Maria Podolak-Dawidziak. Nowe opcje postępowania powania z chorymi na ITP

Transkrypt

1 Maria Podolak-Dawidziak Nowe opcje postępowania powania z chorymi na ITP Akademia Medyczna, Wrocław

2

3 Śmiertelność wśród chorych na ITP opornych na leczenie Autor Zgon z powodu krwawienia zakażenia Georgie i wsp /465 (5,3%) kilka linii leczenia, splenektomia Brak danych Cohen i wsp /1817 (2,7%) PLT < 30 G/l Brak danych Vianelli i wsp /33 (3,0%) kilka linii leczenia, splenektomia 0/33 Portielje i wsp /12 (8,3%) PLT < 30 G/l;z i bez leczenia 1/12 (8,3%) McMillan i wsp /13 (23%) PLT < 5 G/l 2/13 (15,0%) Łącznie 80/2460 (3,2%) 5/178 (2,8%)

4 ITP: poważne i śmiertelne zdarzenia w zależności od wieku % ryzy yko krwawienia w okresie 5 lat Krwotoki śmiertelne 80 Poważne, ale nie śmiertelne krwawienia < > 60 n=571 n=240 n=183 Grupa wiekowa (lata) Adapted from: Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:

5 Niepożądane skutki leczenia ITP Dex: osteoporoza, psychoza Metylprednizolon: cukrzyca, retencja płynów Danazol: przybór wagi, hirsutyzm,zaburzenie funkcji wątroby Dapson: hemoliza Azatiopryna: immunosupresja, zaburzona czynność wątroby Alkaloidy Vinca: neuropatia CPD: cytopenia, działanie teratogenne, białaczka? Mykofenolan mofetylu: nudności, biegunka

6 Komórki macierzyste z krwi obwodowej (PBSCT lymphocyte depleted) Badanie fazy I/II 14 chorych na ITP oporną na leczenie Kondycjonowanie: duże dawki CPD CR u 6 : PLT > 100 G/l ; obserwacja do 42 mieś.; PR: u 2, bez krawień Powikłania: cysta krwotoczna, krwawienie z pochwy, GI, z nosa, gorączka neutropeniczna, Nie było zgonów Huhn RD i wsp. Blood 2003

7 Podejście lecznicze oparte o patofizjologię ITP (Cines 2002, Bromberg 2006)

8 Płytki krwi - makrofagi- Ly Th - Ly B oddziaływanie w ITP PLT Ag IL1β, IL1α Stimuli M-CSF Activated macrophage (APC) CD68 TGF-β GPIIbIIIa Autoreactive Ly B peptides IL2, IL4, IL15 IFN-γ, TNF-α, GM-CSF Ab production CD68/classII+ microparticles IFN-γ, TNF-α Autoreactive LyTh sil2r IL2 sil2r-il2

10 TPO a produkcja płytek Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

11 Stężenie endogennej TPO a liczba płytek krwi Nichol L J et al. Stem Cells 1998;16(suppi 2): ; Pullarkat V et al. ASH 2007 abstrakt #1304

12 Opcje lecznicze w ITP 1. Hamowanie produkcji autoprzeciwciał GKS (1mg/kg/d) odpowiedzi, 1/3 nietrwała Rytuksymab 40-50% splenektomia 60-70% trwała odpowiedź inne leki immunosupresyjne zmienna odpowiedź 2. Zmniejszenie aktywności M/M IVIgG > 75% (w większości nietrwała, < 10% dłużej) anty-d VCR/kolchicyna: 1/3 3. Zwiększenie produkcji płytek TPO-RA > 80% odpowiedzi Danazol

13 Pierwsza generacja trombopoetyn rhtpo (pełna cząsteczka) MGDF (fragment cząsteczki stabilizowany glikolem polietylenowym) Skuteczne: ITP, CIT, małopłytkowość po radioterapii Próby kliniczne przerwano: p/ciała przeciw MGDF krzyżowo reagujące z etpo u zdrowych ochotników

14 Druga generacja trombopoetyn Agoniści TPO-R, nie wykazują podobieństwa strukturalnego do endogennej TPO, Nie powinny indukować powstawania przeciwciał reagujących krzyżowo z etpo

15 Eltrombopag Mała cząsteczka, związek hydrazowy Droga podania: doustna Wiąże się z TPO-R w innym miejscu niż etpo i romiplostym Wzrost liczby płytek w sposób zależny od dawki Działanie: początek po 8 dniach, max. 16 dnia, po 12 dniach od odstawienia leku liczba płytek krwi maleje i wraca do wyjściowej

16 Eltrompag w ITP (Bussel i wsp. ISTH, 2007) 114 chorych, liczba płytek < 30 G/l u 76 lek (50 mg dz., z możliwością zwiększenia do 75 mg) i placebo u 38 średnia liczba płytek w 42. dniu u leczonych 69 G/l vs placebo 18 G/l mniejsza liczba krwawień 12/76 vs 13/38

17 Oral Eltrombopag for the Long-term Treatment of Patients With Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double-blind, Placebo-controlled Study (RAISE) Gregory Cheng, 1 Mansoor N. Saleh, 2 James B. Bussel, 3 Claus Marcher, 4 Sandra Vasey, 5 Bhabita Mayer, 6 Manuel Aivado, 5 Michael Arning, 5 Nicole L. Stone 5 1 Chinese University of Hong Kong, Shatin, NT, Hong Kong; 2 Georgia Cancer Specialists, Atlanta, GA, United States; 3 Weill-Cornell Medical College of Cornell University, New York, NY, United States; 4 Odense University Hospital, Odense, Denmark; 5 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, United States; 6 GlaxoSmithKline, Stockley Park, Middlesex, United Kingdom. Presented at the 50th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH), December 6-9, 2008, San Francisco, CA. Study supported by GlaxoSmithKline, Collegeville, PA.

18 RAISE Study Design Skrining ITP pacjentów, <30,000/µL Randomizacja 2:1 N=135 N=62 Leczenie standardowe + 50 mg eltrombopag Leczenie standardowe + Placebo 6-mieś. leczenia RAISE badanie fazy III, randomizowane, podwójnie ślepa próba, kontrolowana placebo, leczenie przez 6 mieś. Eltrombopag: dawka dostosowana (25 75 mg) Zmniejszenie innych leków, leczenie ratunkowe dozwolone

19 Eltrombopag: liczba płytek 8 x większa niż placebo Odds ratio [99% CI] = 8.2 [ ]; P<0.001 BL

20 Eltrombopag zmniejsza częstość i ciężkość krwawień 76% reduction in the odds of any bleeding (P <0.001) 65% reduction in the odds of clinically significant bleeding (P<0.001)

21 Eltrombopag Is Efficacious in Patients With Refractory Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Data From the EXTEND Study Mansoor N. Saleh, 1 James B. Bussel, 2 Gregory Cheng, 3 Balkis Meddeb, 4 Paul M. Burgess, 5 Maria E. De Obaldia, 6 Nicole Stone, 6 Manuel Aivado 6 1 Georgia Cancer Specialists, Atlanta, GA, United States; 2 Weill-Cornell Medical College of Cornell University, New York, NY, United States; 3 Chinese University of Hong Kong, Shatin, NT, Hong Kong; 4 Hôpital La Rabta, Tunis, Tunisia; 5 GlaxoSmithKline, Stockley Park, United Kingdom; 6 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, United States. Presented at the 50th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH), December 6-9, 2008, San Francisco, CA. Study supported by GlaxoSmithKline, Collegeville, PA.

22 Patient Disposition Patients on study for 6 weeks N = 165 Refractory to prior ITP treatment n = 68 Withdrawn from study n = 15 Adverse event, n = 2 Patient decision, n = 4 Lack of efficacy, n = 9 Ongoing n = 53 Non-refractory to prior ITP treatment n = 97 Withdrawn from study n = 15 Adverse event, n = 5 Patient decision, n = 3 Lack of efficacy, n = 3 Non-compliance, n = 2 Other, n = 2 Ongoing n = 82

23 Średnia liczba płytek > 50 G/l

24 Mniej krwawień WHO Bleeding Scale grades 2 4 Number of patients Refractory: Non-refractory:

25 Oporni na GKS Number of patients Refractory: Non-refractory: Number of patients Refractory: Non-refractory:

26 Oporni na IgGIV = Number of patients Refractory: Non-refractory: Number of patients Refractory: Non-refractory:

27 Oporni na anty-d = Number of patients Refractory: Non-refractory: Number of patients Refractory: Non-refractory:

28 Oporni na Rituximab = = Number of patients Refractory: Non-refractory: Number of patients Refractory: Non-refractory:

29 Eltrombopag: objawy niepożądane Objawy niepożądane, a n (%) Krwawienie AEs Placebo n = 61 Eltrombopag n = 135 Krwawienie podczas leczenia Poważne krwawienie podczas leczenia Krwawienie po leczeniu 19 (31) 4 (7) 6 (10) 26 (19) 1 (<1) b 6 (4) Objawy zakrzepicy (podczas leczenia) 0 2 (1) Wątrobowo-żółciowe AEs (podczas leczenia) 5 (8) 16 (12) Zaćma 5 (8) 5 (4) Nowotwory 1 (2) 1 (<1) AEs, adverse events. a Investigator-reported adverse events. b Significantly (P <0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm.

30 Eltrombopag Małopłytkowość wtórna w przebiegu wzw typu C

31 Romiplostym Fragment FC Fragment wiążący receptor MW = 60,000 D Bez homologii sekwencyjnej do TPO Unikalna domena białkowa ( peptibody z E coli), 4 miejsca wiążące receptor cmpl (TPO-R) Domena Fc: odpowiada za przedłużony czas półtrwania leku Stymuluje wytwarzanie płytek podobnie jak endogenna TPO Bussel J et al. N Engl J Med 2006;355:

32 Romiplostym Domena peptydowa wiąże się z TPO-R w tym samym miejscu co etpo Następuje aktywacja szlaków JAK-STAT, MAPK, PI3K-AKT Zwiększenie liczby płytek zależało od dawki U zdrowych ochotników nie indukował neutralizujących lub reagujących krzyżowo p/ciał przeciw TPO

33 Romiplostym (AMG531) w ITP Kuter DJ, Bussel JB i wsp. Lancet splenektomizowanych i 62 niesplenektomizowanych PLT < 30 G/l (średnio 16 G/l) Romiplostim vs placebo 1 x w tyg. sc przez 24 tyg. PLT 50 G/l po 7 dniach (25 %), 2-3 tyg. - 50% 49 % długotrwała odpowiedź (> 6 tyg.) U 83 % 50 G/l co najmniej 4 tyg.

34 Kuter DJ et al. ASH 2007;Abstr# 565 PLT responce (% %) AMG 531 u chorych na przewlekłą ITP nie splenektomizowanych Placebo P<0, , P<0, ,3 10 4,8 0 Durable response Overall response Romiplostim Średnia ilość tygodn ni z odpowiedzią ze stron ny PLT P<0,0001 1,3 15,2 0 Number of weeks PLT response Odpowiedź ze strony PLT 50x10 9 /l; durable PLT response odpowiedź ze strony PLT trwająca 6 tygodni z końcowych 8 tygodni bez leków ratujących życie w ciągu 24 tygodni trwania badania; overall responseodpowiedź ze strony PLT trwająca 4 tygodni

35 Skuteczność AMG 531 u splenektomizowanych chorych na przewlekłe ITP Placebo Romiplostim PLT responce (%) P=0, ,1 P<0, ,6 0 0 Durable response Overall response Śr rednia ilość tygodni z odpowiedzią ze strony PLT P<0,0001 0,2 12,3 Number of weeks PLT response Odpowiedź ze strony PLT 50x10 9 /l: Durable PLT response odpowiedź ze strony PLT trwająca 6 tygodni z końcowych 8 tygodni bez leków ratujących życie w ciągu 24 tygodni trwania badania; overall response odpowiedź ze strony PLT trwająca 4 tygodni Gernsheimer T et al. ASH 2007 Abstr.#2

36 Mediana liczby płytek Mediana Liczby Płytek (x10 9 /l) Placebo* Romiplostym* Po splenektomii Tydzień badania Romiplostym Placebo tek (x10 9 /l) Mediana Liczby Płyt Placebo* Romiplostym* Bez splenektomii *Liczba dostępna do pomiaru Kuter et al. Lancet 2008;371: Tydzień badania

37 AMG 531 objawy niepożądane ból głowy (31 %) zmęczenie (24 %) biegunka (24 %) wymioty (23 %) stan zapalny nosogardzieli (21 %) artralgia (20 %) czas ekspozycji nie wpływał na częstość objawów

38 Romiplostym - niepożądane objawy Nadpłytkowość (kontrola dawki) Powikłania zatorowo-zakrzepowe Rozwój guza/białaczki (TPO-R na komórkach białaczkowych) Interakcja z innymi cytokinami? Wzmożona aktywacja płytek? Włóknienie szpiku: więcej włókien retikulinowych i -być może- kolagenowych (TGFβ1) Małopłytkowość po nagłym odstawieniu leczenia

39 Romiplostym Małopłytkowość w przebiegu MDS o niskim i pośrednim ryzyku (badanie fazy II)

40 Cząsteczki pobudzjące produkcję płytek a TPO-R i szlaki przekazywania sygnału AMG531 etpo konkurencja o: - TPO-R, szlaki sygnałowe via JAK-STAT, P38 MAPK i AKT małe cząsteczki (eltrombopag, AKR501) nie konkurują o EPO-R, nie używają szlaku AKT

41 Bezpieczeństwo pobudzania trombopoezy więcej młodszych płytek czy zwiększy się gotowość zakrzepowa u odpowiadających na leczenie? długotrwała bezpośrednia stymulacja TPO-R płytek - jakie będą odległe skutki? włóknienie retikulinowe szpiku kostnego czy zwiększy się po dłuższym leczeniu?

42 1. Białkowe: Nowe czynniki pobudzające trombopoezę (1) RWJ (badanie fazy I u zdrowych ochotników); ten sam szlak sygnałowy co agoniści II generacji, mg/kg m.c. przez 20 dni; Nogami W. i wsp. Haematologica Bezbiałkowe: AKR-501 (ITP, MDS, CIT, wzw typu C): mała AKR-501 (ITP, MDS, CIT, wzw typu C): mała cząsteczka, tabletki, doustnie, 1 mg/kg m.c.przez 28 dni; Fukushima-Shintani M. et al. Exp. Hematol., 2008

43 Nowe czynniki pobudzające trombopoezę (2) 2. Bezbiałkowe (c.d.): LGD-4665 (ITP badanie fazy II; ); 14 chorych na ITP 6 tyg. lek vs placebo, potem przez 12 tyg. wszyscy lek, 1 mg/kg m.c. S (badanie fazy I u zdrowych ochotników) W badaniach przedklinicznych, m.in. cząsteczkinip-004, butyzamid, Fab59, VB22Bsc (Fv)2, MAO1G4344U

44 Kiedy agoniści TPO-R w ITP? Szybka skuteczna ingerencja u chorego krwawiącego Zamiast splenektomii? Zwiększenie liczby płytek przed zabiegiem operacyjnym Tolerancja immunologiczna?