Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

Transkrypt

1 Małopłytkowość immunologiczna Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

2 Spis treści Rozdział 1. Przegląd informacji o pierwotnej małopłytkowości immunologicznej 3 Rozdział 2. Rozpoznawanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej 7 Rozdział 3. Postępowanie z pacjentami chorymi na pierwotną małopłytkowość immunologiczną 11 Rozdział 4. Pierwotna małopłytkowość immunologiczna kwestie istotne z punktu widzenia pacjenta 19 Słownik pojęć 23 Piśmiennictwo 25 Dodatkowe zasoby 27 Załącznik: Przykładowe przypadki 28

3 Rozdział 1. Przegląd informacji o małopłytkowości immunologicznej Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) to schorzenie hematologiczne o podłożu autoimmunologicznym polegające na niszczeniu płytek krwi. Układ odpornościowy pacjenta wytwarza przeciwciała przeciw antygenom płytkowym, powodując niszczenie płytek krwi i zahamowanie ich produkcji w szpiku kostnym. Dlatego też osoby chore na ITP są obarczone ryzykiem poważnych incydentów krwotocznych. U dzieci ITP ma zazwyczaj ostry przebieg, w większości przypadków ustępując samoistnie. U osób dorosłych bardziej prawdopodobna jest przewlekła postać ITP, wymagająca zindywidualizowanego monitorowania oraz leczenia, w celu utrzymania liczby płytek krwi na bezpiecznym poziomie, co zapobiega poważnym incydentom krwotocznym. Historia ITP W 1735 r. niemiecki lekarz Paul Gottlieb Werlhof jako pierwszy opisał pierwotną małopłytkowość immunologiczną. Choroba ta była następnie znana pod nazwą choroby Werlhofa. 1 W 1916 r. Paul Kaznelson, uzyskując u pacjenta chorego na ITP odpowiedź na splenektomię 2, tym samym ogłosił pierwszą skuteczną terapię ITP. Aż do 1950 r. splenektomię stosowano jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu ITP. W 1951 r. William J. Harrington i James W. Hollingsworth wykazali, że ITP to choroba autoimmunologiczna. 3 Przedstawili pogląd, w myśl którego za niszczenie płytek krwi w ITP odpowiedzialny jest specjalny czynnik krążący we krwi chorego. W ramach przeprowadzonego przez nich eksperymentu Harrington przetoczył sobie krew pacjenta chorego na ITP, wskutek czego w ciągu 3 godzin doszło u niego do niebezpiecznego spadku liczby płytek krwi, co spowodowało przełom. Powrót liczby płytek krwi do normalnej wartości nastąpił w ciągu 5 dni. Na podstawie tego eksperymentu ustalono, że czynnikiem krążącym we krwi, który brał udział w niszczeniu płytek krwi w przebiegu ITP były przeciwciała klasy IgG. Przeciwciała te rozpoznają jędną lub więcej powierzchniowych glikoprotein płytkowych (GP) (najczęstszy jest kompleks GP IIb-IIIa). 4 8 Do niedawna choroba ITP była określana mianem idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ang. idiopathic thrombocytopenic purpura). Nazwę tę zmieniono na pierwotną małopłytkowość immunologiczną (ang. immune thrombocytopenia), uwzględniając fakt, że u wielu pacjentów nie dochodzi do wystąpienia plamicy, a w większości przypadków choroba ma charakter (auto)immunologiczny, a nie idiopatyczny 9. Epidemiologia ITP dotyka pacjentów obu płci bez względu na wiek. Nie można wyróżnić typowego pacjenta chorego na ITP (w załączniku przedstawiono przykładowe przypadki). Szacuje się, że choroba ta dotyka rocznie ok. 3,3 osoby dorosłe na 100 tys. oraz 1,9 6,4 dzieci na 100 tys. 10 Zapadalność na ITP rośnie wraz z wiekiem, a w grupie osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat jest nieco wyższa u kobiet, niż u mężczyzn (ryc. 1) Wskaźniki zapadalności na ITP stale rosną, częściowo wskutek włączenia zautomatyzowanego zliczania płytek do rutynowych badań krwi. U ponad 20% chorych na ITP rozpoznaje się występowanie innych schorzeń immunologicznych (np. toczeń rumieniowaty układowy, immunologiczna choroba tarczycy) lub przewlekłe zakażenia. 14,15 Przegląd informacji o ITP Rycina 1. Zapadalność na ITP w zależności od płci i wieku Średnia roczna zapadalność (na 100 tys. osobo-lat) Kobiety Mężczyźni Poniżej Grupa wiekowa [lata] Łącznie ITP = małopłytkowość immunologiczna. Przedruk za zgodą z British Journal of Haematology 12. Rozdział 1. Przegląd informacji o małopłytkowości immunologicznej 3

4 Patofizjologia Przyczyna wytwarzania autoprzeciwciał przeciwko własnym płytkom kwi nie jest poznana. Najważniejszym modulatorem produkcji płytek krwi jest trombopoetyna. 16 Endogenna trombopoetyna wiąże się z receptorami na megakariocytach w szpiku kostnym, pobudzając je do wytwarzania płytek krwi (ryc. 2). Płytki krwi w normalnej sytuacji są eliminowane z krwiobiegu w śledzionie (ryc. 3). Szybkość wytwarzania płytek krwi pozostaje w odwrotnej zależności od poziomu endogennej trombopoetyny, ale przy małopłytkowości immunologicznej występuje funkcjonalny niedobór trombopoetyny, przyczyniający się do stanu małopłytkowości. 17 Pierwotnie uważano, że jedynym mechanizmem leżącym u podłoża ITP jest niszczenie płytek krwi przez przeciwciała. Niemniej jednak, coraz więcej dowodów wskazuje na to, że patofi zjologia obejmuje też inne mechanizmy, takie jak niszczenie płytek za pośrednictwem limfocytów T oraz suboptymalne wytwarzanie płytek krwi w szpiku kostnym. 18 Przeciwciała wiążące się z płytkami krwi mogą wiązać się także z megakariocytami uszkadzając je i prowadząc do ich niedojrzałości i zmniejszonej produktywności (ryc. 4). U ponad 50% chorych na ITP nie rozpoznaje się przyczyny związanej z przeciwciałami. W takich przypadkach małopłytkowość immunologiczna może być związana z mechanizmami o podłożu komórkowym, w których płytki są niszczone przez reaktywne cytotoksyczne limfocyty T z cząsteczkami CD8(+) lub inne regulacyjne limfocyty T. 20,21 U dzieci choroba ta może wynikać z odpowiedzi na zakażenie wirusowe (np. ospa wietrzna, różyczka, świnka) lub na szczepienia, w których zastosowano żywe wirusy. 15,22 U chorych na ITP może dojść do rozwoju dodatkowych przeciwciał skierowanych przeciwko innym tkankom i narządom, najczęściej dotyczy to gruczołu tarczycy. 23 U ok. 40% pacjentów wykrywa się przeciwciała skierowane przeciw tkankom tarczycy, a u prawie jednej czwartej może się rozwinąć objawowa lub subkliniczna postać nadczynności lub niedoczynności tarczycy 2. Rycina 2. Naturalne wytwarzanie płytek krwi Komórki macierzyste Komórki progenitorowe Niedojrzałe megakariocyty Megakariocyt Protrombocyty Płytki krwi etpo endogenna trombopoetyna; TPO-R receptor trombopoetyny. Ilustracja zamieszczona dzięki uprzejmości fi rmy Amgen. 4 Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

5 Rycina 3. Normalna homeostaza płytek krwi Wytwarzanie etpo Trombopoetyna endogenna (etpo) Trombopoetyna hormon wytwarzany w stałym tempie w wątrobie jest najważniejszym regulatorem produkcji płytek krwi. Wytwarzanie etpo Wytwarzanie płytek krwi Pula płytek krwi Prekursor megakariocytu Megakariocyt Płytka krwi Endogenna trombopoetyna poprzez receptor dla trombopoetyny pobudza megakariocyty w szpiku kostnym do wytwarzania płytek krwi, które są uwalniane do krwiobiegu i żyją przez ok. 10 dni. Wytwarzanie etpo Wytwarzanie płytek krwi Pula płytek krwi Normalne niszczenie w śledzionie Starzejące się płytki krwi są w naturalny sposób eliminowane z krwi. Są one niszczone na drodze fagocytozy przez makrofagi, głównie w śledzionie, ale także w wątrobie i szpiku kostnym. Rozdział 1. Przegląd informacji o małopłytkowości immunologicznej 5

6 Rycina 4. Aktualne poglądy na ITP zwiększone niszczenie płytek krwi i suboptymalne ich wytwarzanie Wytwarzanie etpo Trombopoetyna endogenna (etpo) Wytwarzanie płytek krwi Megakariocyt Prekursor megakariocytu Pula płytek krwi Płytka krwi Normalny rozkład w śledzionie Płytka krwi pokryta przeciwciałami W ITP przeciwciała wiążą się z glikoproteinami na zdrowych płytkach krwi w krwiobiegu. Wytwarzanie etpo Wytwarzanie płytek krwi Pula płytek krwi Normalne niszczenie w śledzionie Niszczenie płytek krwi w śledzionie sz za pośrednictwem przeciwciał Płytki pokryte przeciwciałami są rozpoznawane przez makrofagi przeważnie w śledzionie, co prowadzi do niszczenia płytek. Wytwarzanie etpo Wytwarzanie płytek krwi Pula płytek krwi Normalny rozkład w śledzionie Niszczenie sz płytek krwi w śledzionie za pośrednictwem przeciwciał Megakariocyt pokryty przeciwciałami Przeciwciała wiążą się też z megakariocytami w szpiku kostnym i uszkadzają je, przez co stają się one niedojrzałe i mniej produktywne. Wytwarzanie etpo Wytwarzanie płytek krwi Pula płytek krwi Suboptymalne wytwarzanie płytek krwi Normalny rozkład w śledzionie Niszczenie płytek krwi w śledzionie za pośrednictwem przeciwciał Mniejsza liczba megakariocytów oraz nieprawidłowo niski poziom trombopoetyny endogennej powodują suboptymalne wytwarzanie płytek krwi. 6 Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

7 Rozdział 2. Rozpoznawanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Definicja Rycina 5. Objawy podmiotowe ITP Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest defi niowana jako izolowana małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 x 10 9 /l) bez żadnych powiązanych przyczyn ani schorzeń 9. Normalna liczba płytek krwi u osób zdrowych wynosi między 150 a 450 x 10 9 /l. Tradycyjnie wyodrębniano następujące postaci ITP: ostrą (o nagłym początku, utrzymującą się krócej niż 6 miesięcy), przewlekłą (utrzymującą się ponad 6 miesięcy) i oporną (jeśli niewielka liczba płytek krwi utrzymywała się pomimo zastosowania odpowiedniej terapii lub splenektomii). W 2009 r. zaproponowano nowe nazewnictwo faz ITP oparte o czas od momentu rozpoznania choroby (tab. 1). 9 Krwotok spojówkowy Rozpoznawanie ITP Tabela 1. Klasyfikacja faz choroby ITP Faza ITP Definicja Plamica i krwiaki Krwawienie śluzówkowe Wczesna Przetrwała Trwała W ciągu 3 miesięcy od rozpoznania Od 3 do 12 miesięcy od rozpoznania Po upływie 12 miesięcy od rozpoznania Dane z pracy Rodeghiero i wsp. Blood Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawy podmiotowe i przedmiotowe ITP są wysoce zmienne. U osób dorosłych ITP zazwyczaj charakteryzuje się podstępnym początkiem, bez żadnych poprzedzających schorzeń. Prawie jedna czwarta pacjentów zgłasza się w stanie bezobjawowym, a choroba jest u nich rozpoznawana w toku incydentalnych rutynowych badań krwi. 24 Pacjenci objawowi mogą się zgłaszać z następującymi objawami: 25 wybroczyny lub plamica (ryc. 5) nietypowe lub łatwe siniaczenie (krwiak) utrzymujące się objawy krwawienne po skaleczeniu lub innym urazie krwawienie ze śluzówek (ryc. 5) częste lub intensywne krwawienia z nosa krwotok z dowolnego miejsca (zazwyczaj z dziąsła lub krwotok miesiączkowy u kobiet) Wybroczyny Zdjęcia przedstawiające plamicę i krwiaki oraz krwotok spojówkowy zamieszczono dzięki uprzejmości Douglasa Cinesa i Jamesa Bussela. Zdjęcia przedstawiające krwawienie śluzówkowe i wybroczyny zamieszczono dzięki uprzejmości Drew Provana. Liczba płytek krwi stanowi wskaźnik tendencji do krwawienia. Zazwyczaj istnieje dobra korelacja między nasileniem krwawienia a liczbą płytek krwi u danej osoby, chociaż u niektórych pacjentów niewielka liczba płytek krwi może powodować jedynie nieznaczne krwawienie. 26 Do innych czynników przyczyniających się do ryzyka krwawienia, które należy rozważyć przy planowaniu terapii należą: współistniejące choroby predysponujące do krwawień, powikłania określonych terapii, aktywność i styl życia, potencjalne interwencje, które mogą powodować krwawienia, oraz przyjmowanie leków niezwiązanych bezpośrednio z ITP, które mogą wpływać na krwawienia. Rozdział 2. Rozpoznawanie małopłytkowości immunologicznej 7

8 Jeszcze do niedawna uważano, że zmęczenie często towarzyszące chorym na ITP, jest raczej wynikiem podawania steroidów niż objawem towarzyszącym samej chorobie. Znaczna część pacjentów (w jednym z badań nawet do 90% pacjentów biorących udział) zgłasza zmęczenie mające istotny wpływ na obniżenie jakości ich życia. 27,28 Do innych objawów często zgłaszanych przez pacjentów należą: bezsenność, zgaga, utrata apetytu, wypadanie włosów oraz (szczególnie u osób dorosłych) niepokój związany z ryzykiem niekontrolowanego krwawienia. Rozpoznanie upośledzenia odporności [HIV] itp.). Wywiad medyczny oraz badanie fi zykalne pozwalają scharakteryzować typ, nasilenie oraz czas trwania krwawienia. W morfologii krwi liczby krwinek będą normalne za wyjątkiem niskiej liczby płytek krwi, chyba że u pacjenta niedawno wystąpiło znaczne krwawienie. Rozmaz krwi obwodowej może wykluczyć pseudomałopłytkowość artefakt in vitro wywołany przez płytki krwi zaglutynowane w probówce testowej, które niekiedy wywołują fałszywie niski wynik zliczania płytek krwi przy pomocy automatycznych liczników komórek. Rozpoznanie ITP odbywa się na drodze diagnostyki wykluczającej nie istnieje standardowy test na ITP. 25,29 Diagnozę zazwyczaj stawia się na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fi zykalnego, morfologii krwi oraz badania rozmazu krwi obwodowej (tab. 2). 25 Niekiedy konieczne mogą być dalsze badania diagnostyczne, aby wykluczyć najpowszechniejsze przyczyny wtórnej postaci ITP (np. zapalenie wątroby typu C, układowy toczeń rumieniowaty, ludzki wirus Tabela 2. Zalecane podejście diagnostyczne w przypadku ITP Ocena podstawowa Badania potencjalnie przydatne Badania, których korzyści nie udowodniono Wywiad medyczny pacjenta Wywiad rodzinny Badanie fi zykalne Morfologia krwi oraz liczba retykulocytów Rozmaz krwi obwodowej Ilościowe oznaczenie poziomu immunoglobulin* Badanie szpiku kostnego (u wybranych pacjentów) Grupa krwi (czynnik Rh) Bezpośredni test antyglobulinowy Helicobacter pylori Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) Swoiste przeciwciało przeciw glikoproteinie Przeciwciała antyfosfolipidowe (w tym antykardiolipina oraz antykoagulant toczniowy) Przeciwciała przeciwtarczycowe oraz czynność tarczycy Test ciążowy u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę Przeciwciała przeciwjądrowe Reakcja łańcuchowa polimerazy wirusowej (PCR) pod kątem parwowirusa i wirusa cytomegalii (CMV) Trombopoetyna Retykulocyty Immunoglobulina G związana z płytkami (PaIgG) Czas krwawienia Badanie przeżycia płytek krwi Dopełniacz w surowicy * Ilościowe oznaczenie poziomu immunoglobuliny należy rozpatrywać u dzieci chorych na małopłytkowość immunologiczną (ITP). Pomiar ten jest zalecany w przypadku trwałej lub przewlekłej postaci ITP u dzieci, w ramach ponownej oceny. Zalecane przez większość członków panelu ekspertów do stosowania u pacjentów dorosłych bez względu na miejsce zamieszkania. Przedruk za zgodą z czasopisma Blood Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

9 Aspiracja szpiku kostnego jest stosowana do wykluczenia innych rozpoznań. Zalecana jest u pacjentów starszych (szczególnie w wieku powyżej 60 lat, aby wykluczyć zespół mielodysplastyczny), u osób z nietypowym obrazem choroby w momencie zgłoszenia (np. nieprawidłowości w rozmazie krwi obwodowej sugerujące inne schorzenia hematologiczne), u chorych słabo reagujących na terapię pierwszego rzutu oraz u osób, u których rozważana jest splenektomia. 25 Morfologia obrazu szpiku kostnego w ITP jest w normie, chociaż liczba megakariocytów może być lekko podwyższona przy słabym uwalnianiu płytek krwi. W przypadku podejrzenia zakażenia wirusem HIV wskazane może być wykonanie testu potwierdzającego zakażenie wirusowe. Pozwala to na wykluczenie rozpoznania małopłytkowości związanej z HIV. 25 Wśród innych przyczyn małopłytkowości, które należy wykluczyć, można wyróżnić: odczyny na leki, zioła, pokarmy lub inne substancje takie jak chinina; olbrzymie płytki krwi; małopłytkowość dziedziczną oraz inne schorzenia wcześniej zdiagnozowane, które mogą powodować wtórną postać ITP (ryc. 6). 11,15 Rokowanie Z uwagi na dużą zmienność i nieprzewidywalność przebiegu choroby, objawy ITP są dosyć zróżnicowane i nie tworzą jednolitego obrazu. U osób dorosłych prawdopodobieństwo rozwoju przewlekłej choroby jest większe, a spontaniczne remisje zdarzają się rzadko. 27 Niemniej jednak wiele dorosłych osób choruje na łagodną i stabilną postać ITP, która nie wymaga żadnego leczenia. Natomiast u dzieci, szczególnie poniżej 10 roku życia, pierwotna małopłytkowość immunologiczna ma zazwyczaj ostry przebieg, ustępując samoistnie po paru tygodniach lub miesiącach. U ok. 80% dzieci dochodzi do samoistnych remisji w ciągu 6 miesięcy, od wystąpienia choroby, bez względu na to, czy zastosowano leczenie czy nie. 30 Tylko u około 15-20% dzieci choroba przybiera postać przewlekłą. 30 W grupie chorych na ITP, którzy reagują na terapię, umieralność jest zbliżona do umieralności w populacji ogólnej. 31 Ryzyko zachorowalności i umieralności wzrasta w grupie pacjentów opornych na leczenie, którzy nie reagują na terapię w ciągu kilku pierwszych lat od rozpoznania Mimo że powikłania śmiertelne są rzadkie, to jednak u osób z oporną postacią choroby mogą dochodzić nawet do 3% rocznie. Najczęstszą przyczyną zgonu jest krwotok wewnątrzczaszkowy lub zakażenie. 28,31,33 Rycina 6. Szacunkowy odsetek różnych przyczyn wtórnej małopłytkowości immunologicznej Układowy toczeń rumieniowaty (SLE) 5% Choroba pierwotna 80% Zespół antyfosfolipidowy (APS) 2% Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) 1% Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) 2% Zespół Evansa 2% Autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny (w następstwie terapii) 1% Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) 1% Zapalenie wątroby typu C 2% Helicobacter pylori 1% Następstwo szczepienia 1% Następstwo zakażenia układowego 2% Przedruk za zgodą z czasopisma Blood. 15 Rozdział 2. Rozpoznawanie małopłytkowości immunologicznej 9

10 Ryzyko związane z ITP U chorych na ITP ryzyko siniaczenia i samoistnych krwawień jest podwyższone (tab 3). 34,35 U pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 30 x 10 9 /l występuje podwyższone ryzyko poważnego lub zagrażającego życiu krwawienia (np. krwotok wewnątrzczaszkowy, krwawienie śluzówkowo-skórne, krwawienie z dolnej części układu pokarmowego, inne krwawienia wewnętrzne oraz krwotok miesiączkowy). Niemniej krwawienia zagrażające życiu rzadko występują u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi powyżej 10 x 10 9 /l. 36 Wydaje się, że wiek jest niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkiego i/lub śmiertelnego krwawienia, przy czym ryzyko to rośnie z wiekiem (ryc. 7). 33,37 Tabela 3. Ryzyko związane z niską liczbą płytek krwi Liczba płytek krwi (x 10 9 /l) Objawy > 50 Brak Nadmierne siniaczenie przy niewielkim urazie Samoistne wybroczyny lub siniaczenie < 10 Ryzyko krwawienia wewnętrznego Dane z pracy Cinesa i Blanchette a. N Engl J Med Rycina 7. Ryzyko krwawienia rośnie wraz z wiekiem Prognozowane 5-letnie ryzyko krwawienia (%) Krwawienie śmiertelne Duże krwawienie niezakończone zgonem < 40 (n = 571) (n = 240) > 60 (n = 183) Grupa wiekowa (lata) Na podstawie pracy zamieszczonej w czasopiśmie Archives of Internal Medicine 33, za odpowiednią zgodą. 10 Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

11 Rozdział 3. Postępowanie z pacjentami chorymi na małopłytkowość immunologiczną Zalecenia ujęte w wytycznych terapeutycznych Brytyjskie Stowarzyszenie Hematologiczne 30 i Amerykańskie Stowarzyszenie Hematologiczne (ASH) 38 opracowały wytyczne terapeutyczne dotyczące ITP. W styczniu 2010 r. międzynarodowa grupa robocza wypracowała i opublikowała nowe zalecenia dotyczące postępowania w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. 25 Zalecenia te uwzględniały pojawienie się nowych terapii, umożliwiały lepsze zrozumienie specyfi ki choroby oraz udostępniły nowe dane na temat ITP. W leczeniu ITP wykorzystuje się różne opcje terapeutyczne. Ze względu na małą ilość dostępnych randomizowanych badań kontrolowanych z wykorzystaniem standardowych terapii u osób dorosłych chorych na ITP, zalecenia bazują głównie na opiniach ekspertów, a nie na dowodach. Wybór terapii powinien być zindywidualizowany i zależy od szeregu czynników, w tym od objawów podmiotowych i przedmiotowych u danej osoby, od chorób współistniejących, tolerancji, stylu życia i osobistych preferencji. 25 Kogo i kiedy leczyć Pacjenci, u których liczba płytek krwi przekracza 50 x 10 9 /l, zazwyczaj nie wymagają żadnej terapii. 25 Osoby, u których stwierdzono mniejszą liczbę płytek, mogą wymagać leczenia w zależności od objawów lub ryzyka krwawienia (tab. 4). 25,39 Tabela 4. Kiedy należy leczyć Liczba płytek krwi (x 10 9 /l) Terapia > 50 Bez leczenia Bez leczenia lub stosowanie prednizonu (1 1,5 mg/kg/dobę) u pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem krwotoku (np. w związku z nadciśnieniem, prowadzonym stylem życia, równolegle stosowanymi innymi lekami, urazem głowy lub zaplanowaną operacją) < 30 Prednizon (1 1,5 mg/kg/dobę) Krwotok lub krwawienie zagrażające życiu Dane z pracy Stasiego. Eur J Haematol Terapia w stanach nagłych: transfuzja płytek krwi immunoglobuliny dożylne (iv.ig; 1 g/kg/dobę przez 2 3 dni) Metyloprednizolon (1 g/dobę przez 3 dni) Aktualnie dostępne opcje terapeutyczne Terapia pierwszego rzutu Kortykosteroidy Stosowanie kortykosteroidów to standardowa terapia pierwszego rzutu u pacjentów chorych na ITP (tab. 5). Leki te zapobiegają niszczeniu płytek krwi przez makrofagi w śledzionie i wątrobie, zwiększając przez to ich liczbę we krwi. 35 Opcjonalną terapią pierwszego rzutu jest prednizon stosowany w dawce 0,5 2 mg/kg/dobę do momentu wzrostu liczby płytek krwi do poziomu powyżej x 10 9 /l. na leczenie wstępuje zazwyczaj w ciągu kilku dni lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. W przypadku braku odpowiedzi po 4 tygodniach uznaje się, że terapia zakończyła się niepowodzeniem i należy ją przerwać. 25 Kortykosteroidy zazwyczaj stosowane są krótkotrwale (3 4 tygodnie) z uwagi na występowanie ciężkich działań niepożądanych, które mogą przeważać nad potencjalnymi korzyściami związanymi ze zmniejszeniem ryzyka poważnych krwawień. 25 Odstępowanie od terapii kortykosteroidami powinno następować poprzez stopniowe zmniejszanie dawki leku. Pacjenci stosujący kortykosteroidy przez dłuższy czas (powyżej 6 miesięcy), zwłaszcza po ukończeniu 60 lat życia wymagają monitorowania gęstości kości oraz zastosowania profi laktyki osteoporozy. 11 Inne powszechnie występujące działania niepożądane, takie jak cukrzyca, zmiany nastroju i trudności ze snem, mogą pojawić się także w związku z krótkotrwałym stosowaniem kortykosteroidów i powinny być w związku z tym omówione z pacjentem. Immunoglobuliny Immunoglobuliny są stosowane do odczulania układu odpornościowego. Są one wytwarzane poprzez pobieranie przeciwciał z osocza ludzkiego i w związku z tym wiąże się z nimi potencjalne ryzyko przenoszenia chorób zakaźnych. 40 Dostępne są dwa typy immunoglobulin: immunoglobulina dożylna (iv.ig) oraz immunoglobulina dożylna anty-d (iv anty-d Ig). Immunoglobuliny anty-d zostały wycofane z rynku europejskiego z uwagi na zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa, aczkolwiek nadal ujmowane są w zaleceniach. 25 Immunoglobuliny iv.ig są wskazane do stosowania w celu zwiększenia liczby płytek krwi u pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia lub przygotowywanych do operacji. U pacjentów, którzy nie reagują na kortykosteroidy lub u których istnieją przeciwwskazania do ich stosowania, odpowiedź na iv.ig może być gwałtowna, ale na ogół przemijająca, utrzymując się od 2 do 4 tygodni, chociaż u niektórych osób może się utrzymywać dłużej. 30 Powszechnie stosowane są wielokrotne wlewy iv.ig w regularnych odstępach czasu, aby utrzymać liczbę płytek krwi na bezpiecznym poziomie. Równoległe stosowanie z kortykosteroidami może ograniczyć odpowiedź na terapię. Stosowanie iv.ig jest związane z rzadko występującymi, ale ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym z niewydolnością nerek i zakrzepicą. 25 Postępowanie z pacjentami chorymi na ITP Rozdział 3. Postępowanie z pacjentami chorymi na małopłytkowość immunologiczną 11

12 Tabela 5. Opcje terapii pierwszego rzutu u osób dorosłych chorych na ITP Strategia postępowania terapeutycznego Kortykosteroidy Deksametazon 40 mg na dobę przez 4 dni co 2 4 tygodnie przez 1 4 cykle Metylopredniz(ol)on 30 mg/kg/dobę przez 7 dni Predniz(ol)on 0,5 2 mg/kg/dobę przez 2 4 tygodnie Dożylna immunoglobulina anty-d* μg/kg iv.ig 0,4 g/kg/dobę przez 5 dni lub wlewy 1 g/kg/dobę przez 1 2 dni Częstość odpowiedzi początkowej (czas do wystąpienia odpowiedzi) Do 90% (kilka dni tygodni) Do 95% (4,7 dnia przy HDMP w porównaniu z 8,4 dnia przy prednizonie) 70 80% (kilka dni tygodni) Podobnie do iv.ig zależnie od dawki (4 5 dni) Do 80%; połowa osób osiąga normalną liczbę płytek krwi (gwałtownie, wiele osób reaguje w ciągu 24 godzin, zazwyczaj zajmuje to 2 4 dni) Działania toksyczne Różne w zależności od długości okresu podawania: huśtawka nastroju, wzrost masy ciała, gniew, niepokój, bezsenność, twarz o wyglądzie przypominającym objawy zespołu Cushinga, odkładanie się tłuszczu w okolicy grzbietowej, cukrzyca, zatrzymanie płynów, osteoporoza, zmiany skórne (np. ścieńczenie), łysienie, hirsutyzm, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia i owrzodzenie układu pokarmowego, martwica awaskularna kości, immunosupresja, psychoza, zaćma, zakażenia oportunistyczne, niewydolność nadnerczy Tolerancja zmniejsza się przy powtarzaniu dawkowania Możliwa jest niższa częstość zdarzeń niepożądanych, gdy lek jest stosowany w ramach krótkoterminowej terapii w bolusie Częste: niedokrwistość hemolityczna (ograniczająca dawkę), gorączka/dreszcze Rzadkie: hemoliza wewnątrznaczyniowa, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niewydolność nerek, rzadko zgon Powszechnie występują bóle głowy (często umiarkowane, ale niekiedy ciężkie) Przemijające: neutropenia, niewydolność nerek, jałowe zapalenie opon, zakrzepica, nagłe zaczerwienienia twarzy, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, biegunka, zmiany ciśnienia krwi oraz tachykardia Sporadyczne: reakcje anafi laktoidalne u pacjentów z niedoborem IgA Czas trwania odpowiedzi trwałej Nawet u 50 80% osób, zgłoszona w okresie kontrolnym trwającym 2 5 lat 23% w ciągu 39 miesięcy Niepewny szacunkowy 10-letni wskaźnik przeżycia bez choroby może się utrzymywać całymi miesiącami (13 15%) Zazwyczaj 3 4 tygodnie, ale może utrzymywać się miesiącami Zazwyczaj odpowiedź przemijająca z powrotem do poziomów sprzed terapii 2 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, chociaż sporadycznie może się utrzymywać miesiącami * Uwaga: W sierpniu 2009 r. dobrowolnie wycofano dożylną immunoglobulinę anty-d z rynków europejskich ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. HDMP = wysokie dawki metylopredniz(ol)onu; IVIg = immunoglobulina dożylna; IgA = immunoglobulina A. Na podstawie pracy zamieszczonej w czasopiśmie Blood 25, za odpowiednią zgodą. Terapia drugiego rzutu Dostępne są liczne terapie drugiego rzutu o różnych mechanizmach działania (tab. 6), chociaż dla wielu z nich Europejska Agencja Leków (EMA) lub amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) nie zatwierdziły wskazania do stosowania w ITP. Głównym celem terapii drugiego rzutu jest zapewnienie bezpiecznej liczby płytek krwi (> 50 x 10 9 /l) a przez to zminimalizowanie ryzyka krwawienia u pacjenta. 25 Środki immunosupresyjne U pacjentów chorych na ciężką, objawową małopłytkowość immunologiczną może być konieczna bardziej intensywna immunosupresja. 25 Przykładowe terapie tego typu obejmują azatioprynę, cyklosporynę A oraz mykofenolan mofetylu związki szeroko stosowane przy przeszczepianiu narządów i tkanek, jak również cyklofosfamid, który jest stosowany do leczenia nowotworów oraz innych schorzeń autoimmunologicznych. 25 Tempo odpowiedzi na azatioprynę może być powolne, a pacjenci powinni przyjmować lek ciągle przez co najmniej 4 miesiące, zanim będzie można stwierdzić brak odpowiedzi na leczenie. 38 U ok. 20% pacjentów obserwowano trwałą odpowiedź przez kilka miesięcy do kilku lat po przerwaniu leczenia. 38 Pacjenci, którzy wymagają ciągłej terapii, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, w tym zaburzeń czynności wątroby, supresji szpiku kostnego i wtórnych nowotworów złośliwych (np. limfoidalnych). 41 Cyklosporynę A można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z prednizonem. Środek ten jest znany z toksycznego działania na nerki człowieka, a jego długotrwałe stosowanie może prowadzić do trwałego uszkodzenia tego narządu. Dlatego też nie zaleca się stosowania cyklosporyny A u pacjentów chorych na niewydolność nerek oraz u niektórych osób w podeszłym wieku. 25 Mykofenolan mofetylu to przeciwproliferacyjny środek immunosupresyjny zastosowany w ograniczonej puli badań. 25 Zgłoszono częstość odpowiedzi na poziomie 39 78%, chociaż w dalszym ciągu pozostaje do ustalenia, czy odpowiedź jest trwała. 25 Lek ten wydaje się bardziej przydatny u pacjentów z chorobą oporną. 30 Nudności i leukopenia to powszechnie występujące działania niepożądane. Zgłaszano także wtórne nowotwory złośliwe, szczególnie przypadki raka skóry. 12 Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

13 Tabela 6. Opcje terapii drugiego rzutu u osób dorosłych chorych na ITP Strategia postępowania terapeutycznego Azatiopryna 1 2 mg/kg (maksymalnie 150 mg/dobę) Cyklosporyna A 5 mg/kg/dobę przez 6 dni następnie 2,5 3 mg/kg/dobę Cyklofosfamid 1 2 mg/kg na dobę doustnie przez co najmniej 16 tygodni lub 0,3 1 g/m 2 dożylnie przez 1 3 dni co 2 4 tygodnie Danazol 200 mg 2 4 razy na dobę Dapson mg Mykofenolan mofetylu 1000 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 3 4 tygodnie Rytuksymab 375 mg/m 2 raz na tydzień przez 4 tygodnie Splenektomia Agonista receptora trombopoetyny eltrombopag mg na dobę, doustnie Agonista receptora trombopoetyny romiplostym 1 10 μg/kg raz na tydzień, podskórnie Schematy z alkaloidami barwinka Przybliżona częstość odpowiedzi (czas do wystąpienia odpowiedzi) Do 65%; 40% w zgłoszeniach kazuistycznych (powoli może wymagać kontynuacji przez 3 6 miesięcy) ok % w małych seriach zależnie od dawki (3 4 tygodnie) 24 85% (1-16 tygodni) 67% odpowiedzi pełnych lub częściowych; 40% zgłoszeń kazuistycznych (3 6 miesięcy) Do 50% (3 tygodnie) Do 75% odpowiedź pełna u maksymalnie 45% (4 6 tygodni) 60% odpowiedź pełna u 40% (1 8 tygodni) 80% przy czym ok. 65% osiąga odpowiedź trwałą (1 24 dni) W 43. dniu 70% osób przyjmujących dawkę 50 mg i 81% osób przyjmujących dawkę 75 mg miało liczbę płytek krwi > 50 x 10 9 /l (do 15. dnia u > 80 pacjentów przyjmujących 50 lub 75 mg eltrombopagu na dobę liczba płytek krwi była podwyższona) Pacjenci, u których nie wykonano splenektomii: 88% Pacjenci po splenektomii: 79% (1 4 tygodnie do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi > 50 x 109/l przy poziomie początkowym < 30 x 109/l Wysoce zmienna odpowiedź przmijająca u 10 75% (5 7 dni) Działania toksyczne Niewielka częstość działań niepożądanych i na ogół o łagodnym przebiegu: osłabienie, pocenie się, wzrost poziomów transaminaz, ciężka neutropenia z zakażeniem, zapalenie trzustki Umiarkowane, ale przemijające: wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, parestezje, przerost dziąseł, bóle mięśni, niestrawność, nadmierne owłosienie, drżenie Większość działań ma nasilenie łagodne do umiarkowanego: neutropenia, ostra zakrzepica żył głębokich, nudności, wymioty Częste działania niepożądane: trądzik, zwiększone owłosienie twarzy, wzrost stężenia cholesterolu, brak miesiączki, podwyższone poziomy transaminaz Skutki nieczęste i możliwe do wyleczenia / odwracalne: rozdęcie brzuszne, brak łaknienia, nudności, methemoglobinuria, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej Ciężkie: wysypka na skórze może spowodować konieczność zaprzestania podawania leku Działania niepożądane wystepują rzadko i mają łagodny przebieg: najcześciej występują ból głowy (wymaga redukcji dawki), ból pleców, wzdęcia, brak łaknienia, nudności Niewielka częstość, zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego Ciężkie: choroba posurowicza i (rzadko) skurcz oskrzeli, anafi laksja, zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicy siatkówki, zakażenie, rozwój piorunującego zapalenia wątroby poprzez reaktywację zapalenia wątroby typu B Rzadkie przypadki postępujacej leukoencefalopatii wieloogniskowej Krwotok, krwiak okołotrzustkowy, ropień podprzeponowy, zakażenie rany, zgon, zakażenie pneumokokami, gorączka, uogólniony zespół posocznicowy, zakrzepica Zdarzenia niepożądane u co najmniej 20% pacjentów: ból głowy Poważne zdarzenia niepożądane związane z terapią: podwyższony poziom retikuliny w szpiku kostnym, pogorszenie małopłytkowości przy przerwaniu leczenia, zakrzepica, nieprawidłowa czynność wątroby (u 13%) Zdarzenia niepożądane u co najmniej 20% pacjentów: ból głowy, zmęczenie, krwawienie z nosa, bóle stawów oraz wybroczyny skórne (występowanie podobne do grupy placebo) Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z terapią: podwyższony poziom retikuliny w szpiku kostnym, pogorszenie małopłytkowości przy przerwaniu leczenia, zakrzepica Neuropatia, szczególnie przy powtarzanych dawkach oraz u osób starszych, neutropenia, gorączka, stan zapalny / zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wlewu *Przy ciągłym podawaniu leku. Na podstawie pracy zamieszczonej w czasopiśmie Blood 25, za odpowiednią zgodą. trwała Do 25% > 50% osób reagujących na terapię, otrzymujących niewielkie dawki (co najmniej 2 lata) Do 50% 46% pozostaje w stanie remisji (wartość mediany) 119 ± 45 miesięcy (średni czas trwania terapii: 37 miesięcy) trwała u nawet dwóch trzecich osób reagujących na terapię utrzymująca się przez krótki czas trwała > 3 5 lat u 15 20% osób reagujących na terapię Osoby reagujące na terapię mogą wymagać ponownego leczenia po upływie kilku miesięcy do kilku lat trwała bez dodatkowej terapii u ok. 65% przez 5 10 lat Do 1,5 roku* Do 4 lat* Średnio 10 miesięcy Cyklofosfamid można podawać w codziennych dawkach doustnych lub z przerwami w dawkach dożylnych. Lek ten niesie ze sobą potencjalne, ciężkie działania niepożądane (np. supresja szpiku kostnego, rak pęcherza moczowego, białaczka, bezpłodność), dlatego też jest zalecany do stosowania jedynie u pacjentów chorych na ciężką postać ITP, z bardzo niską liczbą płytek krwi i aktywnym krwawieniem. 25,42 Rozdział 3. Postępowanie z pacjentami chorymi na małopłytkowość immunologiczną 13

14 Środki zmniejszające dawkę kortykosteroidów Danazol to atenuowany androgen pierwotnie opracowany w celu leczenia endometriozy. 25 Częstość odpowiedzi wynosi ok. 60%, przy czym pacjenci starsi wydają się lepiej reagować na terapię. 25 Działania niepożądane obejmujące trądzik i zwiększone owłosienie twarzy są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia, ale u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą wątroby istnieje przeciwwskazanie do stosowania danazolu. 43 Dapson wykazuje działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Zgłoszono częstość odpowiedzi ok. 50%. 30 Dapson może być szczególnie przydatny u pacjentów starszych oraz w przypadkach, gdy istnieją przeciwwskazania do splenektomii. 25 Przeciwciała monoklonalne Rytuksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne wiążące się z antygenem powierzchniowym CD20 obecnym na limfocytach B i działające jako środek immunosupresyjny. Rytuksymab jest powszechnie stosowany, mimo że nie jest wskazany do leczenia ITP i nie ustalono optymalnej dawki. 25 może wystąpić u 60% pacjentów. Zgłoszono, że u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiła pełna odpowiedź utrzymująca się przez co najmniej 1 rok. 44 Istnieje przeciwwskazanie do stosowania rytuksymabu u chorych na aktywne zapalenie wątroby typu B. Zgłoszono kilka ciężkich hematologicznych i sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych (np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa [PML], neutropenia o późnym początku). Konieczne są dane o bezpieczeństwie w dłuższym okresie. 25 Splenektomia Splenektomia jest wskazana u pacjentów opornych na leczenie kortykosteroidami lub nietolerujących kortykosteroidów, którzy chorują na ciężką małopłytkowość oraz/lub mają ciężkie krwawienia. Z uwagi na możliwość wystapienia samoistnej remisji, zabieg splenektomii zaleca się wykonywać nie wcześniej niż po upływie 6 miesięcy od rozpoznania choroby. 25 Splenektomia pozwala na osiągnięcie remisji u ok. 66% pacjentów. 45,46 U 20% pacjentów poddanych splenektomii może dojść do nawrotu choroby po upływie tygodni, miesięcy a nawet lat od momentu wykonania zabiegu. 25 Wszyscy pacjenci powinni przed podjęciem jakichkolwiek świadomych decyzji dotyczących splenektomii w pełni zdawać sobie sprawę z zagrożeń i korzyści. Na przykład muszą wiedzieć, że będą podatni na infekcje i będą musieli stosować szczepienia zapobiegające zakażeniom, profi laktycznie przyjmować antybiotyki przed procedurami chirurgicznymi (np. stomatologicznymi) oraz agresywnie leczyć wszelkie infekcje. U pacjentów planowanych do splenektomii, zaleca się profi laktyczne następujące szczepienia ochronne: poliwalentna szczepionka przeciwko pneumokokom, koniugat przeciw meningokokom grupy C i szczepionka przeciw Haemophilus infl uenzae typu b. Należy zwrócić uwagę na fakt, że szczepienia mogą być nieskuteczne u pacjentów, którzy przyjmowali rytuksymab w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Ponadto należy uwzględnić wymagania dotyczące szczepień po przywróceniu poziomu limfocytów B. Agoniści receptora trombopoetyny Agoniści receptora trombopoetyny naśladują działanie endogennej trombopoetyny w organizmie w celu stymulowania wytwarzania płytek krwi w szpiku kostnym. W przeciwieństwie do innych dostępnych terapii nie działają one immunosupresyjnie. 25 Obecnie dostępne są dwa związki z tej grupy: eltrombopag podawany doustnie raz na dobę oraz romiplostym podawany raz na tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Oba te leki są wskazane do stosowania u dorosłych pacjentów po splenektomii chorych na pierwotną małopłytkowość immunologiczną oporną na inne terapie, takie jak kortykosteroidy i immunoglobuliny, jak również do stosowania w ramach terapii drugiego rzutu u pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania medyczne do splenektomii. 47,48 Leki z grupy agonistów receptora trombopoetyny muszą być podawane w sposób ciągły, aby utrzymać liczbę płytek krwi powyżej 50 x 10 9 /l. 25 (wzrost liczby płytek krwi) obserwuje się zazwyczaj w ciągu 1 2 tygodni od rozpoczęcia terapii zarówno u pacjentów po splenektomii, jak u osób, u których nie wykonano zabiegu. 47,48 Jeśli po 4 tygodniach nie stwierdzi się odpowiedzi na dawkę maksymalną, można uznać, że pacjent nie reaguje na terapię. 47,48 Zastosowanie eltrombopagu lub romiplostymu może pozwolić pacjentom na zmniejszenie dawkowania lub przerwanie równolegle stosowanej terapii ITP. 47,48 Pacjenci stosujący eltrombopag powinni unikać środków zobojętniających kwasy, nabiału oraz suplementów mineralnych lub witaminowych zawierających kationy wielowartościowe (tj. żelazo, wapń, magnez, glin, selen, cynk) przez co najmniej 4 godziny przed podaniem oraz po podaniu leku, aby uniknąć znaczącego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu. 47 Jak dotąd nie zgłoszono żadnych interakcji romiplostymu z pokarmem czy lekami. 48 Działania niepożądane agonistów receptora trombopoetyny są na ogół łagodne; najczęściej jest to ból głowy. 47,48 Pojawiły się obawy o rosnące poziomy retikuliny w szpiku kostnym, chociaż nie określono dotychczas znaczenia tej obserwacji. 25 U pacjentów należy wykonywać rozmaz krwi obwodowej i badanie morfologii krwi. Badania te należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, powtarzać je w odstępach tygodniowych do momentu ustabilizowania się poziomu płytek krwi, a następnie co miesiąc. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości morfologicznych komórek należy przerwać terapię i wykonać biopsję szpiku kostnego z odpowiednim barwieniem na retykulinę. 47,48 Regularne monitorowanie liczby płytek krwi ma na celu zapobieganie przekraczaniu normalnego zakresu liczby płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych, takich jak zakrzepy i udar. 47,48 Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka, takie jak winkrystyna i winblastyna, są stosowane w chorobach nowotworowych do hamowania wzrostu komórek guza. W ITP alkaloidy te mogą hamować czynność komórek fagocytarnych poprzez wiązanie z mikrotubulami płytek krwi, co może pomóc ograniczyć terapię do lokalnych komórek fagocytarnych niszczących płytki krwi. 49 na terapię nie jest trwała, a alkaloidy barwinka mogą być bardziej przydatne przy krótkotrwałym zwiększaniu liczby płytek. 25 Wyznaczono górną granicę skumulowanej dawki alkaloidów barwinka. Ponadto powszechnie występującym działaniem niepożądanym jest neurotoksyczność. 14 Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

15 Leczenie w stanach nagłych i hospitalizacja Nagłe zwiększenie liczby płytek krwi może być konieczne np. u osób wymagających procedur chirurgicznym o wysokim ryzyku krwawienia, czy u osób z aktywnym krwawieniem do ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego lub moczowo-płciowego. 25 Wzrost liczby płytek krwi można osiągnąć zmieniając terapię na iv.ig w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami (tab. 7). U pacjentów, u których występuje ciężkie krwawienie lub którzy mają przejść operację chirurgiczną, zaleca się transfuzję płytek krwi, aby zwiększyć na krótki czas ich liczbę. 25 Leki przeciwfi brynolityczne (np. kwas traneksamowy) mogą zostać użyte do zapobiegania nawrotowym krwawieniom u chorych na ciężką małopłytkowość, ale nie prowadzono badań randomizowanych nad ich skutecznością w ITP. 25 Tabela 7. Terapie w stanach nagłych Skojarzenie terapii pierwszego rzutu, np. dużych dawek kortykosteroidów dożylnych oraz iv.ig Transfuzje płytek krwi z iv.ig lub bez iv.ig Alkaloidy barwinka Splenektomia Leki przeciwfi brynolityczne IVIg = immunoglobulina dożylna. Dane z pracy Provana i wsp. Blood Większość pacjentów leczonych z powodu ITP nie wymaga hospitalizacji. Hospitalizacja może być jednak wskazana u osób: z ciężkim krwawieniem śluzówkowo-skórnym lub wewnętrznym, osób ze znacznymi krwawieniami w wywiadzie, u których liczba płytek krwi wynosi mniej niż 20 x 10 9 /l, w przypadku wystąpienia powikłań, u osób nieodpowiadających na leczenie lub gdy u pacjenta występują choroby towarzyszące. 11 Niepowodzenie terapii pierwszego i drugiego rzutu U około 20% chorych na ITP, mimo terapii pierwszego i drugiego rzutu oraz splenektomii nie udaje się utrzymać hemostatycznej liczby płytek. 25 W wielu przypadkach pacjenci uczą się żyć z niską liczbą płytek krwi. Dla osób, które w dalszym ciągu wykazują objawy choroby przy podwyższonym ryzyku krwawienia, dostępna jest ograniczona pula opcji terapeutycznych (tab. 8). 25 Najskuteczniejszą opcją jest zastosowanie agonistów receptora trombopoetyny leki te zapewniają u pacjentów po splenektomii ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie prawie 80% i są dobrze tolerowane. 25 Leki z grupy agonistów receptora trombopoetyny przeszły rygorystyczne kontrolowane badania kliniczne. Jednak aby utrzymać liczbę płytek krwi na bezpiecznym poziomie, terapia musi być przyjmowana w sposób ciągły. Inne opcje terapeutyczne nie zostały szeroko przebadane i wiążą się ze znaczną toksycznością. Tabela 8. Leczenie ITP u osób, u których terapia pierwszego i drugiego rzutu zakończyła się niepowodzeniem Strategia postępowania terapeutycznego Przybliżona częstość odpowiedzi (czas do wystąpienia odpowiedzi) Działania toksyczne Kategoria A: opcje terapeutyczne z wystarczającą pulą danych Agonista receptora trombopoetyny eltrombopag mg na dobę, doustnie Agonista receptora trombopoetyny romiplostym 1 10 μg/kg raz na tydzień, podskórnie W 43. dniu 70% osób przyjmujących dawkę 50 mg i 81% osób przyjmujących dawkę 75 mg miało liczbę płytek krwi > 50 x 10 9 /l (do 15. dnia u > 80 pacjentów przyjmujących 50 lub 75 mg eltrombopagu na dobę liczba płytek krwi była podwyższona) Pacjenci, u których nie wykonano splenektomii: 88% Pacjenci po splenektomii: 79% (1 4 tygodnie do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi > 50 x 10 9 /l przy poziomie początkowym < 30 x 10 9 /l) Zdarzenia niepożądane u co najmniej 20% pacjentów: ból głowy Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z terapią: podwyższony poziom retykuliny w szpiku kostnym, zwiększenie małopłytkowości przy przerwaniu leczenia, zakrzepica, nieprawidłowa czynność wątroby (u 13%) Zdarzenia niepożądane u co najmniej 20% pacjentów: ból głowy, zmęczenie, krwawienie z nosa, bóle stawów oraz stłuczenia (występowanie podobne do grupy placebo) Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z terapią: podwyższony poziom retykuliny w szpiku kostnym, zwiększenie małopłytkowości przy przerwaniu leczenia, zakrzepica Kategoria B: opcje z minimalną pulą danych, uznawane za terapie o potencjalnie znacznej toksyczności Campath-1H Początkowa odpowiedź u 67% pacjentów (1 tydzień 9 miesięcy) Gorączka, zesztywnienie, dreszcze, krwotok wewnątrzczaszkowy, zakrzepica naczyń żylnych mózgowych, ciężka hemoliza wewnątrznaczyniowa, zgon, zakażenie, potransfuzyjna choroba przeszczep przeciwko biorcy Chemioterapia skojarzona: różne schematy Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT) u ponad 65% (2 3 miesiące) Na 14 pacjentów 6 osób osiągnęło remisję (5 tygodni) Ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych w tym ostrej białaczki, łagodne nudności i wymioty, łysienie, trądzik, krwotoczne zapalenie pęcherza, neuropatia, pancytopenia Częste ciężkie działania niepożądane zgłaszane w okresie około- lub potransplantacyjnym: zakażenie, krwawienie śluzówkowo-skórne, mielosupresja, zgon trwała Do 1,5 roku* Do 4 lat* U wszystkich pacjentów za wyjątkiem jednej osoby nastąpił nawrót w ciągu 24 miesięcy Trwałą odpowiedź obserwuje się u dwóch trzecich pacjentów, którzy osiągnęli pełną remisję (ok. 40% pacjentów) Długotrwała pełna remisja u jednej trzeciej pacjentów *Przy ciągłym podawaniu leku. ITP = małopłytkowość immunologiczna. Na podstawie pracy zamieszczonej w czasopiśmie Blood 25, za odpowiednią zgodą. Rozdział 3. Postępowanie z pacjentami chorymi na małopłytkowość immunologiczną 15

16 Zagadnienia szczególne Ciąża Pod koniec trzeciego trymestru ciąży liczba płytek krwi może fi zjologicznie zmniejszyć się o ok. 10%. 25 W większości przypadków nie nie ma to znaczenia klinicznego, aczkolwiek może prowadzić do incydentalnej małopłytkowości ciążowej. Ten łagodny stan ustępuje w ciągu 2 miesięcy po porodzie. U osób z rozpoznaną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną ciąża może powodować zaostrzenie objawów choroby. 25 Zgłoszenie i rozpoznanie nowego przypadku ITP u ciężarnej kobiety odbywa się podobnie, jak w przypadku osoby nie będącej w ciąży, chociaż należy wykluczyć inne przyczyny małopłytkowości związane z ciążą (np. stan przedrzucawkowy, zespół HELLP [hemoliza, podwyższone wyniki testów wątrobowych i niewielka liczba płytek krwi], zakrzepowa plamica małopłytkowa [TTP] związana z ciążą). 50 Z medycznego punktu widzenia nie istnieją przeciwwskazania, aby kobiety chorujące na ITP nie mogła zajść w ciążę. Planując ciążę należy jednak wziąć pod uwagę takie czynniki jak: liczba płytek krwi, objawy i ogólny stan zdrowia. 50 Kobiety chore na łagodną, stabilną postać ITP zazwyczaj przechodzą przez okres ciąży bez konieczności leczenia. W przypadku kobiet chorych na objawową postać ITP leczenie będzie zależało od liczby płytek krwi i ryzyka krwotoku matczynego (tab. 9). 25 Wymagane jest regularne monitorowanie przez cały okres ciąży raz w miesiącu przez pierwsze dwa trymestry, co 2 tygodnie po 28. tygodniu, a następnie co tydzień po 36. tygodniu. Zalecana jest też wczesna konsultacja z położnikiem. 50 Ponieważ ciąża i poród u kobiet chorujacych na ITP wymaga szczególnych środków ostrożności, aby zapobiec nadmiernym krwawieniom, dlatego zaleca się tym pacjentkom poród w szpitalu. U kobiet z ITP może być konieczna większa ostrożność podczas porodu i po jego zakończeniu. Aktualne wytyczne sugerują, by utrzymać liczbę płytek krwi powyżej 20 x 10 9 /l w pierwszych dwóch trymestrach, natomiast wyższy poziom > 50 x 10 9 /l w okresie okołoporodowym, jeśli wymagane jest cięcie cesarskie. 25 Jeśli pacjentka wymaga znieczulenia rdzeniowego lub zewnątrzoponowego, liczba płytek krwi powinna wynosić ponad 75 x 10 9 /l. 25 Tabela 9. Leczenie ITP w trakcie ciąży Terapie pierwszego rzutu Kortykosteroidy Niskie dawki prednizonu (10 20 mg/dobę) iv.ig Terapie pierwszego rzutu, które kończą się niepowodzeniem Skojarzenie kortykosteroidów i iv.ig Skojarzenie iv.ig i azatiopryny Terapie, których należy unikać Danazol Leki immunosupresyjne (za wyjątkiem azatiopryny) Rytuksymab Agoniści receptora atrombopoetyny Alkaloidy barwinka iv.ig = immunoglobulina dożylna. Dane z pracy Provana i wsp. Blood ITP zazwyczaj nie wpływa na płód, chociaż niektóre niemowlęta mogą przyjść na świat z niską liczbą płytek krwi lub może u nich dojść do obniżenia tej liczby wkrótce po narodzinach (w ciągu 2 5 dni). 25 Niemniej liczba płytek krwi często powraca do normy bez żadnego leczenia. U około 5 10% nowourodzonych dzieci może dojść do rozwoju ciężkiej małopłytkowości, ale częstość występowania krwotoku wewnątrzczaszkowego jest bardzo niska. 50 Procedury inwazyjne w celu osiągnięcia odpowiedniej liczby płytek krwi u płodu niosą dla niego większe ryzyko, niż ryzyko krwotoku wewnątrzczaszkowego. 50 Wydaje się, że nie ma różnic ryzyka takiego krwotoku między cięciem cesarskim a porodem przez pochwę. 25 Tabela 10. Najważniejsze możliwości przekazywania wiedzy przez pielęgniarki biorące udział w zajmowaniu się chorymi na ITP Etap W momencie rozpoznania choroby Choroba objawowa Ciąża Ciągłe monitorowanie i obserwacje kontrolne Możliwość przekazywania wiedzy Przedstawić przegląd ogólnych informacji o ITP (np. na czym polega ITP) Wyjaśnić wpływ choroby oraz ogólne rokowanie Rozwiać popularne mity i uspokoić pacjenta (np. ITP nie jest chorobą zakaźną, wrodzoną ani dziedziczną) Doradzić w zakresie aspektów stylu życia (np. czynności, jakich należy unikać) Przedstawić przegląd wszystkich opcji terapeutycznych, szczególnie w zakresie opcji pierwszego rzutu korzyści, działania niepożądane Przedstawić przegląd informacji o rutynowych testach laboratoryjnych (np. liczba płytek krwi) Pokrótce przedstawić zasoby dostępne dla pacjentów, wraz z wsparciem psychologicznym i mechanizmami radzenia sobie z chorobą Opisać dawkowanie, podawanie i czas trwania terapii Pomóc w postępowaniu z działaniami niepożądanymi terapii Przedstawić porady dotyczące opcji terapii drugiego rzutu, w szczególności splenektomii (procedura, korzyści, ryzyka, konsekwencje długotrwałe) Zmniejszyć ryzyko powikłań (np. wyszczególnić leki, których należy unikać) Przedstawić opcje dla osób chorych na przewlekłą postać ITP, u których terapie pierwszego i drugiego rzutu zakończyły się niepowodzeniem Szczegółowo opisać wszelkie kwestie bezpieczeństwa matki i płodu Wyjaśnić skutki pogorszenia stanu choroby matki Opisać zagrożenia związane z samą ciążą Przedstawić harmonogram spotkań Wyjaśnić sposób kontrolowania podmiotowych i przedmiotowych objawów spadku liczby płytek krwi Objaśnić, kiedy szukać pomocy lekarskiej Zachęcić pacjentów do przyłączenia się do grupy wsparcia ITP = małopłytkowość immunologiczna. 16 Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia

17 Kluczowa rola pielęgniarek w leczeniu chorych na ITP Dwie spośród najważniejszych ról pielęgniarek zajmujących się chorymi na ITP: 1. Edukowanie pacjenta (tab. 10), polegające na wyjaśnieniu istoty choroby, wpływu choroby na pacjenta, przedstawieniu dostępnych opcji terapeutycznych, wraz z opisaniem korzyści i działań niepożądanych, dawkowania, podawania leków i czasu trwania terapii, jak również opisanie sposobu postępowania w przypadku działań niepożądanych (tab. 11). 2. Zapewnienie wsparcia, aby umożliwić pacjentom i ich rodzinom poradzenie sobie z fi zjologicznymi i psychologicznymi skutkami ITP. Tabela 11. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych terapii* Terapia Działanie niepożądane Opcje postępowania Kortykosteroidy Wzrost masy ciała (może być gwałtowny i prowadzić do wyglądu przypominającego objawy zespołu Cushinga) Utrata masy mięśniowej Problemy z układem pokarmowym Obrzęk Zmęczenie Hiperglikemia/cukrzyca Wysypka trądzikowa Unikać soli, aby zmniejszyć zatrzymywanie płynów Unikać pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu i cukru Spożywać złożone węglowodany Zwiększyć aktywność fi zyczną Podawać leki we wczesnej porze dnia, po posiłku Mogą być wymagane inhibitory pompy protonowej Stosować leki moczopędne Unikać nadmiaru sodu w diecie Nosić rajstopy uciskowe Kontrolowanie aktywności fi zycznej Odpowiednio ustalić harmonogram podawania leku podawać wcześnie rano lub późno w nocy Zapewnić, by pacjent miał wystarczającą ilość snu Zmodyfi kować dietę Unikać węglowodanów i cukrów Regularnie monitorować stężenie glukozy we krwi Mogą być wymagane doustne leki przeciwcukrzycowe lub podskórnie podawana insulina Stosować niedrażniące mydła Może być konieczne przepisanie miejscowych lub doustnych antybiotyków Immunosupresja Monitorować pod kątem zakażeń Poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów podmiotowych i przedmiotowych Inne Poinformować pacjentów o możliwych zmianach nastroju Sprawdzać ciśnienie krwi Monitorować objawy podmiotowe osteoporozy iv.ig Reakcje związane z wlewem Spowolnić tempo wlewu, szczególnie w trakcie dwóch pierwszych podań Poinformować pacjentów o możliwych odczynach alergicznych Środki immunosupresyjne Immunosupresja Zaburzenia czynności wątroby (w przypadku azatiopryny) Supresja szpiku kostnego (w przypadku azatiopryny) Monitorować pod kątem zakażeń Poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów podmiotowych i przedmiotowych Monitorować poziom enzymów wątrobowych raz w tygodniu przez pierwsze 8 tygodni, a następnie raz w miesiącu Monitorować poziomy metylotransferazy tiopurynowej Splenektomia Zakażenia Konieczne może być przepisanie antybiotyków Szczepienia przeciwko pneumokokom i haemophilus przed splenektomią oraz co 5 lat po splenektomii W przypadku podróży zagranicznych należy zapewnić aktualność immunizacji Agoniści receptora trombopoetyny Bóle głowy Stosować paracetamol zamiast aspiryny lub leków przeciwzapalnych, ponieważ mogą one zakłócać czynność płytek krwi *Zalecenia oparte na opiniach ekspertów. Rozdział 3. Postępowanie z pacjentami chorymi na małopłytkowość immunologiczną 17

18

19 Rozdział 4. Małopłytkowość immunologiczna kwestie istotne z punktu widzenia pacjenta Losy pacjenta chorego na ITP Wielu pacjentów chorych na ITP odczuwa różnorodne emocje zależne od przebiegu choroby i etapu życia danej osoby. Emocje te mogą być rezultatem samej choroby czy stosowanych terapii, jak również mogą być związane z tym, jak pacjent radzi sobie z chorobą. Od 10 do 20% dzieci, u których rozwija się przewlekła postać ITP, może ciężko znosić trudności związane z chorobą i działaniami niepożądanymi terapii. Dzieci wykazują tendencje do większych obaw o swój wygląd i ograniczenie stylu życia niż dorośli. 28 Na przykład niektóre terapie ITP mogą powodować znaczący wzrost masy ciała, mogący doprowadzać wielu pacjentów do depresji. Dzieci czują się ponadto wyizolowane nie mogąc uczestniczyć w codziennych aktywnościach z udziałem kolegów i koleżanek. U osób dorosłych ITP wiąże się ze strachem i niepokojem o niekontrolowane krwawienia i długoterminowe konsekwencje terapii takie jak splenektomia. 28 Objawy ITP mogą mieć znaczący wpływ na jakość życia pacjenta i mogą wpływać na Tabela 12. Zalecenia dla pacjenta* produktywność pacjenta w pracy. 51 Zapewnienie odpowiedniego wsparcia i poradnictwa w zakresie radzenia sobie z ITP ma kluczowe znaczenie w pomocy pacjentom i ich rodzinom. Życie z ITP ITP to choroba, którą można skutecznie leczyć, a pacjenci mogą podejmować kroki w celu zapobiegania powikłaniom (tab. 12). 52 Pierwotnym celem terapii jest osiągnięcie bezpiecznej hemostatycznie liczby płytek krwi (> 50 x 10 9 /l), aby zapobiec poważnym krwawieniom lub zminimalizować ryzyko ich wystąpienia. Jednocześnie należy pamiętać aby zastosowana terapia niosła ze sobą minimalną ilość działań niepożądanych. Na ogół terapia powinna być zindywidualizowana i dostosowana do potrzeb konkretnego pacjenta. 25 Aby osiągnąć ten cel, pacjenci z niską liczbą płytek krwi powinni się stosować do zaleceń lekarskich, przyjmując terapię wedle zaleceń i poddając się regularnemu monitorowaniu liczby płytek krwi. Leki Aktywność Higiena osobista Podróżowanie Inne Unikać leków, które wpływają na czynność płytek krwi: farmaceutyki rozrzedzające krew aspiryna, warfaryna środki przeciwzapalne ibuprofen, naproksen inhibitory agregacji płytek krwi eter gwajakolu i glicerolu W przypadku bólu lub gorączki stosować leki zawierające acetaminofen Jeśli istotne jest stosowanie aspiryny, leków z grupy NLPZ, warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych, należy utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie x 10 9 /l 11 Można wykonywać większość czynności Aktywność seksualna nie jest ograniczana, ale może być potrzebna ostrożność, gdy liczba płytek krwi u pacjenta jest niska, a jednocześnie występuje aktywne krwawienie Należy unikać wszelkich aktywności wiążących się z wysokim ryzykiem urazu, szczególnie głowy i szyi w tym sportów kontaktowych (np. piłka nożna, rugby, boks) Podczas pracy z nożami i innymi narzędziami należy nosić rękawice Należy nosić odzież ochronną, taką jak hełm, nakolanniki, nałokietniki czy ochronę nadgarstków, w zależności od tego, które z tych elementów są właściwe w danej sytuacji W przypadku dzieci należy zapewnić miękkie powierzchnie w miejscu przeznaczonym na zabawę Zęby czyścić miękką szczoteczką Unikać czyszczenia zębów nicią dentystyczną, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 10 9 /l Regularnie odbywać wizyty stomatologiczne, aby uniknąć krwawienia z dziąseł oraz ich choroby Do golenia stosować elektryczną golarkę zamiast golarek z ostrzami Zapewnić, by pacjent miał wykupione odpowiednie ubezpieczenie na czas podróży W przypadku lotu: wykonywać zalecane ćwiczenia w trakcie lotu, by zapobiec zakrzepicy żył głębokich nosić rajstopy uciskowe unikać alkoholu i pić dużo wody Nosić identyfi kator medyczny lub bransoletkę, aby ostrzec pracowników służby zdrowia o stanie zdrowia w razie nagłej potrzeby, szczególnie jeśli pacjent przeszedł splenektomię Nosić identyfi kator lub kartę zdrowia z określeniem choroby oraz wykazem przyjmowanych leków i ich dawkowania ITP - kwestie istotne z punktu widzenia pacjenta NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne. *Zalecenia oparte na opiniach ekspertów. Rozdział 4. Małopłytkowość immunologiczna kwestie istotne z punktu widzenia pacjenta 19

20 W przypadku kobiet problemem może być menstruacja u niektórych kobiet krwawienie jest intensywne i przedłużone oraz może prowadzić do niedokrwistości. Częstość i nasilenie krwawienia miesiączkowego można zmieniać za pomocą doustnych środków antykoncepcyjnych lub wkładek domacicznych z progesteronem, które wywołują zanik śluzówki macicy. 39 Środki przeciwfi brynolityczne (np. kwas traneksamowy) także mogą być pomocne w zmniejszeniu utraty krwi miesiączkowej. W przypadku niedokrwistości konieczne może być monitorowanie poziomu żelaza oraz w razie niedoboru, zapewnienie suplementacji żelaza. W przypadku gdyby pacjent musiał przejść procedurę stomatologiczną lub chirurgiczną, opracowano zalecenia dotyczące bezpiecznej liczby płytek krwi (tab. 13). 25 W takich sytuacjach, aby zapobiegać nadmiernym krwawieniom pooperacyjnym, można stosować kwas traneksamowy (25 mg/kg). 39 Zagadnienia dotyczące stylu życia Na ogół dla pacjentów chorych na ITP ważne jest utrzymanie zdrowego stylu życia i zrównoważonej diety (tab. 14). 52 Zalecenia dotyczące stylu życia obejmują zmniejszenie spożywanej ilości kofeiny, rzucenie palenia i zapewnienie odpowiedniej ilości snu i wysiłku. 52 W celu zapobiegania osteoporozie, zaleca się kąpiele słoneczne przez co najmniej minut dziennie, aby zwiększyć wchłanianie witaminy D. Pacjentów należy zachęcać do prowadzenia dziennika obserwacji po to, aby monitorować samopoczucie. Umożliwi to określenie zależności między ilością płytek krwi a prowadzonym stylem życia. Tabela 13. Zalecana liczba płytek krwi przy procedurach stomatologicznych i chirurgicznych Procedura Stomatologia Ekstrakcja zęba Prosta Złożona Znieczulenie miejscowe Drobna operacja chirurgiczna Poważna operacja chirurgiczna Poważna operacja neurochirurgiczna Liczba płytek krwi (x 10 9 /l) Dane z pracy Provana i wsp. Blood Tabela 14. Zalecenia dietetyczne Pić dużo wody (co najmniej 2 l na dobę) i spożywać błonnik Spożywać pokarmy organiczne Spożywać ciemne, liściaste warzywa zielone (np. jarmuż) Ograniczyć spożycie borówek amerykańskich, produktów z czerwonych/fi oletowych winogron, czosnku, żeńszenia, pomidorów Ograniczyć spożycie nabiału (np. mleka, serów, jogurtu) Unikać napojów alkoholowych Unikać produktów zawierających chininę Aby unikać zaparć Pestycydy i herbicydy mogą nasilać schorzenia autoimmunologiczne Zawierają wapń, minerały i witaminę K, sprzyjające krzepnięciu Zakłócają krzepnięcie krwi Przyczyniają się do produkcji śluzu i nasilają niektóre choroby autoimmunologiczne Mogą uszkadzać szpik kostny, gdzie produkowane są płytki krwi, oraz wątrobę, gdzie wytwarzane są czynniki krzepnięcia oraz substancje biorące udział w trombopoezie Może obniżać liczbę płytek krwi Zalecenia te stanowią opinię Towarzystwa ds. Wsparcia Chorych na Choroby Płytek Krwi [Platelet Disorder Support Association] Małopłytkowość immunologiczna. Praktyczny przewodnik dla pielęgniarek oraz innych członków personelu pomocniczego ochrony zdrowia