ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nplate 250 mikrogramów, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 250 µg romiplostymu. Po rozpuszczeniu otrzymana objętość 0,5 ml roztworu zawiera 250 µg romiplostymu (500 µg/ml). Każda fiolka zawiera nadmiar roztworu tak, aby podać 250 µg romiplostymu. Romiplostym jest produkowany za pomocą technologii rekombinowanego DNA z komórek Escherichia coli (E. coli). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest koloru białego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Nplate wskazany jest do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłą samoistną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową, u których wykonano splenektomię, i którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami). Nplate można zastosować jako leczenie drugiego rzutu u dorosłych pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, i u których operacja ta jest przeciwwskazana. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Nplate powinien być podawany raz w tygodniu jako wstrzyknięcie podskórne. Dawka początkowa Początkowa dawka romiplostymu wynosi 1 µg/kg mc., z uwzględnieniem faktycznej masy ciała. Obliczenie dawki Początkowa lub kolejna dawka raz w tygodniu: Masa ciała* w kg x dawka w µg/kg mc. = indywidualna dawka dla pacjenta w µg Otrzymana objętość: dawka w µg x 1 ml 500 µg = objętość do wstrzyknięcia w ml 2

3 Przykład: Początkowa dawka romiplostymu dla pacjenta o masie ciała 75 kg wynosi 1 µg/kg mc. Indywidualna dawka dla pacjenta = 75 kg x 1 µg = 75 µg Otrzymana objętość roztworu Nplate, którą należy wstrzyknąć = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg * Przy obliczaniu dawki romiplostymu należy wziąć pod uwagę zawsze faktyczną masę ciała pacjenta na początku leczenia. Późniejsze dostosowania dawki są dokonywane tylko na podstawie zmian w liczbie płytek krwi i polegają na zwiększeniu o 1 µg (patrz Tabela poniżej). Dostosowanie dawki Do obliczenia dawki należy wziąć pod uwagę faktyczną masę ciała pacjenta na początku leczenia. Cotygodniową dawkę romiplostymu należy następnie dostosowywać przez zwiększanie jej o 1 mikrogram/kg mc. do czasu, kiedy pacjent osiągnie liczbę płytek krwi 50 x 10 9 /l. Liczba płytek krwi powinna być oznaczana co tydzień do czasu uzyskania stałej liczby płytek krwi (liczba płytek 50 x 10 9 /l, utrzymująca się przez okres co najmniej 4 tygodni bez dostosowywania dawki). Następnie oznaczenie liczby płytek krwi należy przeprowadzać raz w miesiącu. Nie wolno przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 10 µg/kg mc. podawanej raz w tygodniu. Dostosowanie dawki powinno odbywać się wg następujących zasad: Liczba płytek krwi (x 10 9 /l) Działanie < 50 Zwiększyć cotygodniową dawkę o 1 µg/kg mc. > 200 w ciągu dwóch kolejnych tygodni > 400 Zmniejszyć cotygodniową dawkę o 1 µg/kg mc. Nie podawać produktu. Kontynuować oznaczanie liczby płytek krwi raz w tygodniu. Po zmniejszeniu liczby płytek krwi do wartości < 200 x 10 9 /l, wznowić podawanie raz w tygodniu w dawce zmniejszonej o 1 µg/kg mc. Utrata odpowiedzi lub niepowodzenie w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej za pomocą zalecanych dawek romiplostymu powinno skłaniać do poszukiwania przyczyn (patrz punkt 4.4, Utrata odpowiedzi na romiplostym). Sposób podawania Po rozpuszczeniu proszku, Nplate w postaci roztworu do wstrzykiwań podawany jest podskórnie. Wstrzykiwana objętość może być bardzo mała. Należy używać strzykawki z podziałką 0,01 ml. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia produktu Nplate, patrz punkt 6.6. Przerwanie stosowania leku Leczenie romiplostymem należy przerwać, jeśli po czterech tygodniach jego podawania w największej tygodniowej dawce 10 µg/kg mc. liczba płytek krwi nie wzrośnie do dostatecznie wysokiego poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). 3

4 Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie czy też skuteczności produktu u pacjentów w wieku < 65 oraz 65 lat (patrz punkt 5.1). Chociaż w oparciu o dostępne dane nie ma konieczności dostosowywania sposobu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności z tego powodu, że do badań klinicznych włączono dotychczas niewielu pacjentów z tej grupy wiekowej. Dzieci oraz młodzież (< 18 lat) Nplate nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma żadnych wskazówek dotyczących dawkowania w tej populacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek W tych populacjach pacjentów nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań klinicznych; należy zachować ostrożność stosując Nplate u tych pacjentów. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na białka pochodzące z E. coli. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Poniższe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności zostały opracowane na podstawie obserwacji lub na podstawie potencjalnych efektów klasy, bazujących na farmakologicznym mechanizmie działania stymulatorów receptora trombopoetyny. Nawrót małopłytkowości i krwawienie po odstawieniu leku Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po zaprzestaniu leczenia romiplostymem. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia w razie przerwania stosowania romiplostymu w trakcie przyjmowania środków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Pacjentów należy dokładnie obserwować czy występuje u nich zmniejszenie liczby płytek krwi, a także powinni być leczeni zachowawczo aby zapobiec wystąpieniu krwawienia po zakończeniu leczenia romiplostymem. Zaleca się, aby w razie przerwania stosowania romiplostymu, rozpocząć leczenie w kierunku samoistnej plamicy małopłytkowej zgodnie z aktualnie obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi leczenia. Dodatkowe leczenie zachowawcze może obejmować odstawienie leków przeciwzakrzepowych i (lub) przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Zwiększenie stężenia retykuliny w szpiku kostnym Uważa się, że zwiększenie stężenia retykuliny w szpiku kostnym jest wynikiem stymulowania receptora trombopoetyny, prowadzącego do zwiększenia liczby megakariocytów w szpiku kostnym, które następnie mogą wydzielać cytokiny. O zwiększeniu stężenia retykuliny mogą świadczyć zmiany morfologiczne w komórkach krwi obwodowej. Zwiększenie stężenia retykuliny można stwierdzić za pomocą biopsji szpiku kostnego. W związku z powyższym, zaleca się, aby przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia romiplostymem wykonywać badania obejmujące rozmaz i pełną morfologię krwi w celu wykrycia nieprawidłowości morfologicznych dotyczących komórek. W celu uzyskania informacji odnośnie obserwowanego zwiększenia stężenia retykuliny w badaniach klinicznych z romiplostymem, patrz punkt 4.8. W razie zauważenia u pacjentów utraty skuteczności leczenia oraz stwierdzenia nieprawidłowych wyników rozmazu krwi obwodowej należy przerwać leczenie romiplostymem i wykonać badanie 4

5 fizykalne, a także rozważyć przeprowadzenie biopsji szpiku kostnego z zastosowaniem odpowiedniego barwienia do oznaczenia retykuliny. Jeśli dostępne są wyniki poprzedniej biopsji szpiku kostnego, należy dokonać porównania wyników obu biopsji. Jeśli u pacjenta utrzymuje się skuteczność leczenia, ale wyniki rozmazu krwi obwodowej wykazują nieprawidłowości, lekarz powinien postępować zgodnie z odpowiednim osądem klinicznym, w tym rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego. Ponadto należy ponownie ocenić stosunek ryzyko-korzyść związany ze stosowaniem romiplostymu oraz inne możliwości leczenia samoistnej plamicy małopłytkowej. Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe Przy liczbie płytek krwi przekraczającej normę istnieje teoretyczne zagrożenie powikłaniami zakrzepowymi/zakrzepowo-zatorowymi. Obserwowana w badaniach klinicznych częstość występowania zdarzeń zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych była podobna zarówno w przypadku romiplostymu, jak i placebo. Nie zaobserwowano też związku pomiędzy tymi zdarzeniami a zwiększoną liczbą płytek krwi. Należy postępować zgodnie ze wskazówkami dotyczącymi dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Progresja istniejących nowotworów układu hematopoetycznego lub zespołów mielodysplastycznych Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju komórek prekursorowych układu płytkotwórczego, różnicowania oraz produkcji płytek krwi. Ekspresja receptora trombopoetyny zachodzi przeważnie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W przypadku stymulatorów receptora trombopoetyny istnieje teoretycznie obawa, że mogą one stymulować progresję istniejących nowotworów układu hematopoetycznego lub zespołów mielodysplastycznych. Romiplostymu nie powinno się stosować do leczenia trombocytopenii w przebiegu zespołów mielodysplastycznych lub wywołanych przyczynami innymi niż samoistna plamica małopłytkowa oprócz zastosowania w badaniach klinicznych. Nie ustalono stosunku ryzyko-korzyść związanego z leczeniem romiplostymem dla populacji pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i dla populacji pacjentów z chorobami innymi niż samoistna plamica małopłytkowa. W jednoramiennym, otwartym badaniu klinicznym obejmującym leczenie romiplostymem u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi obserwowano przypadki progresji do ostrej białaczki szpikowej. Jest to jednak spodziewany przebieg kliniczny zespołów mielodysplastycznych i związek z leczeniem romiplostymem nie jest jasny. W badaniu tym obserwowano również przypadki przejściowego zwiększenia liczby komórek blastycznych, które było odwracalne po odstawieniu romiplostymu. Dlatego też obserwacja ta jest niezgodna z progresją do ostrej białaczki szpikowej. Nie jest możliwe odróżnienie białaczkowych komórek blastycznych od komórek blastycznych. Utrata odpowiedzi na romiplostym Utrata odpowiedzi lub niepowodzenie w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej za pomocą romiplostymu w dawce mieszczącej się w zalecanym zakresie powinno skłaniać do poszukiwania przyczyn, w tym immunogeniczności (patrz punkt 4.8) oraz zwiększonego stężenia retykuliny w szpiku kostnym (powyżej). Wpływ romiplostymu na czerwone i białe krwinki Zmiany w liczbie czerwonych (zmniejszenie) i białych (zwiększenie) krwinek zaobserwowano w badaniach toksykologicznych wykonanych na szczurach i małpach. Nie zanotowano ich u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową. Należy rozważyć kontrolowanie tych parametrów u pacjentów leczonych romiplostymem. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Potencjalne interakcje romiplostymu z innymi podawanymi lekami z powodu wiązania z białkami pozostają nieznane. 5

6 Produkty lecznicze stosowane w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej w badaniach klinicznych w skojarzeniu z romiplostymem obejmowały: kortykosteroidy, danazol i (lub) azatioprynę, dożylne immunoglobuliny (IVIG) oraz immunoglobuliny anty-d. W trakcie leczenia skojarzonego romiplostymem z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w samoistnej plamicy małopłytkowej należy kontrolować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do jej wykroczenia poza zalecany zakres wartości (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia skojarzonego z romiplostymem można zmniejszyć lub przerwać stosowanie kortykosteroidów, danazolu oraz azatiopryny (patrz punkt 5.1). Aby uniknąć zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej zalecanej normy, ich liczba powinna być kontrolowana podczas zmniejszania dawek lub po zaprzestaniu podawania innych leków stosowanych w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży narażonych na działanie romiplostymu. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, taki jak informacja dotycząca pasażu przezłożyskowego i zwiększenie liczby płytek krwi we krwi płodowej szczurów (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi nie jest znane. Nie należy stosować romiplostymu w czasie ciąży, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych dotyczących przenikania romiplostymu do mleka ludzkiego. Jednak przenikanie do mleka ludzkiego jest możliwe i nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o tym czy kontynuować (przerwać) karmienie piersią lub kontynuować (przerwać) leczenie romiplostymem należy podjąć po wzięciu pod uwagę korzyści płynących dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety z leczenia romiplostymem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni być jednak poinformowani o tym, że w badaniach klinicznych u niektórych pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych przejściowe zawroty głowy. Mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane W oparciu o analizę danych pochodzących od wszystkich dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w 4 kontrolowanych i 5 niekontrolowanych badaniach klinicznych, całkowity odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi leczonych romiplostymem wyniósł 91,5% (248/271). Średni czas ekspozycji na romiplostym w populacji objętej badaniami wyniósł 50 tygodni. Poniższa tabela przedstawia zdarzenia niepożądane uznane przez badaczy za związane z leczeniem, występujące z częstością > 1% (n = 271). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została opisana w następujący sposób: bardzo często ( 1/10) i często ( 1/100 < 1/10). W obrębie każdej klasy układów i narządów MedDRA oraz grupy określającej częstość występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 6

7 Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Często Zaburzenia dotyczące szpiku kostnego* Małopłytkowość* Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Migreny Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie / Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach * patrz punkt 4.4, Zator tętnicy płucnej* Nudności Biegunka Ból brzucha Niestrawność Zaparcia Świąd Wybroczyny Wysypka Bóle stawów Bóle mięśni Bóle kończyn Skurcze mięśni Bóle pleców Bóle kości Zmęczenie Siniak w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk obwodowy Objawy grypopodobne Ból Osłabienie Gorączka Dreszcze Krwiak w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia Stłuczenia Dodatkowo zdarzenia przedstawione poniżej zostały uznane za związane z leczeniem romiplostymem. Trombocytoza W oparciu o analizę danych pochodzących od wszystkich dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w 4 kontrolowanych i 5 niekontrolowanych badaniach klinicznych, zaraportowano 3 przypadki trombocytozy, n = 271. U żadnego z 3 pacjentów nie zanotowano klinicznych następstw w związku ze zwiększeniem liczby płytek krwi. Małopłytkowość po przerwaniu stosowania leku W oparciu o analizę danych pochodzących od wszystkich dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w 4 kontrolowanych i 5 niekontrolowanych badaniach 7

8 klinicznych, zaraportowano 4 przypadki małopłytkowości po przerwaniu leczenia, n = 271 (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia retykuliny w szpiku kostnym W badaniach klinicznych u 4 spośród 271 pacjentów przerwano podawanie romiplostymu z powodu złogów retykuliny w szpiku kostnym. U 6 innych pacjentów wykryto retykulinę w badaniu biopsyjnym szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). Immunogeniczność W badaniach klinicznych zbadano przeciwciała skierowane przeciwko romiplostymowi. Wśród 271 dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w ramach programu klinicznego, u jednego pacjenta pojawiły się przeciwciała mające zdolność neutralizowania działanie romiplostymu, jednakże przeciwciała te nie reagowały krzyżowo z endogenną trombopoetyną. Po upływie około 4 miesięcy uzyskano u tego pacjenta ujemny wynik testu na obecność neutralizujących przeciwciał skierowanych przeciwko romiplostymowi. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych pochodzenia białkowego, możliwe jest wystąpienie immunogeniczności. W przypadku podejrzenia powstania neutralizujących przeciwciał należy skontaktować się z lokalnym przedstawicielem podmiotu odpowiedzialnego (patrz punkt 6 Ulotki dla pacjenta) w celu uzyskania informacji dotyczących testów do oznaczania przeciwciał. 4.9 Przedawkowanie We wczesnych badaniach klinicznych, maksymalna dawka romiplostymu wynosiła 30 µg/kg mc. W czasie późniejszym została ona zmniejszona do 10 µg/kg mc. z powodu braku dodatkowych korzyści klinicznych związanych z większymi dawkami. Nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 1000 µg/kg mc. ani też u małp po wielokrotnym podaniu romiplostymu w dawce 500 µg/kg mc. (po podaniu dawek odpowiednio 100 lub 50 razy większych niż maksymalna kliniczna dawka wynosząca 10 µg/kg mc.). W przypadku przedawkowania liczba płytek krwi może zwiększyć się powyżej normy. Należy kontrolować liczbę płytek krwi i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; kod ATC: B02BX04 Romiplostym jest białkiem fuzyjnym (przeciwciałem) złożonym z peptydu przyłączonego do fragmentu Fc, które sygnalizuje i aktywuje za pomocą receptora trombopoetyny (znanego również jako cmpl) wewnątrzkomórkowe szlaki transkrypcji, zwiększając w ten sposób wytwarzanie płytek krwi. Cząsteczka przeciwciała składa się z domeny Fc ludzkiej immunoglobuliny klasy IgG1, której jednołańcuchowe podjednostki przyłączone są za pomocą wiązania kowalencyjnego do końca C łańcucha peptydowego, zawierającego dwie domeny wiążące receptory trombopoetyny. Sekwencja aminokwasowa romiplostymu nie jest homologiczna z sekwencją endogennej trombopoetyny. W badaniach przedklinicznych i klinicznych przeciwciała skierowane przeciwko romiplostymowi nie reagowały krzyżowo z endogenną trombopoetyną. 8

9 Dane kliniczne Bezpieczeństwo i skuteczność romiplostymu były oceniane przez okres do trzech lat ciągłego leczenia. W badaniach klinicznych leczenie za pomocą romiplostymu powodowało uzależnione od dawki zwiększenie liczby płytek krwi. Czas do osiągnięcia maksymalnego działania, jeżeli chodzi o liczbę płytek krwi, wynosi w przybliżeniu dni i jest niezależny od dawki. Po podskórnym podaniu pacjentom z samoistną plamicą małopłytkową pojedynczej dawki romiplostymu w zakresie 1 do 10 µg/kg mc., największa liczba płytek krwi w okresie 2 do 3 tygodni była 1,3 do 14,9 razy większa niż początkowa liczba płytek krwi, a reakcja wśród pacjentów była zmienna. Liczba płytek krwi u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową, którzy otrzymali 6 tygodniowych dawek romiplostymu w wysokości 1 do 3 µg/kg mc. znajdowała się u większości pacjentów w przedziale 50 do 450 x 10 9 /l. Spośród 271 pacjentów, którzy otrzymywali romiplostym w ramach badań klinicznych obejmujących samoistną plamicę małopłytkową, 55 (20%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 27 (10%) było w wieku 75 lub powyżej. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności produktu pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi. Wyniki kluczowych badań kontrolowanych placebo Bezpieczeństwo i skuteczność romiplostymu zostało ocenione w dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem grupy kontrolnej placebo, obejmujących dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową, którzy przed włączeniem do badania zakończyli co najmniej jedno leczenie, i którzy są reprezentatywni dla całego zakresu pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową. W badaniu S1 (212) ocenie poddano pacjentów z zachowaną śledzioną, u których nie wystąpiła wystarczająca reakcja, lub, którzy byli oporni na wcześniejsze leczenie. Rozpoznanie samoistnej plamicy małopłytkowej u poszczególnych pacjentów nastąpiło około 2 lata przed ich włączeniem do badania. Do czasu przystąpienia do badania pacjenci przeszli średnio 3 (między 1 a 7) terapie samoistnej plamicy małopłytkowej. Wcześniejsze terapie obejmowały kortykosteroidy (90 % wszystkich pacjentów), immunoglobuliny (76%), rytuksymab (29%), terapie cytotoksyczne (21%), danazol (11%) oraz azatioprynę (5%). W momencie włączenia do badania średnia liczba płytek krwi u pacjentów wynosiła 19 x 10 9 /l. W badaniu S2 (105) oceną objęto pacjentów, którzy zostali poddani splenektomii, i u których w dalszym ciągu utrzymywała się małopłytkowość. Rozpoznanie samoistnej plamicy małopłytkowej u poszczególnych pacjentów nastąpiło około 8 lat przed ich włączeniem do badania. Do czasu przystąpienia do badania, oprócz splenektomii, pacjenci przeszli średnio 6 terapii (między 3 a 10) związanych z samoistną plamicą małopłytkową. Wcześniejsze leczenie obejmowało kortykosteroidy (98% wszystkich pacjentów), immunoglobuliny (97%), rytuksymab (71%), danazol (37%), terapie cytotoksyczne (68%) oraz azatioprynę (24%). W momencie włączenia do badania średnia liczba płytek krwi u pacjentów wynosiła 14 x 10 9 /l. Obydwa badania zostały zaplanowane w podobny sposób. Pacjenci (w wieku 18 lat) zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do dwóch ramion, gdzie w jednym ramieniu otrzymali początkową dawkę romiplostymu w wysokości 1 µg/kg mc. a w drugim placebo. Pacjenci otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie podskórne raz w tygodniu przez okres 24 tygodni. Dawki zostały dostosowane, aby utrzymać liczbę płytek krwi (50 do 200 x 10 9 /l). W obydwu badaniach skuteczność określano na podstawie zwiększenia odsetka pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź płytkową. Średnia przeciętna tygodniowa dawka u pacjentów, którzy przeszli splenektomię wynosiła 3 µg/kg mc., a u pacjentów z zachowaną śledzioną wynosiła 2 µg/kg mc. W obu badaniach znamiennie większy odsetek pacjentów uzyskał trwałą odpowiedź płytkową w grupie przyjmującej romiplostym niż w grupie placebo. Po 4 pierwszych tygodniach badania romiplostym utrzymywał liczbę płytek krwi na poziomie 50 x 10 9 /l u 50% do 70% pacjentów w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia w badaniach kontrolowanych placebo. W grupie placebo 0% do 9

10 7% pacjentów było w stanie uzyskać odpowiedź płytkową w ciągu 6 miesięcy leczenia. Poniżej przedstawiono zestawienie najważniejszych kryteriów oceny skuteczności. Zestawienie najważniejszych wyników skuteczności z badań kontrolowanych placebo. Badanie 1 pacjenci, którzy nie przeszli splenektomii romiplostym (n = 41) placebo (n = 21) Badanie 2 pacjenci po splenektomii romiplostym (n = 42) placebo (n = 21) Badania 1 & 2 łącznie romiplostym (n = 83) placebo (n = 42) Liczba (%) pacjentów z trwałą odpowiedzią 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) płytkową a (95% przedział (0%, (0%, (45%, 76%) (24%, 54%) (38%, 61%) (0%, 13%) 36 (14%) 33 0 (0%) 69 (7%) ufności) 24%) 16%) wartość p < 0,0001 0,0013 < 0,0001 Liczba (%) pacjentów z ogólną odpowiedzią (88%) 3 (79%) (83%) 3 płytkową b (95% przedział (3%, (0%, (74%, 96%) (63%, 90%) (73%, 91%) ufności) 36%) 16%) wartość p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Średnia liczba tygodni z odpowiedzią 1 0 płytkową c (odchylenie (2%, 20%) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 standardowe = SD) wartość p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Liczba (%) pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego d 8(20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%) 21 0 (0%) 13 0 (0%) 34 (0%) (95% przedział (38%, (34%, (43%, (9%, 35%) (14%, 42%) (14%, 33%) ufności) 82%) 78%) 74%) wartość p 0,001 0,0175 < 0,0001 Liczba (%) pacjentów z trwałą odpowiedzią i stałą (51%) (31%) (41%) 0 dawką e (95% przedział (0%, (0%, (35%, 67%) (18%, 47%) (30%, 52%) ufności) 16%) 16%) wartość p 0,0001 0,0046 < 0,0001 a Trwała odpowiedź płytkowa została zdefiniowana jako liczba płytek krwi w oznaczeniu cotygodniowym wynosząca 50 x 10 9 /l w 6 lub więcej oznaczeniach wykonanych w tygodniach badania , przy jednoczesnym braku doraźnego leczenia ratunkowego przez cały okres leczenia. b Ogólna odpowiedź płytkowa została zdefiniowana jako uzyskanie trwałej lub przemijającej odpowiedzi. Przemijająca odpowiedź płytkowa została określona jako liczba płytek krwi w oznaczeniu cotygodniowym wynosząca 50 x 10 9 /l w 4 lub więcej oznaczeniach wykonanych podczas tygodni badania , jednak bez wystąpienia trwałej odpowiedzi płytkowej. U pacjentów może nie wystąpić odpowiedź tygodniowa przez 8 tygodni po otrzymaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego w ramach doraźnego leczenia ratunkowego. c Liczba tygodni z odpowiedzią płytkową została zdefiniowana jako liczba tygodni, podczas których (0%, 8%) 10

11 liczba płytek krwi wynosi 50 x 10 9 /l w tygodniu badania. U pacjentów może nie wystąpić odpowiedź tygodniowa przez 8 tygodni po otrzymaniu jakichkolwiek produktów leczniczych w ramach doraźnego leczenia ratunkowego. d Doraźne leczenie ratunkowe zostało określone jako jakiekolwiek leczenie podawane w celu zwiększenia liczby płytek krwi. Pacjenci wymagający leczenia produktami leczniczymi stosowanymi jako doraźne leczenie ratunkowe nie zostali uwzględnieni w grupie pacjentów z trwałą odpowiedzią płytkową. Dozwolone w badaniu doraźne leczenie ratunkowe obejmuje dożylne immunoglubuliny, przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych, immunoglobuliny anty-d oraz kortykosteroidy. e Stała dawka została zdefiniowana jako dawka utrzymywana w granicach ± 1 µg/kg mc. w trakcie ostatnich 8 tygodni leczenia. Zmniejszenie liczby dozwolonych towarzyszących terapii w kierunku samoistnej plamicy małopłytkowej W obu badaniach kontrolowanych placebo i prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby pacjenci, którzy już otrzymywali leczenie zachowawcze przeciw samoistnej plamicy małopłytkowej w stałym schemacie dawkowania mogli kontynuować to leczenie przez cały okres badania [kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna]. Dwudziestu jeden pacjentów, którzy nie przeszli splenektomii i 18 pacjentów po splenektomii otrzymało na początku badania leczenie zachowawcze związane z samoistną plamicą małopłytkową (głównie kortykosteroidy). U wszystkich (100%) pacjentów, którzy przeszli splenektomię i którzy otrzymywali romiplostym dawkę można było zmniejszyć o ponad 25%, bądź też przerwać towarzyszące leczenie zachowawcze związane z samoistną plamicą małopłytkową przed zakończeniem okresu leczenia, w porównaniu z 17% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U siedemdziesiąciu trzech procent pacjentów, którzy nie przeszli splenektomii i którzy otrzymywali romiplostym dawkę można było zmniejszyć o ponad 25% lub przerwać towarzyszące terapie zachowawcze związane z samoistną plamicą małopłytkową przed zakończeniem okresu leczenia, w porównaniu z 50% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.5). Epizody w postaci krwawienia W całym programie klinicznym związanym z samoistną plamicą małopłytkową zaobserwowano odwrotną proporcję pomiędzy epizodami krwawienia oraz liczbą płytek krwi. Wszystkie klinicznie istotne ( 3. stopień) epizody krwawienia wystąpiły przy liczbie płytek krwi wynoszącej < 30 x 10 9 /l. Wszystkie epizody krwawienia 2. stopnia wystąpiły przy liczbie płytek krwi wynoszącej < 50 x 10 9 /l. Pomiędzy pacjentami leczonymi produktem Nplate a przyjmującymi placebo nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic w całkowitej liczbie krwawień. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo u 9 pacjentów zgłoszono epizod krwawienia uznany za ciężki (5 pacjentów [6,0%] przyjmujących romiplostym, 4 [9,8%] placebo; iloraz szans [romiplostyn/placebo] = 0,59; 95% CI = 0,15; 2,31)). Zdarzenia w postaci krwawień o stopniu nasilenia 2 lub więcej zgłosiło 15% pacjentów otrzymujących romiplostym oraz 34% pacjentów otrzymujących placebo (iloraz szans [romiplostyn/placebo] = 0,35; 95% CI = (0,14; 0,85)). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Na farmakokinetykę romiplostymu wpływa eliminacja za pomocą komórek docelowych, która jest prawdopodobnie regulowana przez receptory trombopoetyny na płytkach krwi i innych komórkach linii trombopoetycznej, takich jak megakariocyty. Wchłanianie Po podskórnym podaniu 3 do 15 µg/kg mc. romiplostymu, największe jego stężenie w surowicy pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową uzyskano po 7-50 godzinach (mediana 14 godzin). U tych pacjentów stężenie produktu w surowicy krwi było zróżnicowane i nie było powiązane z podaną dawką. Wydaje się, że stężenie romiplostymu w surowicy krwi jest odwrotnie proporcjonalne do liczby płytek krwi. 11

12 Dystrybucja U zdrowych osób objętość dystrybucji romiplostymu po dożylnym podaniu romiplostymu zmniejszyła się nieliniowo z 122, 78,8, do 48,2 ml/kg mc. dla dożylnych dawek wynoszących odpowiednio 0,3, 1,0 oraz 10 µg/kg mc. To nieliniowe zmniejszenie objętości dystrybucji jest zgodne z wiązaniem romiplostymu przez komórki docelowe (megakariocyty i płytki krwi), które może być wysycone przy podaniu większych dawek. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji romiplostymu u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową mieścił się w przedziale od 1 do 34 dni (mediana 3,5 dnia). Eliminacja romiplostymu z surowicy krwi częściowo zależy od receptora trombopoetyny na płytkach krwi. W konsekwencji, w przypadku określonej dawki wysoka liczba płytek krwi u pacjentów wiąże się z małym stężeniem osoczowym i odwrotnie. W innym badaniu klinicznym, obejmującym samoistną plamicę małopłytkową nie zaobserwowano kumulacji stężenia osoczowego po podaniu 6 tygodniowych dawek romiplostymu (3 µg/kg mc.). Szczególne populacje pacjentów Nie badano farmakokinetyki romiplostymu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Stwierdzono, że na farmakokinetykę romiplostymu nie mają znaczącego wpływu klinicznego - wiek, masa ciała i płeć. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne wielokrotnych dawek romiplostymu prowadzono u szczurów przez 4 tygodnie oraz u małp przez okres do 6 miesięcy. Ogólnie działania zaobserwowane w trakcie tych badań były związane z trombopoetycznym działaniem romiplostymu i były podobne niezależnie od czasu trwania badania. Odczyny w miejscu podawania wstrzyknięć były również związane z podawaniem romiplostymu. W przypadku wszystkich badanych dawek zaobserwowano zwłóknienie szpiku kostnego u szczurów. W badaniach tych nie stwierdzono zwłóknienia szpiku u zwierząt, które przebyły 4-tygodniowy okres rekonwalescencji po zakończeniu leczenia, co wskazuje na odwracalność. W 1-miesięcznych badaniach toksykologicznych z udziałem szczurów i małp zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów, hematokrytu i stężenia hemoglobiny. Stwierdzono również stymulujący wpływ na produkcję leukocytów, gdyż w niewielkim stopniu wzrosła liczba neutrofili, limfocytów, monocytów i eozynofili we krwi obwodowej. W czasie długotrwałego badania na małpach stwierdzono brak wpływu na linie erytroidalną i leukocytarną, jeśli romiplostym podawany był przez 6 miesięcy, a dawkowanie zmniejszyło się z 3 razy na tydzień do raz na tydzień. Co więcej w badaniach fazy 3., podawany małpom romiplostym nie wpływał na linie czerwonych i białych krwinek w stosunku do stanu występującego u osobników przyjmujących placebo. Ze względu na wytwarzanie neutralizujących przeciwciał, działanie farmakodynamiczne romiplostymu u szczurów często zmniejszały się podczas wydłużonego okresu podawania leku. Badania toksykokinetyczne wykazały brak interakcji pomiędzy przeciwciałami a oznaczonymi stężeniami. Chociaż w badaniach na zwierzętach stosowano duże dawki, to ze względu na fakt, że gatunki zwierząt wykorzystywane w warunkach laboratoryjnych i ludzie mają różną wrażliwość na farmakodynamiczne działanie romiplostymu oraz działanie neutralizujące przeciwciał, nie można wiarygodnie oszacować marginesów bezpieczeństwa. Karcynogeneza: Karcynogenny potencjał romiplostymu nie był badany. Dlatego też, ryzyko potencjalnego karcynogennego działania romiplostymu u ludzi pozostaje nieznane. 12

13 Toksyczny wpływ na reprodukcję: We wszystkich badaniach rozwojowych wytwarzane były neutralizujące przeciwciała mogące hamować działanie romiplostymu. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u myszy i szczurów, jedynie u myszy stwierdzono zmniejszenie masy ciała matek. W przypadku myszy dowiedziono zwiększoną utratę masy ciała w okresie poimplantacyjnym. W badaniach rozwoju przedporodowego i poporodowego u szczurów stwierdzono wydłużenie okresu ciąży oraz niewielki wzrost śmiertelności okołoporodowej młodych. Wiadomo, że romiplostym przenika przez barierę łożyskową u szczurów i może być przekazywany przez matkę rozwijającemu się płodowi oraz stymulować produkcję płytek krwi w organizmie płodu. Po zastosowaniu romiplostymu nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność u szczurów. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sacharoza L-histydyna Kwas solny (do ustalenia ph) Polisorbat Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na to, że nie wykonano badań dotyczących zgodności farmaceutycznej, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza podanymi w punkcie Okres ważności 3 lata. Po rozpuszczeniu: wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie stosowania wynosi 24 godziny w temperaturze 25 C oraz 24 godziny w temperaturze 2 C - 8 C, jeśli produkt jest chroniony przed światłem i przechowywany w oryginalnej fiolce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy wykorzystać od razu. Jeśli produkt nie jest wykorzystany od razu, wówczas odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania do czasu użycia leży w gestii użytkownika, przy czym zazwyczaj czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 25 C lub 24 godziny w lodówce (2 C 8 C), przy zachowaniu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 5 ml (bezbarwne szkło Typu I) z korkiem (guma z chlorobutylu), kapslem (aluminium) oraz zamknięciem typu flip-off (polipropylen). Pudełko tekturowe zawierające 1 fiolkę z 250 µg romiplostymu. 13

14 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nplate jest sterylnym, ale niezawierającym konserwantów produktem i jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Nplate powinien być rozpuszczany zgodnie z zasadami jałowości. Nplate 250 mikrogramów, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić w 0,72 ml sterylnej wody do wstrzykiwań w celu otrzymania 0,5 ml do podania. Każda fiolka zawiera nadmiar roztworu tak, aby podać 250 µg romiplostymu. Do rozpuszczania produktu leczniczego nie powinno się używać roztworów chlorku sodu lub wody bakteriostatycznej. Wodę do wstrzykiwań należy wprowadzić bezpośrednio do fiolki. Podczas rozpuszczania można delikatnie przekręcać i wstrząsać zawartością fiolki. Nie powinno się potrząsać ani mocno poruszać fiolką. Rozpuszczenie produktu Nplate trwa przeciętnie mniej niż 2 minuty. Przed podaniem roztworu należy go obejrzeć i sprawdzić, czy nie ma w nim zanieczyszczeń lub przebarwień. Rozpuszczony roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie powinien być podawany, jeśli stwierdzono w nim zanieczyszczenia i (lub) przebarwienia. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Amgen Europe B.V. Minervum ZK Breda Holandia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/0/00/000/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA PODUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) 14

15 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nplate 500 mikrogramów, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 µg romiplostymu. Po rozpuszczeniu otrzymana objętość 1 ml roztworu zawiera 500 µg romiplostymu (500 µg/ml). Każda fiolka zawiera nadmiar roztworu tak, aby podać 500 µg romiplostymu. Romiplostym jest produkowany za pomocą technologii rekombinowanego DNA z komórek Escherichia coli (E. coli). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest koloru białego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Nplate wskazany jest do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłą samoistną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową, u których wykonano splenektomię, i którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami). Nplate można zastosować jako leczenie drugiego rzutu u dorosłych pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, i u których operacja ta jest przeciwwskazana. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Nplate powinien być podawany raz w tygodniu jako wstrzyknięcie podskórne. Dawka początkowa Początkowa dawka romiplostymu wynosi 1 µg/kg mc., z uwzględnieniem faktycznej masy ciała. Obliczenie dawki Początkowa lub kolejna dawka raz w tygodniu: Masa ciała* w kg x dawka w µg/kg mc. = indywidualna dawka dla pacjenta w µg Otrzymana objętość: dawka w µg x 1 ml 500 µg = objętość do wstrzyknięcia w ml 15

16 Przykład: Początkowa dawka romiplostymu dla pacjenta o masie ciała 75 kg wynosi 1 µg/kg mc. Indywidualna dawka dla pacjenta = 75 kg x 1 µg = 75 µg Otrzymana objętość roztworu Nplate, którą należy wstrzyknąć = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg * Przy obliczaniu dawki romiplostymu należy wziąć pod uwagę zawsze faktyczną masę ciała pacjenta na początku leczenia. Późniejsze dostosowania dawki są dokonywane tylko na podstawie zmian w liczbie płytek krwi i polegają na zwiększeniu o 1 µg (patrz Tabela poniżej). Dostosowanie dawki Do obliczenia dawki należy wziąć pod uwagę faktyczną masę ciała pacjenta na początku leczenia. Cotygodniową dawkę romiplostymu należy następnie dostosowywać przez zwiększanie jej o 1 mikrogram/kg mc. do czasu, kiedy pacjent osiągnie liczbę płytek krwi 50 x 10 9 /l. Liczba płytek krwi powinna być oznaczana co tydzień do czasu uzyskania stałej liczby płytek krwi (liczba płytek 50 x 10 9 /l, utrzymująca się przez okres co najmniej 4 tygodni bez dostosowywania dawki). Następnie oznaczenie liczby płytek krwi należy przeprowadzać raz w miesiącu. Nie wolno przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 10 µg/kg mc. podawanej raz w tygodniu. Dostosowanie dawki powinno odbywać się wg następujących zasad: Liczba płytek krwi (x 10 9 /l) Działanie < 50 Zwiększyć cotygodniową dawkę o 1 µg/kg mc. > 200 w ciągu dwóch kolejnych tygodni > 400 Zmniejszyć cotygodniową dawkę o 1 µg/kg mc. Nie podawać produktu. Kontynuować oznaczanie liczby płytek krwi raz w tygodniu. Po zmniejszeniu liczby płytek krwi do wartości < 200 x 10 9 /l, wznowić podawanie raz w tygodniu w dawce zmniejszonej o 1 µg/kg mc. Utrata odpowiedzi lub niepowodzenie w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej za pomocą zalecanych dawek romiplostymu powinno skłaniać do poszukiwania przyczyn (patrz punkt 4.4, Utrata odpowiedzi na romiplostym). Sposób podawania Po rozpuszczeniu proszku, Nplate w postaci roztworu do wstrzykiwań podawany jest podskórnie. Wstrzykiwana objętość może być bardzo mała. Należy używać strzykawki z podziałką 0,01 ml. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia produktu Nplate, patrz punkt 6.6. Przerwanie stosowania leku Leczenie romiplostymem należy przerwać, jeśli po czterech tygodniach jego podawania w największej tygodniowej dawce 10 µg/kg mc. liczba płytek krwi nie wzrośnie do dostatecznie wysokiego poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). 16

17 Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie czy też skuteczności produktu u pacjentów w wieku < 65 oraz 65 lat (patrz punkt 5.1). Chociaż w oparciu o dostępne dane nie ma konieczności dostosowywania sposobu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności z tego powodu, że do badań klinicznych włączono dotychczas niewielu pacjentów z tej grupy wiekowej. Dzieci oraz młodzież (< 18 lat) Nplate nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma żadnych wskazówek dotyczących dawkowania w tej populacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek W tych populacjach pacjentów nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań klinicznych; należy zachować ostrożność stosując Nplate u tych pacjentów. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na białka pochodzące z E. coli. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Poniższe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności zostały opracowane na podstawie obserwacji lub na podstawie potencjalnych efektów klasy, bazujących na farmakologicznym mechanizmie działania stymulatorów receptora trombopoetyny. Nawrót małopłytkowości i krwawienie po odstawieniu leku Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po zaprzestaniu leczenia romiplostymem. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia w razie przerwania stosowania romiplostymu w trakcie przyjmowania środków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Pacjentów należy dokładnie obserwować czy występuje u nich zmniejszenie liczby płytek krwi, a także powinni być leczeni zachowawczo aby zapobiec wystąpieniu krwawienia po zakończeniu leczenia romiplostymem. Zaleca się, aby w razie przerwania stosowania romiplostymu, rozpocząć leczenie w kierunku samoistnej plamicy małopłytkowej zgodnie z aktualnie obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi leczenia. Dodatkowe leczenie zachowawcze może obejmować odstawienie leków przeciwzakrzepowych i (lub) przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Zwiększenie stężenia retykuliny w szpiku kostnym Uważa się, że zwiększenie stężenia retykuliny w szpiku kostnym jest wynikiem stymulowania receptora trombopoetyny, prowadzącego do zwiększenia liczby megakariocytów w szpiku kostnym, które następnie mogą wydzielać cytokiny. O zwiększeniu stężenia retykuliny mogą świadczyć zmiany morfologiczne w komórkach krwi obwodowej. Zwiększenie stężenia retykuliny można stwierdzić za pomocą biopsji szpiku kostnego. W związku z powyższym, zaleca się, aby przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia romiplostymem wykonywać badania obejmujące rozmaz i pełną morfologię krwi w celu wykrycia nieprawidłowości morfologicznych dotyczących komórek. W celu uzyskania informacji odnośnie obserwowanego zwiększenia stężenia retykuliny w badaniach klinicznych z romiplostymem, patrz punkt 4.8. W razie zauważenia u pacjentów utraty skuteczności leczenia oraz stwierdzenia nieprawidłowych wyników rozmazu krwi obwodowej należy przerwać leczenie romiplostymem i wykonać badanie 17

18 fizykalne, a także rozważyć przeprowadzenie biopsji szpiku kostnego z zastosowaniem odpowiedniego barwienia do oznaczenia retykuliny. Jeśli dostępne są wyniki poprzedniej biopsji szpiku kostnego, należy dokonać porównania wyników obu biopsji. Jeśli u pacjenta utrzymuje się skuteczność leczenia, ale wyniki rozmazu krwi obwodowej wykazują nieprawidłowości, lekarz powinien postępować zgodnie z odpowiednim osądem klinicznym, w tym rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego. Ponadto należy ponownie ocenić stosunek ryzyko-korzyść związany ze stosowaniem romiplostymu oraz inne możliwości leczenia samoistnej plamicy małopłytkowej. Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe Przy liczbie płytek krwi przekraczającej normę istnieje teoretyczne zagrożenie powikłaniami zakrzepowymi/zakrzepowo-zatorowymi. Obserwowana w badaniach klinicznych częstość występowania zdarzeń zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych była podobna zarówno w przypadku romiplostymu, jak i placebo. Nie zaobserwowano też związku pomiędzy tymi zdarzeniami a zwiększoną liczbą płytek krwi. Należy postępować zgodnie ze wskazówkami dotyczącymi dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Progresja istniejących nowotworów układu hematopoetycznego lub zespołów mielodysplastycznych Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju komórek prekursorowych układu płytkotwórczego, różnicowania oraz produkcji płytek krwi. Ekspresja receptora trombopoetyny zachodzi przeważnie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W przypadku stymulatorów receptora trombopoetyny istnieje teoretycznie obawa, że mogą one stymulować progresję istniejących nowotworów układu hematopoetycznego lub zespołów mielodysplastycznych. Romiplostymu nie powinno się stosować do leczenia trombocytopenii w przebiegu zespołów mielodysplastycznych lub wywołanych przyczynami innymi niż samoistna plamica małopłytkowa oprócz zastosowania w badaniach klinicznych. Nie ustalono stosunku ryzyko-korzyść związanego z leczeniem romiplostymem dla populacji pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i dla populacji pacjentów z chorobami innymi niż samoistna plamica małopłytkowa. W jednoramiennym, otwartym badaniu klinicznym obejmującym leczenie romiplostymem u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi obserwowano przypadki progresji do ostrej białaczki szpikowej. Jest to jednak spodziewany przebieg kliniczny zespołów mielodysplastycznych i związek z leczeniem romiplostymem nie jest jasny. W badaniu tym obserwowano również przypadki przejściowego zwiększenia liczby komórek blastycznych, które było odwracalne po odstawieniu romiplostymu. Dlatego też obserwacja ta jest niezgodna z progresją do ostrej białaczki szpikowej. Nie jest możliwe odróżnienie białaczkowych komórek blastycznych od komórek blastycznych. Utrata odpowiedzi na romiplostym Utrata odpowiedzi lub niepowodzenie w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej za pomocą romiplostymu w dawce mieszczącej się w zalecanym zakresie powinno skłaniać do poszukiwania przyczyn, w tym immunogeniczności (patrz punkt 4.8) oraz zwiększonego stężenia retykuliny w szpiku kostnym (powyżej). Wpływ romiplostymu na czerwone i białe krwinki Zmiany w liczbie czerwonych (zmniejszenie) i białych (zwiększenie) krwinek zaobserwowano w badaniach toksykologicznych wykonanych na szczurach i małpach. Nie zanotowano ich u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową. Należy rozważyć kontrolowanie tych parametrów u pacjentów leczonych romiplostymem. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Potencjalne interakcje romiplostymu z innymi podawanymi lekami z powodu wiązania z białkami pozostają nieznane. 18

19 Produkty lecznicze stosowane w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej w badaniach klinicznych w skojarzeniu z romiplostymem obejmowały: kortykosteroidy, danazol i (lub) azatioprynę, dożylne immunoglobuliny (IVIG) oraz immunoglobuliny anty-d. W trakcie leczenia skojarzonego romiplostymem z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w samoistnej plamicy małopłytkowej należy kontrolować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do jej wykroczenia poza zalecany zakres wartości (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia skojarzonego z romiplostymem można zmniejszyć lub przerwać stosowanie kortykosteroidów, danazolu oraz azatiopryny (patrz punkt 5.1). Aby uniknąć zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej zalecanej normy, ich liczba powinna być kontrolowana podczas zmniejszania dawek lub po zaprzestaniu podawania innych leków stosowanych w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży narażonych na działanie romiplostymu. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, taki jak informacja dotycząca pasażu przezłożyskowego i zwiększenie liczby płytek krwi we krwi płodowej szczurów (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi nie jest znane. Nie należy stosować romiplostymu w czasie ciąży, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych dotyczących przenikania romiplostymu do mleka ludzkiego. Jednak przenikanie do mleka ludzkiego jest możliwe i nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o tym czy kontynuować (przerwać) karmienie piersią lub kontynuować (przerwać) leczenie romiplostymem należy podjąć po wzięciu pod uwagę korzyści płynących dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety z leczenia romiplostymem. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni być jednak poinformowani o tym, że w badaniach klinicznych u niektórych pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych przejściowe zawroty głowy. Mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane W oparciu o analizę danych pochodzących od wszystkich dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w 4 kontrolowanych i 5 niekontrolowanych badaniach klinicznych, całkowity odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi leczonych romiplostymem wyniósł 91,5% (248/271). Średni czas ekspozycji na romiplostym w populacji objętej badaniami wyniósł 50 tygodni. Poniższa tabela przedstawia zdarzenia niepożądane uznane przez badaczy za związane z leczeniem, występujące z częstością > 1% (n = 271). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została opisana w następujący sposób: bardzo często ( 1/10) i często ( 1/100 < 1/10). W obrębie każdej klasy układów i narządów MedDRA oraz grupy określającej częstość występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 19

20 Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Często Zaburzenia dotyczące szpiku kostnego* Małopłytkowość* Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Migreny Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie / Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach * patrz punkt 4.4, Zator tętnicy płucnej* Nudności Biegunka Ból brzucha Niestrawność Zaparcia Świąd Wybroczyny Wysypka Bóle stawów Bóle mięśni Bóle kończyn Skurcze mięśni Bóle pleców Bóle kości Zmęczenie Siniak w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk obwodowy Objawy grypopodobne Ból Osłabienie Gorączka Dreszcze Krwiak w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia Stłuczenia Dodatkowo zdarzenia przedstawione poniżej zostały uznane za związane z leczeniem romiplostymem. Trombocytoza W oparciu o analizę danych pochodzących od wszystkich dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w 4 kontrolowanych i 5 niekontrolowanych badaniach klinicznych, zaraportowano 3 przypadki trombocytozy, n = 271. U żadnego z 3 pacjentów nie zanotowano klinicznych następstw w związku ze zwiększeniem liczby płytek krwi. Małopłytkowość po przerwaniu stosowania leku W oparciu o analizę danych pochodzących od wszystkich dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących romiplostym w 4 kontrolowanych i 5 niekontrolowanych badaniach 20