Użyteczność kliniczna parametrów hematologicznych

Transkrypt

1 Użyteczność kliniczna parametrów hematologicznych ADVIA 120 / 2120 Nowe aspekty monitorowania leczenia PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH %Hypo w RBC CHr = ZAWARTOŚĆ Hgb W RETIC Betina Kujawa Siemens Healthcare Diagnostics Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved. For internal use only / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.

2 Dystrybucja żelaza u dorosłych Transferyna 0.4% Enzymy 4.5% Mioglobina 10.0% Zapasy (Ferrytyna, Hemosyderyna) 19.4% Hemoglobina 65.7% Stęż.transferyny wskazuje na ilość krążącego Fe => dostawa do szpiku; Ferrytyna wskazuje ogólnie na zapasy Fe; żaden z nich nie mierzy Fe, jakie faktycznie jest dostępne w szpiku do produkcji hemoglobiny w RBC Hematology Basic Principles and Practice, R. Hoffman et al., Churchill Livingstone, New York, 1991, p.327

3 WYTYCZNE NKF National Kidney Foundation standardy postępowania w przypadku anemii u pacjentów hemodializowanych (ESRD). 2 stany niedoborów żelaza: absolutny i czynnościowy + rekomendacje, jakie kroki przedsięwziąć w obu przypadkach. Wg tych definicji absolutny niedobór żelaza u pacjentów jest definiowany przy: TSAT (wysycenie transferyny) poniżej 20% Stęż. ferrytyny poniżej 100 μg/l K/DOQI Clinical Practice Guidelines For Anemia Of Chronic Kidney Disease: Update Am J Kidney Dis : 182S-238S.

4 Czynnościowy niedobór żelaza FDI = Functional iron deficiency czynnościowy niedobór żelaza zapasy żelaza są obecne, ale nie mogą być wystarczająco szybko mobilizowane, aby utrzymać maksymalną erytropoezę stymulowaną erytropoetyną. K/DOQI Clinical Practice Guidelines For Anemia Of Chronic Kidney Disease: Update Am J Kidney Dis : 182S-238S.

5 FID - definicja O FID mówimy wówczas, gdy następuje: wzrost Hgb lub/i spadek wymaganej podaży erytopoetyny w odpowiedzi na dożylną dawkę żelaza u pacjentów z następującymi zakresami: TSAT na poziomie 20-50% ferrytyna na poziomie μg/l K/DOQI Clinical Practice Guidelines For Anemia Of Chronic Kidney Disease: Update Am J Kidney Dis : 182S-238S.

6 FID i leczenie EPO Pacjenci z FID wykazują słabą odpowiedź na stosowane dawki rhuepo (Hgb) Dostępność żelaza w dużym stopniu wpływa na przebieg krzywej odpowiedzi organizmu indukowanego rhuepo. Odpowiednia podaż żelaza Redukcja konieczności podawania wysokich/częstych dawek EPO niższe dawki EPO wystarczający wzrost Hgb (10-11 g/dl)

7 EPO & Anemia towarzysząca chorobom nowotworowym Zatorowość Żylna & śmiertelność związana z podawaniem rekombinowanej erytropoetyny w czasie leczenia anemii u pacjentów z chorobami nowotworowymi Konkluzje oparte na retrospekcji badań z lat oraz celowanych badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach: : Stosowanie środków stymulujących erytropoezę ESA ErythropoietinStimulatingAgents u pacjentów chorych na nowotwory jest związane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowej oraz śmiertelnością. Jest to związane ze znanym zjawiskiem, iż aktywacja receptorów erytropoetynowych powoduje stymulację komórek rakowych na kilka sposobów, włączając proliferację, antyapoptozę i inwazyjność. JAMA; 2008: 299(8): Charles L.Bennett and others

8 EPO & Anemia towarzysząca chorobom nowotworowym Odpowiedź FDA I - indywidalizacja leczenia! Marzec 2007 FDA nakazuje dodanie czarnej naklejki na opakowania leków zawierających ESA z adnotacją, że: 1. prowadzący terapię powinni wystrzegać się docelowych wyników Hgb większych niż 12 g/dl, ze względu na badania wykazujące podwyższone ryzyko śmierci i liczne incydenty sercowe. 2. ESA powinna być dawkowana w takich ilościach, aby uzyskać stężenie Hgb takie, by uniknąć potrzeby transfuzji. *J Clin Ocol 2007; Wright JR; Randomized, double-blind, placebo controlled trial of EPO in non-small lung cancer woth disease-related anemia

9 EPO & Anemia towarzysząca chorobom nowotworowym Odpowiedź FDA II - indywidalizacja leczenia! Listopad 2007 FDA nasila ostrzeżenie na czarnej naklejce na opakowaniach leków zawierających ESA podkreślając, że; 1. ESA przyspiesza wzrost nowotworu i skraca przeżycie u pacjentów z zaawansowanym rakiem sutka, głowy, szyi, chłoniaka, płuc, kiedy wyniki Hgb były osiągane na poziomie 12 g/dl i większe. 2. ESA powinny być dawkowane u pacjentów z nowotworami tylko wtedy, gdy leczona anemia jest spowodowana chemoterapią, zatem terapia ESA powinny być zakończona po skończonej chemioterapii. 3. Pacjenci z Przewlekłymi Chorobami Nerek (CKD) powinni być leczeni dawkami ESA jedynie do uzyskania poziomów HGB g/dl. *J Clin Ocol 2007; Wright JR; Randomized, double-blind, placebo controlled trial of EPO in non-small lung cancer woth disease-related anemia

10 FID i leczenie EPO Pacjenci z FID wykazują słabą odpowiedź na stosowane dawki rhuepo (Hgb ) Przy FID dostępność żelaza w dużym stopniu wpływa na przebieg krzywej odpowiedzi organizmu indukowanego rhuepo. Odpowiednia podaż żelaza Redukcja konieczności podawania wysokich/częstych dawek EPO niższe dawki EPO wystarczający wzrost Hgb (10-11 g/dl)!

11 Jak monitorować leczenie żelazem i EPO? I. Biochemiczne: TSAT (Transferin Saturation) Ferrytyna; stfr (rozpuszczalne receptory transferyny) II. Hematologiczne: % HYPO - odsetek RBC o zbyt niskiej zawartości HGB; CHr średnia zawartość Hgb w Retykulocytach European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Target Guideline 6: Assessing and optimizing iron stores. Nephrol Dial Transplant 1999; 14[Suppl5]:14-15.

12 Ograniczenia metod biochemicznych Testy biochemiczne powszechnie i zwyczajowo stosowane (żelazo, ferrytyna i % saturacji transferyny) wykorzystywane do oceny stanów żelaza są często niewiarygodne Główne problemy to: spadek transferyny u pacjentów z hypoalbuminemią i w przewlekłych schorzeniach, wzrost ferrytyny jako markera stanów zapalnych ucieczka żelaza w stanach zapalnych (bakterie i laktoferyna)

13 Czynniki wpływające na wyniki pomiaru: żelaza w surowicy, transferyny, i ferrytyny Test WYNIK ZAWYŻONY WYNIK ZANIZONY Żelazo w surowicy Wahania dobowe Posiłek mięsny Suplementy diety Hemoliza Stany infekcyjne Stany zapalne Stęż. transferyny doustna antykoncepcja Stany infekcyjne/zapalne Stęż. ferrytyny Stany zapalne/infekcyjne Nadczynność tarczycy Podeszły wiek Schorzenia wątrobowe Białaczki Spożycie alkoholu Doustna antykoncepcja Niedobór witaminy C Niedoczynność tarczycy Wysiłek fizyczny WYNIKI - fałszywie zaniżone lub zawyżone wpływają na niską czułość i specyficzność tych metod

14 Kliniczna użyteczność testów w surowicy do wykrywania ID Clinical utility of serum tests for iron deficiency in hospitalized patients. Burns ER, Goldberg SN, Lawrence C, Wenz B. Am. J. Gin. Path. 1990; 93: Kliniczna użyteczność testów przeprowadzanych w surowicy do oceny niedoborów żelaza u pacjentów hospitalizowanych. Diagnoza niedoboru żelaza została ustanowiona dla testów biochemicznych w surowicy przy następujących punktach odcięcia: żelazo mniej niż 11 mµmol/l, TIBC większa niż 45 mµmol/l, wysycenie transferyny TSAT mniej niż 20%, oraz stęż. Ferrytyny mniej niż 13 µg/l dla kobiet i mniej niż 25 µg/l dla mężczyzn. Badania objęły 301 pacjentów (hospitalizowanych). Metodą referencyjną było wybarwianie szpiku kostnego na obecność żelaza. Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved.

15 Kliniczna użyteczność testów w surowicy do wykrywania ID WYNIKI: Niedobory żelaza zostały właściwie określone w następującej ilości przypadków: - 41% - żelazo w surowicy - 84% - TIBC - 50% - Wysycenie Transferyny - 90% - stęż. Ferrytyny Konkluzje: Wśród testów biochemicznych wykorzystywanych do określania niedoboru żelaza w ustroju użyteczność wykazała jedynie FERRYTYNA. Należy bezwzględnie pamiętać jednak, że jej specyficzność jej bardzo niska bowiem jest to białko ostrej fazy i wzrasta nawet kilkunastokrotnie w stanach zapalnych. Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved.

16 Jak monitorować inaczej stan pacjenta podczas suplementacji żelaza i EPO? II. hematologiczne % HYPO - odsetek RBC o zawartości Hgb poniżej określonej normy Cut off: %HYPO < 10% (<5%) CHr zawartość Hgb w retikulocytach Cut off: CHr > 29 pg/kom. European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Target Guideline 6: Assessing and optimizing iron stores. Nephrol Dial Transplant 1999; 14[Suppl5]:14-15.

17 %HYPO %HYPO przyjęty w Europie wskaźnik obecności funkcjonalnego niedoboru żelaza u pacjentów przewlekle dializowanych (EPO) Wzrost procentowy hypochromicznych RBC > 10% % Hypo > 10 % Detection of functional iron deficiency during EPO treatment: a new approach I. McDougall et al. BMJ 1992

18 1999: European Guidelines for % HYPO and r-huepo in the anemia of chronic renal failure Europejskie wyznaczniki dotyczące leczenia anemii u pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek: Target Guideline 6: Assessing and optimizing iron stores: 6. Ocena i optymalizacja zapasów żelaza W celu osiągnięcia i utrzymania stężenia Hb (11 g/dl, 33% Hct), dawki żelaza powinny być tak dopasowane, aby uzyskać: Stęż. Ferrytyny w surowicy > 100 µg/l % HYPO < 10% W praktyce oznacza to, że by osiągnąć te minimalne wartości, będzie trzeba celować w optymalne poziomy tych wskaźników, czyli: Serum ferritin: µg/l % HYPO < 2.5% Nephrol Dial Transplant 1999; 14[Suppl5]:14-15.

19 Ograniczenia parametru czerwonokrwinkowego: % HYPO Czynnik krytyczny czas! 120-dniowa przeżywalność erytrocytów w krwioobiegu! %HYPO jest dobrym, ale późnym wskaźnikiem erytropoezy przebiegającej przy niedoborze żelaza. Wzrost %HYPO powyżej 10% może trwać i pół roku od głównego momentu kryzysowego. Thomas&Thomas (2002) roku zawężają zakres prawidłowy dla wskaźnika %HYPO do max 5% dla populacji dorosłych ludzi. Christian Thomas & Lothar Thomas Biochemical Markers and Hematologic Indices in the Diagnosis of Functional Iron deficiency (ClinChem 48:7; 2002) Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved.

20 RETIKULOCYTY agent doskonały! prekursor czerwonych krwinek uwalniane ze szpiku co 24 h obecne we krwi obwodowej 1-2 dni reagujące wzmożoną retikulocytozą na podaż dożylnego żelaza już po 2 dniach Proerytroblast Ertroblast zasadochłonny Erytroblast polichromatyczny Erytroblast kwasochłonny 5 7 dni Szpik 2 3 dni Retykulocyty dzień Erytrocyty ok. 120 dni Krew Reasumując: retikulocyty to najbardziej aktualny obraz przebiegającej erytropoezy i wczesną zapowiedź przyszłego obrazu układu czerwonokrwinkowego. Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved.

21 NOWY PARAMETR HEMATOLOGICZNY- CHr Ostatnie dziesięciolecie poświęcone parametrowi retykulocytarnemu = CHr (Content of Hemoglobin In Retic) który jest bezpośrednim miernikiem zawartości HGB w retykulocytach. CHr - mierzy bezpośrednio i bez interferencji faktyczną dostępność żelaza w trakcie wzmożonej retykulocytozy indukowanej erytropoetyną lub dawkami żelaza (IV / doustne)

22 CHr do wykrywania funkcjonalnego niedoboru żelaza u dializowanych pacjentów w porównaniu z parametrami biochemicznymi S. Fishbane et al. Reticulocyte Hemoglobin content in the evaluation of iron status of hemodialysis patients. Kidney International (1997), 52: PARAMETER CZUŁOŚĆ SPECYFICZNOŚĆ CHr 26 pg 100% 80% Serum Ferritin <100 ng/ml 71.4% 60% Transferrin Saturation <20% 57.1% 80%

23 Wyniki pracy Fishbane a: nad CHr u pacjentów dializowanych CHr jako idealny test do oceny poziomu żelaza u pacjentów hemodializowanych bez interferencji Wartość CHr mniejsza od 29 pg jest właściwym (precyzyjnym i czułym i specyficznym) markerem do wykrycia niedoboru żelaza CHr szybko reaguje (2 dni) na podane dożylnie żelazo wzrastając o kilka jednostek w ciągu 48 h, jeśli w organizmie faktycznie rozwinięty był niedobór żelaza

24 ADVIA 120 / Nowe aspekty monitorowania terapii PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH CHr = ZAWARTOŚĆ Hgb W RETIC %Hypo w RBC CHr < 29 pg % Hypo > 5 % CHr > 29 pg

25 Europejskie Standardy Dla Pacjentów Dializowanych Europejskie Standardy Dla Pacjentów Dializowanych wprowadzają CHr ( Retic Hb content ) jako test obok %HYPO (HRC) do oceny dostępności żelaza: Appendix B CHr (zawartość Hbg w RET) Cut off CHr <29 pg

26 MAJ 2006 CHr w standardach KNF CHr z punktem odcięcia na 29 pg Jest zalecany do wykorzystania na 2 etapach: 1. Wstępnej oceny stanu pacjenta przy określaniu stopnia anemii u pacjentów z chronicznymi chorobami nerek CHr do oceny dostępności żelaza dla układu krwiotwórczego (CHr>29 pg) 2. Monitorowania terapii (na początku co miesiąc; po stabilizacji co min. 3 m-ce) Ferrytyna (> 100 µg/l) i TSAT (>20%), lub: CHr > 29 pg/kom. * ** (do wykonania na analizatorach Siemens => Advia 120/2120)

27 Zlecenie: panelu CBC + RETIC CBC (podstawowa morfologia) WBC - ilość krwinek białych w jednostce objętości krwi RBC - ilość krwinek czerwonych w jednostce objętości krwi HGB - stężenie hemoglobiny (pomiar kolorymetryczny) HCT - hematokryt MCV - średnia objętość RBC MCH - średnia masa hemoglobiny w RBC MCHC - średnie stężenie hemoglobiny w RDW - współczynnik zmienności objętości RBC (wskaźnik anizocytozy wielkość kom.) % HYPO - odsetek komórek hypochromicznych + parametry płytkowe RETIC: RETIC # - ilość Retykulocytów RETIC%- Retykulocyty zawartość procentowa MCVr - średnia objętość retykulocyta CHr - średnia zawartość hemoglobiny w retykulocytach Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved.

28 Nowe standardy diagnozowania W oparciu o parametry hematologiczne Parametry czerwonokrwinkowe: % HYPO > 5% stan alarmujący o pogłębiającej się anemizacji RBC i kierunkuje diagnozę w celu potwierdzenia niedoborów żelaza* i oceny retikulocytów, czyli aktualnego stanu hemoglobinizacji Parametry retikulocytarne: # RETIC, % RETC, MCVr oraz CHr CHr < 29 pg określa nawet bardzo wczesne tzw. czynnościowe stany niedoboru żelaza i wywołane tym niskie stężenie Hgb w retikulocytach** OCENA ZAPASÓW ŻELAZA W USTROJU Z JEDNOCZESNĄ OCENĄ WSTĘPOWANIA STANÓW ZAPALNYCH stężenia ferrytyny i białka CRP Protection notice / 2008 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.. All rights reserved. * wg Thomas& Thomas 2002 ** wg KNF 2006