POSTĘPY NAUKI O MÓZGU RAPORT ROCZNY 2008

Transkrypt

1

2 POSTĘPY NAUKI O MÓZGU RAPORT ROCZNY 2008 Wprowadzenie: dr Eve Marder Odkrycia sugerujące występowanie powiązań pomiędzy zdolnościami artystycznymi i poznawczymi dr Michael S. Gazzaniga Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu dr med. Mahlon R. DeLong, dr med. Thomas Wichmann Tłumaczenie: Agnieszka Sychniak, Justyna Sołowiej, Robert Kuba Filipkowski Redakcja: James Dutt, Robert Kuba Filipkowski Korekta: Agnieszka Kasprzycka

3 THE EUROPEAN DANA ALLIANCE FOR THE BRAIN Prezes William Safire Wiceprezesi Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS Pierre J. Magistretti, MD, PhD Przewodniczący Edward F. Rover Komitet wykonawczy Carlos Belmonte, MD, PhD Anders Björklund, MD, PhD Joël Bockaert, PhD Albert Gjedde, Dr Med, MD, FRSC Sten Grillner, MD, PhD Małgorzata Kossut, MSc, PhD Richard Morris, DPhil, FRSE, FRS Dominique Poulain, MD, DSc Wolf Singer, MD, PhD Piergiorgio Strata, MD, PhD Eva Syková, MD, PhD, DSc Dyrektor wykonawczy Barbara E. Gill Europejskie Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu Dana (EDAB, ang. European Dana Alliance for the Brain) jest grupą 183 czołowych specjalistów w dziedzinie neuronauki (nauki badającej działanie układu nerwowego), reprezentujących 27 krajów, wśród których jest pięciu laureatów Nagrody Nobla. Zadaniem Stowarzyszenia jest zwiększenie powszechnej świadomości dotyczącej postępów w badaniach nad mózgiem i płynących z nich korzyści. Organizacja ta, założona w roku 1997, służy jako platforma łącząca badania naukowe, samych naukowców i ogół społeczeństwa. A Dana Alliance for the Brain Inc publication prepared by EDAB, the European subsidiary of DABI

4 Spis treści: Wprowadzenie 5 dr Eve Marder Odkrycia sugerujące występowanie powiązań pomiędzy zdolnościami artystycznymi i poznawczymi 9 dr Michael S. Gazzaniga Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu 15 dr Mahlon R. DeLong, dr Thomas Wichmann Postępy nauki o mózgu Raport roczny Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie 21 Upośledzenia ruchowe 29 Uszkodzenia układu nerwowego 37 Problemy neuroetyczne 45 Neuroimmunologia 53 Ból 61 Zaburzenia psychiczne, zaburzenia zachowania, uzależnienia 67 Odbiór bodźców a funkcjonowanie ciała 77 Komórki macierzyste a neurogeneza 83 Myślenie i zapamiętywanie 89 Przypisy 97 Wizja i cele Stowarzyszenia Dana 109 3

5

6 Wprowadzenie dr Eve Marder Prezes Amerykańskiego Towarzystwa Neuronaukowego Prezentuję tu pozbawione skruchy i skrępowania spojrzenie naukowca zajmującego się badaniami podstawowymi, na Raport roczny 2007, który podsumowuje ostatnie odkrycia, mające znaczenie fundamentalne dla życia naszego i naszych rodzin oraz dla naszej przyszłości. Jako naukowiec miałam szczęście zajmować się podstawowymi zagadnieniami neuronaukowymi, takimi jak kontrola homeostazy (utrzymywanie stabilnego funkcjonowania neuronów w ciągu całego życia), co pozwoliło mi przekonać się, że naukowcy badający problemy kliniczne, takie jak epilepsja, uznają te właśnie kwestie za istotne w ich pracy. 1,2 Jednocześnie jako córka obserwowałam ze zdumieniem, jak mój ojciec wracał do zdrowia po ciężkim urazie mózgu, którego doznał w wyniku wypadku drogowego. Do dzisiaj zdumiewa mnie, że jego wówczas 76-letni mózg zregenerował się do tego stopnia, iż po prawie siedmiu latach ludzie, którzy spotykają go po raz pierwszy, nie domyślają się, jak ciężkiego doznał urazu. Mimo to, powrót mojego ojca do zdrowia jest raczej świadectwem nadzwyczajnych zdolności mózgu do regeneracji (jak również świadectwem umiejętności chirurga) niż naszego zrozumienia, w jaki sposób i dlaczego to się stało. Nie ma dla neuronaukowca niczego bardziej wytrącającego z równowagi niż patrzenie na walkę przyjaciela lub członka rodziny z urazem lub chorobą mózgu, zwłaszcza gdy wiemy, jak nikłe jest nasze zrozumienie tych zjawisk, dlatego też tak mnie cieszą wszystkie, przedstawione poniżej, nowe informacje dotyczące postępu badań. Jako naukowiec zajmujący się badaniami, pracujący na uniwersytecie nauk wyzwolonych, prowadzę cykl wykładów zatytułowany Podstawy neuronauki, który obejmuje pełny zakres podstaw neuronauki i jej zastosowanie w zagadnieniach bezpośrednio związanych z problemami klinicznymi i ogólnoludzkimi. Jako wykładowcę niezmiernie cieszy mnie zdumiewająca liczba przypadków, w których tajemne zagadnienia, poruszane przez naukowców zajmujących się najbardziej elementarnymi tematami badawczymi, tworzą podstawy do zrozumienia przebiegu wielu chorób. Podobnie satysfakcjonujące są przedstawione w niniejszym zbiorze opracowań liczne przypadki, w których praca nad zagadnieniami podstawowymi, wykonywana w ciągu wielu lat przez naukowców, przyczynia się do postępu decydującego z czasem o polepszeniu się ludzkiego życia. Jedną z wielkich tajemnic naszego życia jest to, dlaczego i w jaki sposób jednostki dorastające w różnych rodzinach zostają malarzami, muzykami czy tancerzami. Wszyscy zauważamy, że w wielu przypadkach zdolności i zamiłowanie do sztuki przechodzi z pokolenia na pokolenie. Czy decydują o tym geny, czy raczej nauka od najmłodszych Wprowadzenie 5

7 lat i ćwiczenia, a może oba te czynniki? Wieść gminna niesie, że matematycy i fizycy są dobrym materiałem na muzyków. Czy rzeczywiście umiejętności abstrakcyjnego myślenia i zajmowania się muzyką są w jakiś sposób powiązane w ramach kory mózgowej? Czy kształcenie naszych dzieci w zakresie sztuki przyczyni się do ich poznawczego rozwoju także w innych kierunkach? Na tego typu pytania stara się odpowiadać Konsorcjum Artystyczno-kognitywne Stowarzyszenia Dana (ang. Dana Arts and Cognition Consortium). Zaburzenia występujące u dzieci, takie jak autyzm, zespół nadpobudliwości ruchowej, czy niedorozwój umysłowy należą do najbardziej smutnych ze wszystkich problemów neurologicznych. Równie przytłaczające są choroby neurodegeneracyjne takie jak choroba Huntingtona, Parkinsona, czy Alzheimera, na które zapadają ludzie dorośli. Ostatnie prace wskazują na duże znaczenie genetyki w zrozumieniu przyczyn niektórych z tych zaburzeń. Dziesiątki lat pracy nad podstawowymi mechanizmami genetycznymi pozwoliły wypracować narzędzia umożliwiające obecnie badania roli reakcji zachodzących pomiędzy wieloma genami w złożonych chorobach ludzkich. Podobnie wygląda sytuacja dotycząca ostatnich prac nad nowotworami mózgu nadzieją na wypracowanie nowych form leczenia glejaków i innych nowotworów mózgu są badania nad drogami przekazywania sygnałów w komórce, które kontrolują pojawianie się, wzrost i powstawanie przerzutów różnych rodzajów guzów nowotworowych, także tych w mózgu. Mózg mojego ojca uratowała szybka operacja chirurgiczna. Osiągnięty ostatnio postęp w badaniach udaru, podkreślany w niniejszym opracowaniu, wskazuje także na to, że wcześnie podjęte działanie bywa niezbędne dla ochrony mózgu w sytuacji udaru i przemijających (przejściowych) napadów niedokrwiennych mózgu, które na pozór nie mają większych konsekwencji neurologicznych. Okazało się, że wczesne interwencje w przypadku przemijających napadów niedokrwiennych zmniejszają ryzyko wystąpienia dodatkowego, bardziej poważnego udaru w ciągu kilku tygodni po pojawieniu się pierwszych niedokrwiennych ubytków neurologicznych. W przypadku wielu chorób człowieka występują szczególne problemy z przeniesieniem badań i odkryć dokonanych na modelach zwierzęcych na płaszczyznę praktyki klinicznej. Doskonałe i starannie kontrolowane próby kliniczne są więc kluczowe dla tego typu działań. Jednak w wielu wypadkach trudno o pewność, że próby kliniczne przeprowadzane są prawidłowo. W związku z tym Międzynarodowa Kampania na rzecz Leczenia Urazów Rdzenia Kręgowego (ang. International Campaign for Cures of Spinal Cord Paralysis) pracuje nad ustaleniem nowych zasad uczestnictwa pacjentów w próbach klinicznych dotyczących potencjalnego leczenia uszkodzeń rdzenia kręgowego, a także nowych zasad oceny tych prób. Równie ważne jest określenie zasad prób klinicznych we wszystkich dziedzinach, w których potrzebna jest ocena leczenia chorób neurologicznych i psychicznych. W poprzednim roku odnotowano niebywały wprost wybuch zainteresowania całą grupą zagadnień, którymi zajmuje się nowo powstała dziedzina neuroetyka, a której czasopismo American Journal of Bioethics poświęca teraz trzy numery rocznie. Cztery 6 Wprowadzenie

8 tematy, które zyskały znaczne zainteresowanie w 2007 r. to: komercjalizacja wykrywania kłamstw, głęboka stymulacja mózgu w leczeniu depresji, genetyczne badania uzależnień i obrazowanie mózgu. Dostrzegamy nieprzewidziane i problematyczne konsekwencje rozwoju nowych technologii diagnozowania i leczenia chorób mózgu. Dzieje się to równolegle z szybkim rozwojem biologii komórek macierzystych, co może uwolnić nas od kontrowersji związanych z wykorzystaniem komórek macierzystych pochodzących z ludzkich zarodków. Jednocześnie bardziej namacalne stają się wzajemne oddziaływania układu odpornościowego i układu nerwowego. Najbardziej widoczne jest to w przypadku stwardnienia rozsianego choroby, w której czynniki genetyczne i środowiskowe mają decydujący wpływ na atak układu odpornościowego na osłonkę mielinową otaczającą wiele komórek nerwowych. Ostatnie badania wykazały zależność pomiędzy kilkoma genami układu odpornościowego a ryzykiem wystąpienia stwardnienia rozsianego. Ostatnie fascynujące odkrycia wskazują na występowanie istotnej zależności pomiędzy witaminą D, wystawieniem na działanie promieni słonecznych (co powoduje podwyższenie poziomu witaminy D), układem odpornościowym i stwardnieniem rozsianym. Układ odpornościowy może być również ważny dla zrozumienia pewnych przewlekłych zespołów bólowych. Mechanizmy powstawania przewlekłego bólu nie są wyjaśnione, prawdopodobnie są często związane z wystąpieniem nieodpowiednich i nieadekwatnych reakcji na obrażenie czy zranienie, które to reakcje trwają znacznie dłużej niż początkowy uraz. Silny ból przewlekły prowadzi do niepełnoprawności i jest często trudny w leczeniu, dlatego nowe informacje dotyczące budowy i funkcjonowania dróg nerwowych przewodzenia bólu są tak bardzo potrzebne, a wypracowywanie nowych sposobów leczenia tak mile widziane. Jest to szczególnie istotne w sytuacji, gdy naukowcy starają się stworzyć alternatywę dla długotrwałego stosowania leków opioidowych, które mogą uzależniać. Wśród najbardziej obiecujących metod leczenia będących obecnie w fazie badań, należy wymienić neurostymulację elektrodami wszczepionymi przy rdzeniu kręgowym lub obwodowo. Metody te mają na celu wykorzystanie stymulacji do blokowania sygnałów bólowych zanim dotrą one do mózgu. Oprócz tego, nowe interesujące badania ukazują, w jaki sposób mózg wytwarza gorączkę w reakcji na infekcję, 3 co pozwala nam zrozumieć podstawowe mechanizmy sygnalizacji komórkowej. Badania te ukazują także naszą zdolność do genetycznego manipulowania tymi procesami w modelach zwierzęcych. Z przykrością należy stwierdzić, że główne choroby psychiczne, takie jak schizofrenia, depresja i uzależnienia, u wielu ludzi dają pierwsze oznaki w okresie dorastania i wczesnej dorosłości, czyli w czasie, kiedy powinni oni być gotowi i zdolni do samodzielnego wejścia w życie społeczne i do kreatywnego w nim uczestnictwa. Badania z roku 2007 wnoszą wkład w zmianę paradygmatu rozumienia tych chorób. Przez długi okres koncentrowano się na poszukiwaniu pojedynczych biochemicznych i molekularnych przyczyn. Teraz wiemy jednak, że zaburzenia myślenia i zaburzenia nastroju mogą być konsekwencją wadliwych połączeń w sieciach neuronalnych, nawet jeśli wszystkie pojedyncze neurony działają właściwie. Nowe techniki obrazowa- Wprowadzenie 7

9 nia i manipulacje genetyczne ułatwiają poszukiwanie genów, które spełniają istotną rolę w tworzeniu i utrzymaniu właściwej struktury obwodu neuralnego w różnych warunkach środowiskowych. Ta właśnie zmiana paradygmatu powinna także wspomóc badania różnorodnych nowych sposobów leczenia tych zaburzeń. Pomoże to także zrozumieć ten rodzaj zaburzeń poznawczych, które wynikają z utraty pewnych elementów obwodów neuronalnych, jak w przypadku obumierających neuronów w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. Jedną z największych przeszkód w leczeniu chorób psychicznych jest ogromna heterogeniczność populacji. Jednocześnie jedną z największych nadziei na przyszłość jest doprowadzenie do sytuacji, w której wybór leków lub innego sposobu leczenia będzie dokonywany na podstawie wiedzy o prawdopodobieństwie skuteczności określonego leczenia dla osoby o danej konstrukcji genetycznej (ang. genetic makeup) czyli genotypie. Neuronauka przyciąga wielu młodych naukowców zafascynowanych poszukiwaniem odpowiedzi na prawdziwie wielkie pytania, takie jak natura świadomości, struktura ludzkiej myśli, czy zależności pomiędzy określonymi strukturami mózgu a naszymi umiejętnościami posługiwania się językiem, przeżywania muzyki lub rozumienia innych. Prace z 2007 roku pozwalają nam lepiej zrozumieć, w jaki sposób mózg zbudowany z sieci neuronów funkcjonuje w trakcie złożonych procesów poznawczych. Oprócz nadzwyczajnego i rosnącego zrozumienia funkcjonowania mózgu w stanie zdrowia i choroby, każde z odkryć pokazuje jeszcze wyraźniej, jak wiele wciąż pozostaje do poznania. Jako przykład, wszyscy doświadczamy zmęczenia psychicznego, ale nie mamy pojęcia, jakie są biologiczne korelaty takiego zmęczenia. Wszyscy wiemy, że mózg każdego człowieka jest inny, że każdy z nas gromadzi różne wspomnienia i wykorzystuje je do reagowania w sposób indywidualny na innych ludzi i na świat. Jednocześnie wierzymy, że podstawowe zasady funkcjonowania mózgu są w większości niezmienne, nie tylko wśród populacji ludzkiej, ale również w świecie zwierząt. To, w jaki sposób wyjaśnimy nasze indywidualne cechy ludzkie w zestawieniu z ogólnymi mechanizmami biochemicznymi, molekularnymi i genetycznymi jest głównym wyzwaniem dla przyszłych badań. 8 Wprowadzenie

10 Odkrycia sugerujące występowanie powiązań pomiędzy zdolnościami artystycznymi i poznawczymi dr Michael S. Gazzaniga W 2004 roku Konsorcjum Artystyczno-Kognitywne Stowarzyszenia Dana zebrało neuronaukowców z siedmiu uniwersytetów w Stanach Zjednoczonych, aby zmierzyć się z pytaniem, dlaczego zajmowanie się sztuką łączy się z lepszymi wynikami w ramach kariery akademickiej. Czy chodzi po prostu o to, że zdolni ludzie czują pociąg do uprawiania sztuki do uczenia się muzyki, tańca czy aktorstwa czy też, być może, kształcenie umiejętności artystycznych od najmłodszych lat powoduje zmiany w mózgu, które pobudzają inne zdolności poznawcze (kognitywne)? Powołane przez Stowarzyszenie Dana Konsorcjum może obecnie wskazać odkrycia, które pozwalają lepiej zrozumieć, w jaki sposób zdefiniować i ocenić możliwe przyczynowe związki pomiędzy kształtowaniem zdolności artystycznych a zdolnością mózgu do uczenia się w zakresie innych dziedzin poznawczych. Badania obejmują nowe wyniki dotyczące skutków zajęć artystycznych. Wydaje się, że wyniki te będą bodźcem do podjęcia dalszych prac badawczych. Wstępne wnioski mogą wkrótce doprowadzić do przyjęcia wiarygodnych założeń dotyczących wpływu zajmowania się sztuką na mózg, co powinno stać się pomocne rodzicom, uczniom, nauczycielom, neuronaukowcom i decydentom w podejmowaniu osobistych, instytucjonalnych i politycznych decyzji. Szczegóły programu badań wszystkich naukowców uczestniczących w przedsięwzięciu dostępne są w raportach, które można pobrać ze strony internetowej www. dana.org. Poniżej przedstawiono podsumowanie tego, co udało się ustalić: 1. Zainteresowanie wszelakiego rodzaju uprawianiem sztuki rodzi wysoki poziom motywacji, który prowadzi do długotrwałego skupienia uwagi niezbędnego dla osiągania lepszych wyników artystycznych i do ćwiczenia uwagi, co z kolei przekłada się na poprawę wyników w innych dziedzinach poznawczych. 2. W wyniku badań genetycznych zaczęto wskazywać pewne geny kandydackie (ang. candidate genes), które przypuszczalnie pomogą wyjaśnić istnienie pomiędzy ludźmi indywidualnych różnic w zainteresowaniu sztuką. Odkrycia sugerujące występowanie powiązań 9

11 3. Istnieją określone powiązania pomiędzy zaawansowanymi ćwiczeniami muzycznymi a umiejętnością władania informacją zarówno w pamięci operacyjnej, jak i długotrwałej; te powiązania wykraczają poza dziedzinę nauki muzyki. 4. W przypadku dzieci wydaje się zachodzić zależność pomiędzy aktywnym muzykowaniem a umiejętnościami w zakresie geometrii, jednak nie odnosi się to do innych form odwzorowań liczbowych. 5. Istnieją współzależności pomiędzy ćwiczeniami muzycznymi a uczeniem się czytania i uczeniem sekwencyjnym. Jeden z głównych czynników prognozujących wczesną umiejętność czytania i pisania świadomość fonologiczna jest związany zarówno z ćwiczeniami muzycznymi, jak i z rozwojem określonych połączeń mózgowych. 6. Zajęcia aktorskie wydają się prowadzić do poprawy pamięci poprzez nabywanie ogólnych umiejętności operowania informacją semantyczną. 7. Deklarowane przez dorosłych zainteresowanie estetyką ma związek z otwartością (cechą temperamentu), na którą z kolei wpływają geny związane z dopaminą. 8. Uczenie się tańca poprzez efektywną obserwację jest powiązane z uczeniem się poprzez aktywny ruch, zarówno na poziomie osiągnięć jak i na podłożu neurologicznym, które stanowi podstawę wykonywania czynności złożonych. Efektywne obserwacyjne uczenie się może przekładać się także na inne umiejętności poznawcze. Powyższe informacje poszerzają naszą wiedzę na temat powiązań pomiędzy sztuką a poznaniem. Jednocześnie stanowią pierwsze neuronaukowe podejście do próby odpowiedzi na pytanie, czy zajmowanie się sztuką powoduje zmiany w mózgu wzmacniające ogólne zdolności poznawcze. Pytanie to cieszy się tak dużym zainteresowaniem gdyż, podobnie jak w przypadku chorób, nieuzasadnione odpowiedzi zaczynają żyć własnym życiem, by w końcu odbić się czkawką. Podstawowa trudność związana jest z badaniem korelacji; to właśnie niska wartość czy nawet błędy niektórych badań korelacyjnych doprowadziły do powstania Konsorcjum. Korelacja towarzyszy, stanowi odpowiednik, uzupełnia, odwzajemnia i generalnie jest ciekawa do obserwacji, ale tylko zrozumienie leżących u jej podstaw mechanizmów może coś zasadniczo zmienić lub poprawić w naszym rozumieniu zjawisk. Chociaż naukowcy muszą stale przypominać o potrzebie rozróżnienia pomiędzy korelacją a przyczynowością, warto zdać sobie sprawę, że neuronauka często zaczyna od korelacji zwykle od odkrycia, że pewne czynności mózgu współwystępują z pewnymi rodzajami zachowań. Jednak dla określenia, jaki rodzaj badań będzie najbar- 10 Odkrycia sugerujące występowanie powiązań

12 dziej owocny, ma znaczenie, czy korelacje te są silne czy słabe, mocne czy też wątłe. Wiele z cytowanych tu badań określiło wcześniej zauważone korelacje jako silne, dając podstawy do ujawnienia ich prawdziwego, przyczynowego wyjaśnienia, dzięki zrozumieniu mechanizmów biologicznych i mózgowych, które prawdopodobnie stanowią podstawę badanych zależności. Ponadto, tak jak korelacja może być mocna lub wątła, tak i przyczynowość może być silna lub słaba. Na podstawie dobranych losowo potencjalnych badań, ukazujących, że dzieci, które zajmują się różnymi dziedzinami sztuki, mogą poprawić wyniki w zakresie określonych zdolności poznawczych, teoretycznie moglibyśmy mówić o przyczynowości szerokiej, podobnie jak w przypadku stwierdzenia palenie powoduje raka. Jednak nawet tak wyraźny wynik stanowiłby jedynie przykład przyczynowości słabej, ponieważ nie doprowadziłby do znalezienia w mózgu choćby jednego mechanizmu powiązanego z uczeniem się, a tylko to pozwoliłoby na postęp w rozumieniu badanych zjawisk i dało możliwość ustalenia optymalnego sposobu kontaktu ze sztuką. Nie udałoby się również określić, za pomocą jakich mechanizmów mózg formułuje takie uczenie się ani też ustalić okresów rozwojowych, w czasie których mózg jest szczególnie podatny na korzystanie z określonego rodzaju doświadczeń. Wiele ważnych badań znajduje się w obszarze pomiędzy obserwacją mocnej korelacji a wyjaśnieniami przyczynowymi, popartymi solidną bazą dowodową. Pytania rodzące się na podstawie proponowanych teorii, w oparciu o kognitywne metody neuronauki, mogą wychodzić poza ramy uzależnione od skuteczności spodziewanych rezultatów, poprzez formułowanie eksperymentów, które wskazują, w jaki sposób zmiany w mózgu, zachodzące w wyniku kształtowania się umiejętności artystycznych wzbogacają ludzkie życie i jak takie doświadczenia przenoszone są na obszary wspomagające uczenie się w ramach systemu edukacyjnego. Tego typu badania, leżące w pół drogi, znacząco poszerzyłyby naszą wiedzę, pomimo tego, że nie dostarczają wyjaśnień na poziomie komórkowym czy molekularnym. Dobrym przykładem jest praca Konsorcjum nad zjawiskiem tańca. Nasze badania wskazują na to, że nauka tańca może pozwolić uczniom stać się znakomitymi obserwatorami. Odkryliśmy, że uczenie się tańca wyłącznie poprzez obserwację może być wysoce efektywne, a powodzenie tej metody wspierane jest na poziomie neuronalnym poprzez silne zachodzenie na siebie obszarów mózgu odpowiedzialnych za obserwowanie czynności i tych odpowiedzialnych za faktyczne poruszanie się. Te wspólne podłoża neuronalne są niezbędne do układania złożonych czynności w struktury sekwencyjne. W przyszłości będziemy mogli sprawdzić, czy ta umiejętność efektywnej obserwacji przenosi się na inne dziedziny uczenia się. Ustalenie mechanizmów przyczynowych w złożonej plątaninie komórek mózgu jest bardzo ambitnym zadaniem. Badania dotyczące sztuki i poznania prowadzone w ciągu ostatnich trzech lat przez Konsorcjum Stowarzyszenia Dana dały podstawy potrzebne do zrozumienia podstawowych mechanizmów; wierzymy, że są one wystarczająco wiarygodne, aby w oparciu o nie prowadzić dalsze badania. Odkrycia sugerujące występowanie powiązań 11

13 W neuronauce otwiera się wymiar afirmacji życia; odkrycie, w jaki sposób zajmowanie się sztuką i jej zrozumienie zwiększa zdolności poznawcze, będzie dużym krokiem naprzód w zdobyciu wiedzy o tym, w jaki sposób uczyć się lepiej oraz jak żyć przyjemnie i produktywnie. Poniżej podajemy kilka sugestii dotyczących przyszłych badań: 1. Dotychczasowe prace wskazały, że różne sieci neuronalne są zaangażowane w różne formy sztuki, takie jak muzyka, sztuki plastyczne, teatr czy taniec. Przyszłe badania powinny ustalić, w jakim stopniu sieci te są od siebie odrębne, a w jakim zachodzą na siebie. 2. Potrzebujemy również dowodów na to, że wysoka motywacja do zajmowania się określoną dziedziną sztuki prowadzi do szybszych zmian w takiej sieci. Musimy także dowiedzieć się, w jakim stopniu zmiany takie mogą wpływać na inne sposoby poznania. 3. Za pomocą zaawansowanej metody obrazowania należy dokładniej zbadać związki pomiędzy zajmowaniem się muzyką i sztukami plastycznymi a określonymi dziedzinami matematyki, takimi jak geometria. 4. Badania związków pomiędzy wewnętrzną motywacją do uprawiania określonej dziedziny sztuki (np. muzyki lub sztuk plastycznych) a długotrwałym skupieniem uwagi przy czynnościach związanych z tą działalnością artystyczną powinny być wsparte większą ilością dowodów behawioralnych i kontynuowane za pomocą metod obrazowania, które mogą wykazać, że zmiany w określonych szlakach mózgowych są większe przy wyższym poziomie motywacji. 5. Poszukiwanie indywidualnych wskaźników zainteresowania sztuką oraz wskaźników wpływu, jaki wywołuje kształtowanie zdolności artystycznych powinno być sprawdzane za pomocą serii odpowiednich badań ankietowych, wykorzystania dotychczas zidentyfikowanych genów kandydackich, jak również analizy całych genomów. Dalsze badania powinny także podjąć poniższe kwestie: 1. W jakim zakresie związek pomiędzy uczeniem się muzyki, czytania i uczeniem sekwencyjnym jest związkiem przyczynowym? A jeśli jest przyczynowy, to czy powoduje tworzenie się połączeń pomiędzy zaangażowanymi obszarami mózgu? 2. Czy związek pomiędzy zajmowaniem się muzyką i teatrem a metodami pamięciowymi jest przyczynowy? Jeśli tak, to czy możemy wykorzystać obrazowanie mózgu do zidentyfikowania tego mechanizmu? 12 Odkrycia sugerujące występowanie powiązań

14 3. Jaka jest rola uważnej obserwacji i naśladowania w sztuce scenicznej? Czy możemy przygotować nasz układ ruchowy do wykonywania złożonych ruchów tanecznych jedynie przez obserwowanie lub wyobrażanie sobie właściwych ruchów? Czy ta dziedzina i umiejętność poznawcza, wykorzystywana dla osiągnięcia takiego celu, mogą być przeniesione na inne płaszczyzny? Na razie osiągnięcia Konsorcjum obejmują zebranie najważniejszych światowych neuronaukowców zajmujących się dziedziną poznania w celu przeprowadzenia obserwacji korelacji zachodzących w zakresie sztuki i poznania oraz przeanalizowania, czy związki te są przyczynowe. Nowe odkrycia Konsorcjum oraz dokonany postęp intelektualny pozwoliły określić, czym należy się zająć obecnie. Konkretne sugestie wskazane powyżej wynikają z rezultatów projektu oczywiście możliwe są również inne tematy. Sugestie te oznaczają dalsze zgłębianie problemów pojawiających się na tym nowym polu badań. Tak więc w opracowaniu niniejszym przedstawione są zarówno ostatnio uzyskane wyniki badań, jak również nowe pomysły na badanie tych zagadnień. W mojej ocenie projekt ten wytypował geny kandydackie, które mogą być związane z predyspozycją do zajmowania się sztuką, a także pokazał, że poprawa zdolności poznawczych może dotyczyć określonych funkcji umysłu takich jak myślenie geometryczne; że określone ścieżki w mózgu mogą zostać zidentyfikowane i potencjalnie zmienione poprzez ćwiczenie; że czasem to nie strukturalne zmiany mózgu, ale raczej zmiany strategii poznawczych pomagają rozwiązywać problem; oraz że ćwiczenia muzyczne rozpoczęte w młodym wieku mogą wspierać procesy kognitywne poprzez do tej pory nieznany mechanizm neuralny. Wszystkie te odkrycia są nadzwyczajne i ambitne. Wszystkie stanowią niezwykłe wyzwanie. Odkrycia sugerujące występowanie powiązań 13

15

16 Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu dr med. Mahlon R. DeLong, dr med. Thomas Wichmann Wprowadzenie W poprzednim wieku, głównie z powodu braku skutecznych metod leczenia, neurochirurdzy, chcący pomóc zdesperowanym pacjentom z prowadzącą do niepełnosprawności chorobą Parkinsona, drżeniem i innymi upośledzeniami ruchowymi, zaczęli badać skutki lezji (uszkodzenie lub usunięcie) różnych struktur mózgu. Kulminacja tych badań przypadła na lata 50. i 60. XX wieku w okresie, kiedy również chirurgia w zakresie różnych chorób psychicznych i zaburzeń zachowania przeżywała rozkwit. Po wprowadzeniu w latach 60. leczenia choroby Parkinsona lewodopą (in. L-DOPA) polegającego na substytucji niedoboru dopaminy i w odpowiedzi na społeczny protest przeciwko nadmiernemu stosowaniu psychochirurgii, wykonywanie zabiegów neurochirurgicznych znacznie zmalało w ciągu kolejnych dekad. W tym kontekście, może dziwić fakt, że w poprzedniej dekadzie neurochirurgiczne leczenie zaburzeń zarówno neurologicznych jak i psychicznych przechodziło prawdziwy renesans. Czynnikiem, który miał największy wpływ na powrót do zabiegów neurochirurgicznych był nadzwyczajny postęp w podstawowych badaniach naukowych dotyczących działania układu ruchowego i neurobiologii zaburzeń, takich jak choroba Parkinsona. Badania przeprowadzone na ssakach naczelnych wykazały, że upośledzenia ruchowe, takie jak choroba Parkinsona, są wynikiem zmienionej aktywności w obrębie konkretnych obwodów mózgowych oraz, że modyfikacje czynności tych obwodów poprzez zabiegi chirurgiczne ściśle ograniczone do kilku punktów węzłowych mogą skutecznie łagodzić objawy. 1 Na szybkie tempo odradzania się podejścia neurochirurgicznego wpłynęło kilka czynników: dostępne leki nie są skuteczne w leczeniu wszystkich symptomów u pacjentów w zaawansowanym stadium przewlekłych zaburzeń psychicznych lub też powodują poważne skutki niepożądane, wzrosła społeczna świadomość uciążliwości tych chorób zarówno dla samych pacjentów, jak i ich opiekunów, a także konsekwentnie przestrzega się praw pacjenta, w tym procedur uzyskiwania jego zgody zwłaszcza w przypadku chorób psychicznych. Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu 15

17 Większość przeprowadzanych obecnie zabiegów neurochirurgicznych dotyczy zestawu podkorowych struktur mózgowych zwanych jądrami podstawy. Struktury te są postrzegane jako elementy grupy anatomicznie odrębnych obwodów neuronalnych, która obejmuje również korę mózgową i wzgórze. Obwody te kontrolują zachowania motoryczne ( układ ruchowy ), funkcję poznawczą/behawioralną ( układ asocjacyjny/skojarzeniowy ) oraz emocje i motywację ( układ limbiczny ). Ogólnie rzecz ujmując, upośledzenia ruchowe, takie jak choroba Parkinsona, są skutkiem nieprawidłowej aktywności neuronalnej w układzie ruchowym, natomiast zaburzenia pojawiające się w układzie limbicznym lub asocjacyjnym mogą być przyczyną niektórych symptomów zaburzeń psychicznych. Wskutek tego zabiegi chirurgiczne u pacjentów z zaburzeniami ruchu dotyczą elementów układu ruchowego, natomiast w przypadku chorób psychicznych zabiegi wykonywane są w układzie limbicznym lub asocjacyjnym. W erze nowych rozwiązań chirurgicznych, głęboka stymulacja mózgu (ang. deep brain stimulation, DBS) wyróżnia się możliwością zainicjowania zmian w działaniu określonych obwodów neuralnych. Metoda DBS pierwszy raz wykorzystana została przy upośledzeniach ruchowych w późnych latach 70. XX wieku, w leczeniu drżenia. Później okazała się być wysoce skuteczna w przypadku choroby Parkinsona i innych upośledzeń ruchowych, jako że udało się ustalić właściwsze miejsca docelowe stymulacji. W odróżnieniu od metod lezyjnych (uszkadzanie fragmentów mózgu), prowadzących do nieodwracalnych skutków, mózg w wyniku zastosowania DBS nie jest zmieniany na stałe, a wprowadzone modyfikacje (poprzez miejscowe zastosowanie prądu elektrycznego) mogą zostać zmienione lub nawet cofnięte. W trakcie zabiegu chirurgicznego DBS, elektrody stymulujące z czterema różnymi końcówkami wszczepiane są w określone regiony mózgu, a programowalny generator impulsów zostaje wszczepiony pod skórę poniżej obojczyka, podobnie jak w przypadku rozrusznika serca. Generator impulsów może zostać zaprogramowany na ciągłą stymulację danego regionu mózgu impulsami o optymalnej częstotliwości, amplitudzie i długości trwania. Odwracalność i możliwość dostosowania stymulacji to główne zalety DBS, podobnie jak możliwość wybiórczego jej stosowania do właściwych struktur docelowych, co ogranicza niekorzystne efekty niepożądane, które pojawiają się przy stosowaniu leków, działających na mózg w szerokim zakresie. Głęboka stymulacja mózgu daje niezwykłe korzyści pacjentom z zaawansowanym stadium upośledzeń ruchowych i innych chorób, jednak wciąż niejasny jest sposób działania tej metody. Naukowcy początkowo sądzili, że działa ona podobnie jak metoda lezyjna, ale najnowsze badania aktywności mózgu przeprowadzone na zwierzętach i na pacjentach sugerują, że DBS zmienia schemat działania sieci mózgowych powiązanych ze stymulowanym regionem mózgu poprzez aktywację aksonów, które wchodzą w stymulowany region jądra (struktury mózgu) lub z niego wychodzą. 16 Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu

18 Upośledzenia ruchowe Najczęściej głęboką stymulację mózgu stosuje się u pacjentów cierpiących na zaawansowaną chorobę Parkinsona, schorzenie postępujące, charakteryzujące się spowolnieniem ruchów, drżeniem oraz sztywnością mięśni. Objawy te powodowane są przez utratę neuroprzekaźnika dopaminy w jądrach podstawy, co silnie wpływa na aktywność neuronalną w całym układzie ruchowym. W początkowych stadiach choroby Parkinsona skuteczna jest terapia farmakologiczna, jednak rozwój wywołanych przez leki mimowolnych ruchów, zwanych dyskinezami oraz coraz krótszy czas działania leków, zmniejsza skuteczność leczenia farmakologicznego w późniejszych stadiach choroby. DBS w części ruchowej dwóch jąder podstawy jądra niskowzgórzowego oraz wewnętrznej części gałki bladej (globus pallidus) znosi wiele zaburzeń ruchowych oraz powikłań wywołanych lekami w chorobie Parkinsona. 2,3 Poważne powikłania chirurgiczne są rzadkie, występują u 1-2 procent pacjentów, natomiast długofalowe korzyści są znaczne. Oprócz jądra niskowzgórzowego i gałki bladej, prowadzone są badania innych potencjalnych celów terapii DBS, na przykład jądra nakrywkowego konarowo-mostowego. Wiąże się z tym nadzieję na leczenie ciężkich przypadków choroby Parkinsona, w których występują oporne na terapię farmakologiczną problemy z chodzeniem i utrzymaniem równowagi. DBS jest również z powodzeniem wykorzystywana u pacjentów z zaburzeniami ruchowymi innymi niż drżenie i choroba Parkinsona. Dla przykładu podać można testy prowadzone przy różnych odmianach dystonii, wysoce zróżnicowanym zaburzeniu ruchu charakteryzującym się ogólnymi lub ogniskowymi mimowolnymi skrętnymi ruchami i przyjmowaniem nieprawidłowych postaw ciała. Badania te niosą nadzieję osobom, które słabo reagują na dostępne obecnie terapie. 4 Zaburzenia psychiczne Dzięki niezwykłej skuteczności głębokiej stymulacji mózgu w leczeniu choroby Parkinsona i innych zaburzeń ruchowych oraz zrozumieniu, że przyczyną wielu powszechnych chorób psychicznych mogą być podobne nietypowe schematy aktywności sieci neuronalnych, neurochirurdzy zaczynają ostrożnie badać możliwość wykorzystania DBS także w leczeniu takich chorób. Obecnie działania te mają charakter wyłącznie eksperymentalny. Jednym z obiecujących pól badań jest leczenie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZOK, in. nerwica natręctw), choroby objawiającej się występowaniem natarczywych myśli i natrętnych zachowań. Neurochirurgiczna terapia lezyjna ZOK dotyczyła doświadczalnie ustalonych struktur, takich jak odnoga przednia (donosowa) torebki wewnętrznej. Ostatnio stwierdzono, że DBS tego samego obszaru 5 lub leżącego obok prążkowia brzusznego może również przynosić korzystne rezultaty. Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu 17

19 Zespół Tourette a (zespół Gillesa de la Tourette a), którego objawy mimowolne, gwałtowne schematyczne ruchy i wokalizacje (tiki ruchowe i głosowe) łączą się często z ZOK, zespołem nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, depresją i problemami psychospołecznymi, również może być leczony za pomocą DBS. 6 Ponieważ objawy często przechodzą po okresie dorastania, leczenie stosowane jest tylko w ciężkich przypadkach, w których nie nastąpiła samoistna poprawa. DBS oparta na wcześniejszych empirycznych badaniach lezyjnych i przy uwzględnieniu określonych cech anatomii układu limbicznego, została zastosowana u pacjentów, a celem terapii było kilka struktur mózgu, w tym jądra śródblaszkowe wzgórza, a także ruchowe i limbiczne części gałki bladej. W niektórych przypadkach wstępne badania wykazały znaczne złagodzenie obserwowanych objawów choroby. Obecnie prowadzi się również badania nad oceną możliwości zastosowania DBS w przypadku pacjentów cierpiących na ciężką depresję, której nie daje się leczyć konwencjonalnymi metodami. Dzięki zastosowaniu technik neuroobrazowania pokazano, że obszar korowy pola 25. wg Brodmanna (okolica zakrętu obręczy położona pod kolanem ciała modzelowatego, ang. subgenual cingulate region), może być strukturą kluczową w przypadku depresji, a ostatnie badania wykazały, że zastosowanie DBS w tym obszarze przynosi wyraźne efekty kliniczne u pacjentów z depresją. 7 W przypadku przedłużonej stymulacji (przez sześć miesięcy) odnotowano wyraźną, długotrwałą poprawę u dwóch trzecich badanych, u których wcześniejsze wielokrotne próby leczenia nie przynosiły rezultatu. Obecnie istnieje potrzeba kontynuacji tych badań oraz wprowadzenia szerszych prób z odpowiednimi grupami kontrolnymi w celu potwierdzenia tych odkryć, jak również w celu zgromadzenia danych na temat innych struktur docelowych, takich jak prążkowie brzuszne. Zakończenie Głęboka stymulacja mózgu stała się często wybieraną metodą neurochirurgiczną, stosowaną u pacjentów z upośledzeniami ruchowymi powodującymi inwalidztwo, a obecnie jest również badana w celu zastosowania jej u pacjentów cierpiących na różne ciężkie zaburzenia psychiczne. Pomimo tego, że neurobiologiczne podstawy zaburzeń takich jak ZOK, zespół Tourette a czy depresja są wciąż mniej zrozumiane niż podstawy zaburzeń ruchowych, wspólnym elementem tych chorób wydaje się być nieprawidłowe działanie określonego obwodu mózgowego. W takich przypadkach DBS może okazać się skuteczna w terapii pacjentów z trudnymi w leczeniu objawami. 18 Rosnący potencjał głębokiej stymulacji mózgu

20 POSTĘPY NAUKI O MÓZGU RAPORT ROCZNY 2007

21

22 ZABURZENIA POJAWIAJĄCE SIĘ W DZIECIŃSTWIE Genetyka autyzmu 22 Zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi 23 Zespół Retta postęp w badaniach 24 Ważny enzym w zespole łamliwego chromosomu X 26 21

23 W 2007 r. naukowcy częściowo zidentyfikowali podłoże genetyczne zaburzeń spektrum autystycznego i zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, czyli dwóch najczęściej występujących zaburzeń rozwojowych. Naukowcom udało się również stworzyć podstawy do znalezienia lekarstwa na: 1) zespół Retta, najbardziej upośledzającą fizycznie chorobę spektrum autystycznego, która stwierdzana jest głównie u dziewczynek, gdyż niewielu chłopcom z tą chorobą udaje się przeżyć dłużej niż dwa lata; 2) zespół łamliwego chromosomu X, najczęstszą dziedziczną formę niedorozwoju umysłowego, która występuje głównie u chłopców. Genetyka autyzmu Chociaż badania dotyczące bliźniąt wykazały, że zaburzenia spektrum autystycznego w dużym stopniu podlegają dziedziczeniu, naukowcom do tej pory nie udało się wytypować jednoznacznych genów kandydackich (ang. candidate genes) odpowiedzialnych za autyzm. Ponadto, większość ludzi cierpiących na autyzm nie ma w rodzinie przypadków tej choroby, co sugeruje, że dziedziczone czynniki ryzyka są bardzo złożone. W 2007 r. grupie naukowców pod przewodnictwem Jonathana Sebata z Cold Spring Harbor Laboratory udało się jednak rzucić nowe światło na genetykę tych zaburzeń. W pracy opublikowanej w Science w kwietniu Sebat i jego współpracownicy wskazali, że mutacje genów zwane zmiennością liczby powtórzeń (ang. copy number variations, CNV) fragmentów DNA, które nie występują u żadnego z rodziców, stwarzają większe zagrożenie wystąpienia autyzmu niż wcześniej sądzono. 1 Mutacje te zwykle polegają na usunięciu niewielkich fragmentów genów; pojawiają się spontanicznie i raczej nie są dziedziczone. Grupa Sebata poszukiwała zmienności liczby powtórzeń w 264 rodzinach, w tym w 118 pojedynczych rodzinach, tzn. z jednym dzieckiem dotkniętym autyzmem, 47 wielokrotnych rodzinach, tzn. z rodzeństwem cierpiącym na autyzm oraz w 99 rodzinach kontrolnych, w których nie stwierdzono występowania choroby. Badacze stwierdzili, że wśród dzieci cierpiących na zaburzenia spektrum autystycznego, które nie posiadały rodzeństwa dotkniętego tymi zaburzeniami, 10 procent miało delecje fragmentów genów, w porównaniu z 2,6 procentami dzieci z zaburzeniami spektrum autystycznego z rodzin wielokrotnych oraz 1 procentem z rodzin kontrolnych. Delecje te pojawiały się w wielu różnych miejscach genomu. Wyniki te potwierdzają pogląd, że decydujące jest wystąpienie spontanicznych mutacji w wielu genach i w pewnym stopniu ukazują także, dlaczego odkrycia wcześniejszych badań genetycznych były niespójne. Z faktu, że zaburzenia te zależne są od wielu genów, wynika także coś na temat samych podstaw autyzmu: być może wspólne cechy autyzmu (zaburzone kontakty społeczne, trudności w komunikowaniu się oraz ograniczone zainteresowania i zachowania) swoją wspólność wywodzą nie ze wspólnych genów, ale ze wspólnego procesu biologicznego obejmującego duże i zróżnicowane grupy genów. 22 Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie

24 Odkrycia te mają również znaczenie kliniczne. Poprzez sprawdzenie, czy u dzieci z zaburzeniami spektrum autystycznego występują mutacje spontaniczne, lekarze mogą poinformować ich rodziców o ryzyku wystąpienia zaburzeń spektrum autystycznego u kolejnego dziecka. Ryzyko to uważane jest za niższe, w przypadku gdy występuje mutacja spontaniczna. Zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi Zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ang. attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD) charakteryzuje kilka cech: jest on bardzo powszechny (dotyka 3-7 procent dzieci), w dużym stopniu podlega dziedziczeniu oraz z reguły jego objawy ulegają złagodzeniu wraz z rozwojem dziecka. Badania wykonane w 2007 roku przyczyniły się do wskazania jednego genu odpowiedzialnego za poprawę stanu u starszych dzieci. W badaniu opublikowanym w sierpniu w Archives of General Psychiatry Philip Shaw wraz z grupą naukowców z Krajowego Instytutu Zdrowia Psychicznego (ang. National Institute of Mental Health) badał działanie jednego z najważniejszych znanych genetycznych czynników ryzyka dla tej choroby. 2 Badacze zajmowali się genem, który koduje jedną z rzadszych form receptora dla jednego z neuroprzekaźników statystyka t Dzieci z zespołem nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi mają cieńszą korę mózgową niż te niecierpiące na to zaburzenie, ale obrazy (skany) mózgu (gdzie podane liczby oznaczają wiek dziecka) wskazują, że w 30 procentach przypadków, w których wystąpienie ADHD powiązane jest z pewnym rzadkim wariantem genetycznym, różnica ta zanika do około 16 roku życia. Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie 23

25 dopaminy. W przeciwieństwie do innych receptorów dopaminy, ten receptor (zwany D4) posiada wariant zawierający 7 powtórzeń w części genu zwanej eksonem 3. Ten wariant genetyczny jest przyczyną około 30% dziedzicznych przypadków ADHD, co czyni go bez wątpienia najmocniejszym genem kandydackim (ang. candidate gene) tego zaburzenia. Badacze zgromadzili DNA, dane kliniczne oraz obrazy rezonansu magnetycznego mózgu 105 dzieci z ADHD i 103 dzieci bez tego zaburzenia. Analiza danych pokazała, że wśród dzieci z zespołem nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi, posiadanie wariantu genu zawierającego 7 powtórzeń wiązało się zarówno z lepszymi wynikami klinicznymi, jak i z wyższym poziomem inteligencji w porównaniu do dzieci, które nie posiadały tego wariantu genu. Odkrycia te były wyjątkowo specyficzne: w przypadku dwóch pozostałych znanych genetycznych czynników ryzyka dla ADHD nie pokazano podobnego związku ani z rezultatami klinicznymi, ani z odmienną krzywą rozwoju kory mózgowej. Badacze odkryli również, że dzieci posiadające wariant genu zawierający 7 powtórzeń, wykazywały charakterystyczny schemat rozwoju kory mózgowej: początkowo jej grubość w obszarach ważnych dla kontrolowania uwagi była niewielka, ale stopniowo wzrastała, aby około 16 roku życia zrównać się z krzywą rozwoju kory dzieci zdrowych. W poprzednim badaniu ta sama grupa naukowców stwierdziła, że taki właśnie schemat rozwoju kory wiązał się z lepszymi wynikami klinicznymi przy zespole nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi. Badania z 2007 r. powiązały podłoże genetyczne zarówno z wynikami klinicznymi, jak i z rozwojem kory, co pozwala wierzyć, że zdobyta wiedza o genetyce choroby wskaże możliwości leczenia ADHD. Zespół Retta postęp w badaniach Zespół Retta, spowodowany mutacją genu kodującego białko MeCP2 (ang. methyl- CpG-binding protein 2) pojawia się głównie u dziewczynek. Objawy rozwijają się we wczesnym dzieciństwie, występują zaburzenia mowy, utrata zdolności wykonywania ruchów celowych oraz ruchy wykrętne rąk. Często też pojawiają się zaburzenia oddychania oraz drżenie jak przy chorobie Parkinsona. Kobiety z zespołem Retta mają jeden zmutowany i jeden normalny gen MeCP2. Dlatego samice myszy z genem z wprowadzoną mutacją hamującą ekspresję tego genu na jednym chromosomie X są optymalnym modelem genetycznym tego zaburzenia. Myszy te zaczynają mieć symptomy podobne do występujących w zespole Retta drżenie, problemy z poruszaniem się i chodzeniem pomiędzy 4 a 12 miesiącem życia; objawy występują chronicznie w czasie całego życia, którego długość wydaje się zbliżona do normalnej. Chociaż neurony posiadają mniej rozgałęzień niż normalnie, nie ma dowodu na śmierć komórek nerwowych ani w przypadku modelu mysiego, ani w przypadku pacjentów z zespołem Retta (w przeciwieństwie do zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona, Huntingtona czy Alzheimera). Jako że wadliwe neu- 24 Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie

26 Adrian Bird wraz z innymi naukowcami z Wellcome Trust Centre for Cell Biology w Szkocji sterowali produkcją białka zwanego MeCP2 u myszy z objawami zespołu Retta. Odkryli, że przywrócenie produkcji MeCP2 usunęło objawy. rony pozostają żywe, badacze z Wellcome Trust Centre for Cell Biology z Uniwersytetu w Edynburgu w Szkocji zastanawiali się, czy odtworzenie normalnego poziomu białka MeCP2 może przywrócić funkcjonowanie nerwów i uzdrowić myszy. W badaniu opublikowanym w lutym w Science Adrian Bird wraz z innymi naukowcami zweryfikował tę hipotezę poprzez wprowadzenie kasetki genowej Stop do genu MePC2 u myszy, co uniemożliwiło wytwarzanie białka MeCP2. 3 Jednakże gen ten mógł być w dowolnym czasie reaktywowany poprzez wstrzyknięcie myszy tamoksyfenu leku, który uruchamia ciąg reakcji molekularnych kończących się usunięciem kasetki Stop i, tym samym, reaktywujących gen MeCP2 do prawidłowego produkowania białka. Naukowcy czekali na pełny rozwój objawów u samic myszy, zanim zaaplikowali im tamoksyfen. Zadziwiające było to, że reaktywowanie genu MePC2 do produkcji białka MeCP2 usunęło drżenie, znormalizowało oddychanie, poruszanie się i chodzenie u myszy, które w niektórych przypadkach były bliskie śmierci. Dodatkowo, u samic myszy powróciła normalna aktywność elektrofizjologiczna, mierzona zdolnością komórek nerwowych do reagowania na stymulację. Naukowcy sprawdzili działanie tamoksyfenu także u samców badanych myszy, u których rozwinęły się objawy. Podobnie jak u samic większość objawów zniknęła wraz z przywróceniem funkcji genu MeCP2, a myszy te cechowały się normalną długością życia. Odkrycia te sugerują, że objawy zespołu Retta są potencjalnie odwracalne i uleczalne, co może stać się podstawą do podobnych badań w innych, pokrewnych zaburzeniach spektrum autystycznego. Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie 25

27 Poziom CRH jest zwiększony u myszy Mecp2308 myszy kontrolne myszy Mecp2308 podwzgórze, rejon przykomorowy poziom ekspresji CRH wysoki niski Mutacje w białku MeCP2 powodują zespół Retta. Myszy, które urodziły się z takimi mutacjami, wykazują podwyższoną ekspresję hormonu regulacji poziomu stresu, zwanego hormonem uwalniającym kortykotropinę (in. kortykoliberyna, ang. corticotropin-releasing hormone, CRH) w podwzgórzu. Hormon ten może przyczyniać się do wywoływania stresu i niepokoju stanów charakterystycznych dla zespołu Retta. Ważny enzym w zespole łamliwego chromosomu X Grupa naukowców pod przewodnictwem laureata Nagrody Nobla Susumu Tonegawy w Massachusetts Institute of Technology uzyskała równie ciekawe rezultaty dotyczące zespołu łamliwego chromosomu X, najczęściej występującego dziedzicznego upośledzenia umysłowego, które dotyka głównie mężczyzn. Wyniki badań zostały opublikowane w lipcowym wydaniu Proceedings of the National Academy of Sciences. 4 W tych badaniach myszy będące modelem genetycznym zespołu łamliwego chromosomu X wykazały objawy podobne do występujących u pacjentów: zwiększoną aktywność, ruchy stereotypowe, kłopoty z koncentracją, trudności w uczeniu się i zapamiętywaniu. Zwierzęta doświadczalne wykazują zaburzenia strukturalne, podobne do tych stwierdzonych u ludzi. Samce badanych myszy mają zwiększoną liczbę kolców dendrytycznych w neuronach mózgu, ale każdy kolec jest dłuższy i cieńszy niż normalnie oraz przewodzi słabsze sygnały elektryczne niż kolce u zwierząt niedotkniętych zabu- 26 Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie

28 rzeniem. Kolce dendrytyczne są małymi wypustkami na rozgałęzieniach dendrytów komórek nerwowych, które odbierają sygnały chemiczne od innych neuronów i przekazują je do ciała komórki. Naukowcy postawili hipotezę, że zahamowanie aktywności pewnego enzymu w mózgu mogłoby być efektywnym sposobem zatrzymania tych zmian strukturalnych, jak również wyeliminowania objawów zespołu łamliwego chromosomu X, które prowadzą do niepełnosprawności. Enzym zwany kinazą aktywowaną przez białko p21, wpływa na liczbę, rozmiar i kształt połączeń pomiędzy neuronami w mózgu. Naukowcy odkryli, że zahamowanie działania enzymu cofnęło zaburzenia strukturalne połączeń neuronalnych u badanych myszy. Ponadto, zablokowanie enzymu przywróciło komunikację elektryczną pomiędzy neuronami w mózgu myszy, zmniejszając tym samym zaburzenia behawioralne. Ponieważ ekspresja genu, który blokuje kinazę aktywowaną przez białko p21, ma miejsce po urodzeniu, możliwe jest, że w przyszłości związki chemiczne hamujące aktywność enzymu, będą stosowane u małych dzieci z zespołem łamliwego chromosomu X do zapobiegania upośledzeniu umysłowemu lub nawet w celu jego cofnięcia. Zaburzenia pojawiające się w dzieciństwie 27

29

30 UPOŚLEDZENIA RUCHOWE Choroba Huntingtona 30 Choroba Parkinsona 33 29

31 Badania choroby Huntingtona i choroby Parkinsona przeprowadzone w 2007 r. głębiej wyjaśniły genetyczne i molekularne podstawy tych upośledzeń ruchowych, ale jednocześnie ukazały ich ogromną złożoność, co osłabiło entuzjazm związany z wizją uzyskania postępów w leczeniu. Według badaczy głębsze poznanie obu tych chorób uzależnione jest od zrozumienia reakcji molekularnych zachodzących w komórkach mózgu. Choroba Huntingtona Ludzie, którzy zapadają na chorobę Huntingtona, rodzą się z mutacją genu powodującego to schorzenie, ale wielu z nich nie wykazuje żadnych objawów aż do przekroczenia czterdziestu lat. Tak długi okres bezobjawowy był zagadką dla naukowców, jednak zaczynają pojawiać się wyjaśnienia tej kwestii. Jednego z bardziej zadziwiających odkryć dokonała w 2007 r. Cynthia T. McMurray wraz z innymi naukowcami z Mayo Clinic i innych ośrodków. Powiązali oni tę chorobę z rutynowo przebiegającym w komórkach procesem naprawy DNA po uszkodzeniach oksydacyjnych, który przez długi okres uznawany był za czynnik pełniący rolę kluczową w procesie starzenia się. Przez całe życie atomy tlenu przyłączają się do nukleotydów (elementów budulcowych podwójnej nici DNA) w każdej komórce. Enzymy w komórce wycinają te utlenione fragmenty i naprawiają DNA. W pracy opublikowanej w Nature McMurray wskazuje, że u ludzi, którzy posiadają mutację charakterystyczną dla choroby Huntingtona, proces ten skutkuje zwiększeniem liczby powtórzeń sekwencji trzech zasad azotowych cytozyny, adeniny i guaniny (CAG) obecnych w chwili urodzenia na chromosomie czwartym. 1 Na podstawie tej sekwencji wytwarzane jest białko huntingtyna, niezbędna do transportowania neuroprzekaźników z ciała komórki poprzez akson do synapsy, gdzie zachodzi komunikacja między komórkami. Zwykle ludzie posiadają od 10 do 35 powtórzeń sekwencji CAG na chromosomie czwartym. U ludzi posiadających 40 lub więcej powtórzeń CAG prędzej czy później rozwijają się objawy choroby Huntingtona, a im większa liczba powtórzeń, tym wcześniej pojawiają się objawy. Dla przykładu u dziecka z 95 powtórzeniami pojawiły się napady padaczkowe, obniżenie zdolności poznawczych i zaburzenia nerwowo-mięśniowe przed ukończeniem 3 lat, a śmierć z powodu choroby Huntingtona nastąpiła w wieku lat 11. Według McMurray zwykła naprawa DNA prowadzi do wzrostu liczby powtórzeń CAG. Jej zdaniem odpowiedzialny za to jest pojedynczy enzym znany jako OGG1, który sprawia, że neurony produkują huntingtynę o coraz wyższej toksyczności, zawierającą zbyt dużo glutaminy, aminokwasu niezbędnego dla prawidłowego metabolizmu komórkowego. Nadmiar glutaminy sprawia, że huntingtyna staje się lepka, skleja się i zaśmieca wnętrze jądra komórkowego. To prowadzi do szeregu nieprawidłowych zmian w komórkach i ostatecznie powoduje objawy choroby Huntingtona. 30 Upośledzenia ruchowe