. i wsp. Anemia before and during concurrent chemoradiotherapy in patients with cervical carcinoma: Effect on progression-free survival. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: Spivak JL. Cancer-related anemia: its causes and characteristics. Semin Oncol 1994; 21: Thomas Ch, Thomas L. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency. Clin Chem 2002;48:

10 Wybrane wskaźniki hematologiczne i biochemiczne u chorych na raka szyjki macicy z anemią 29. Varlotto J, Stevenson MA. Anemia, tumor hypoxemia, and the cancer patient. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2005; 63: Weiss G. Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood Reviews 2002; 6: Winter III WE, Maxwell GL, Tian Ch, i wsp. Association of hemoglobin level with survival in cervical carcinoma patients treated with concurrent cisplatin and radiotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004; 94: Adres Autorów: Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie ul. Garncarska Kraków (Praca wpłynęła do Redakcji: ) (Praca przekazana do opublikowania: ) 74