Od redakcji. Za Zespół Redakcyjny Andrzej Pogorzelski. Sierpień, 1997 roku.

Transkrypt

1 Spis treści Rozpoznawanie mukowiscydozy... 3 Choroba układu oddechowego w mukowiscydozie... 8 Zasady żywienia chorych na mukowiscydozę Zastosowanie badań molekularnych w diagnostyce i badaniach przesiewowych mukowiscydozy Porady i konsultacje genetyczne Zasady stosowania Pulmozyme w leczeniu mukowiscydozy Wybrane piśmiennictwo polskie poświęcone mukowiscydozie w latach Polskie Towarzystwo Walki z Mukowiscydozą Polski rejestr mukowiscydozv XI Konferencja Naukowo-Szkoleniowa PTWM, Rabka listopada 1997 r VII Konferencja Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy, Rabka

2 Od redakcji Drodzy Czytelnicy, Trzymacie w rękach jedenasty numer Mukowiscydozy. Jest to szczególne wydanie tego pisma, przygotowane na XXV Jubileuszowy Zjazd Pediatrów Polskich we Wrocławiu. Mamy nadzieję, że lekarze znajdą tutaj ważne źródło informacji o mukowiscydozie. Serdecznie dziękujemy wszystkim autorom za pracę włożoną w przygotowanie tekstów. Komitetowi Organizacyjnemu XXV Zjazdu dziękujemy za zgodę na zamieszczenie Mukowiscydozy" w materiałach zjazdowych. Uczestnikom Zjazdu życzymy udanych i owocnych obrad. Jednocześnie informujemy, że ten i następne numery Mukowiscydozy będziemy wysyłać do wszystkich lekarzy zajmujących się chorymi na mukowiscydozę w ich miejscu zamieszkania. W związku z tym, prosimy o przesyłanie adresów lekarzy leczących Was i Wasze Dzieci. Za Zespół Redakcyjny Andrzej Pogorzelski Sierpień, 1997 roku. 2

3 Rozpoznawanie mukowiscydozy Anna Nowakowska, Dorota Sands Klinika Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie Mukowiscydoza należy do najczęściej występujących wieloukładowych chorób uwarunkowanych genetycznie rasy białej. Rozpoznawanie mukowiscydozy opiera się na stwierdzeniu: zmian w układzie oddechowym, często prowadzących do przewlekłej choroby płuc, stwierdzanych badaniem fizykalnym i potwierdzonych badaniem radiologicznym, niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki manifestującej się zaburzeniami trawienia i zespołem złego wchłaniania tłuszczów i białka, wyniku testu potowego dokumentującego zwiększone wydalanie jonów Na + i CI - o stężeniu w pocie ponad 60 mmol/l, obecności mutacji w obrębie genów CFTR, wywiadu rodzinnego obciążonego występowaniem mukowiscydozy u krewnych chorego dziecka. Warunkiem rozpoznania mukowiscydozy jest stwierdzenie co najmniej trzech z wymienionych powyżej składowych, przy czym wysokie stężenie elektrolitów w pocie oraz identyfikacja mutacji w genie CFTR na obu chromosomach homologicznych są kryteriami podstawowymi dla rozpoznania choroby (1, 3, 4). Nawrotowe zakażenia dróg oddechowych i postępująca obturacja oskrzeli prowadzące do przewlekłej choroby płuc oraz objawy niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki to znamienna manifestacja kliniczna mukowiscydozy. Postawienie rozpoznania nie stwarza większych trudności w przypadkach typowych. Problem diagnostyczny stanowią dzieci z dyskretnymi lub atypowymi objawami klinicznymi, jak też zmiennymi czy granicznymi wartościami stężeń chlorków w pocie. Ponadto rozpoznanie utrudnia złożoność, zmienność i różny czas występowania objawów. Znajomość zmian występujących w poszczególnych narządach i układach w mukowiscydozie (patrz tabele I, II i III) jest bardzo ważna zwłaszcza, że najczęściej chorobę rozpoznajemy wstępnie za pomocą screeningu symptomatycznego, a dopiero weryfikujemy pozostałymi badaniami (2). 3

4 Kryteria kliniczne Układ oddechowy Tabela I. Zmiany narządowe w mukowiscydozie - układ oddechowy (2) drogi oddechowe górne: Narząd/układ Odsetek chorych polipy nosa 6-20% zapalenie zatok przynosowych % dolne: zapalenie oskrzelików zapalenie oskrzeli rozstrzenie oskrzeli ostatecznie 100% Podstawowym objawem ze strony układu oddechowego jest kaszelm zwykle najbardziej męczący po nocy, ze względu na zaleganie lepkiego śluzu w drzewie oskrzelowym. Dla najmłodszych dzieci charakterystyczne jest zapalenie oskrzelików. U wielu chorych nawrotowe zakażenie i postępująca obturacja oskrzeli prowadzą do przewlekłego zapalenia oskrzeli, rozstrzeni oskrzeli oraz włóknienia płuc. Mukowiscydoza jest także bardzo częstą przyczyną przewlekłego zapalenia zatok i częstą przyczyną występowania polipów śluzówki nosa. Różnorodność objawów klinicznych, ich zmienne nasilenie, od łagodnych do bardzo ciężkich sprawia, że mukowiscydoza przebiega pod wieloma postaciami klinicznymi. Niejednokrotnie mukowiscydoza występuje w postaciach o nietypowym przebiegu jak sporadyczne infekcje dróg oddechowych, izolowana przewlekła infekcja zatokowa czy polipowatość błony śluzowej nosa. Układ pokarmowy Tabela II. Zmiany narządowe w mukowiscydozie - układ pokarmowy (2). Narząd/układ Odsetek przewód pokarmowy chorych niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki 85% niedrożność sh1ółkowa 10% równoważniki niedrożności smółkowej 10-30% 4

5 wypadanie śluzówki odbytnicy 20% wgłobienie jelita 1% zapalenie trzustki 5% kamica żółciowa 12% wątroba: stłuszczenie 20% ogniskowe zwłóknienie dróg żółciowych 20% marskość 5 % Ponad 80% nieleczonych dzieci chorych na mukowiscydozę cechuje upośledzenie rozwoju somatycznego związane z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. Chorych charakteryzuje zwykle bardzo dobre łaknienie, oddawanie tłuszczowatych stolców z niestrawionymi resztkami pokarmowymi, zaniżenie wskaźników rozwoju fizycznego zarówno masy ciała, jak i wysokości. Dość częstym objawem u dzieci do 3 roku życia jest wypadanie śluzówki odbytu. Najwcześniejszą postacią kliniczną mukowiscydozy może być niedrożność smółkowa spowodowana nagromadzeniem zagęszczonej smółki w jelitach. W badaniu radiologicznym jamy brzusznej poza charakterystycznym objawem rozdęcia pętli jelitowych bez poziomów płynu (duża lepkość smółki) mogą być widoczne zwapnienia, gdy powikłanie (perforacja jelita i zapalenie otrzewnej) nastąpiło w życiu płodowym. Z wiekiem chorych zwiększa się częstość występowania ekwiwalentów niedrożności smółkowej, czyli zespołu DIOS (distal intestinal obstruction syndrom), objawiającego się bólami brzucha, miękkim guzem w prawym podbrzuszu. radiologicznie cechami zalegania mas kałowych. W mukowiscydozie częściej niż w ogólnej populacji stwierdza się występowanie refluksu żołądkowo-przełykowego; powyżej 10 roku życia u około 25% chorych. Manifestacja wątrobowa obejmuje: przedłużającą się żółtaczkę noworodkową wymagającą różnicowania zwłaszcza z atrezją dróg żółciowych, marskość wątroby i kamicę żółciową występującą na ogół w drugiej dekadzie życia. Manifestacja ze strony innych układów Niezależnie od objawów upośledzenia czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki dochodzi czasami do zaburzeń endokrynnych pod postacią cukrzycy. Dotyczy to na ogół chorych powyżej 10 roku życia. Ponad 90% chorych mężczyzn jest bezpłodna, głównie z powodu zaporowej azoospermii. 5

6 Nadmierna utrata elektrolitów poprzez gruczoły potowe może stanowić przyczynę zapaści, szczególnie u niemowląt w okresach upałów jak i w czasie stanów gorączkowych. Tabela III. Zmiany narządowe w mukowiscydozie - inne (2) Narząd/układ Odsetek chorych układ wewnątrzwydzielniczy cukrzyca 15% opóźnienie dojrzewania 85% układ rozrodczy mężczyźni: azoospermia obturacyjna 98% kobiety: gęsty śluz szyjkowy 95% gruczoły potowe chlorki > 60 mmol/l 98% udar cieplny Kryteria laboratoryjne Test potowy Ilościowe oznaczanie elektrolitów w pocie jest badaniem weryfikującym rozpoznanie stawiane na podstawie objawów klinicznych. W celu uzyskania próbki potu do badań ilościowych stosuje się powszechnie metodę jontoforezy pilokarpinowej wprowadzoną w 1959 r. przez Gibsona i Cooka, a następnie zmodyfikowaną przez Shwachmana. Stężenia sodu i chloru powyżej 60 mmol/l uważane są za wartości patognomoniczne dla chorych na mukowiscydozę. Ten test jest powszechnie stosowany w diagnostyce. Zespoły chorobowe będące przyczyną podwyższonych elektrolitów w pocie poza mukowiscydozą to między innymi: niewydolność kory nadnerczy, dysplazja ektodermalna, ciężkie niedożywienie, nerkowopochodna moczówka prosta, niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, glikogenoza I, mukopolisacharydoza. W przypadkach wątpliwych wskazane jest wykonanie testu supresji 9-a.-fludrocortisonem w dawce 3 mg/m 2 przez dwa kolejne dni, a trzeciego dnia ponowne wykonanie testu potowego. U osób bez mukowisycozy stężenia elektrolitów powinny wrócić do normy. Test konduktometryczny Wescor służy do określania przewodnictwa elektrycznego potu. Jest alternatywną metodą dla testu klasycznego, zwłaszcza w ośrodkach nie dysponujących zapleczem laboratoryjnym. Wyniki nieprawidłowe wymagają weryfikacji klasyczną metodą testu potowego. 6

7 Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie U chorych na mukowiscydozę stwierdza się zwiększoną, bardziej ujemną, różnicę potencjałów nosa niż u zdrowych, związaną i zaburzeniami funkcji kanału chlorkowego. Pomiar wykonywany jest przez wprowadzenie elektrody (cewnik Foley'a) do nosa poniżej małżowiny dolnej. Elektroda referencyjna umieszczona jest na uprzednio poddanej punktowej abrazji skórze przedramienia. Wynik jest średnią z trzech pomiarów wykonanych w każdym przewodzie nosowym. Badanie ma zastosowanie u chorych z ujemnym testem potowym pomimo charakterystycznych dla mukowiscydozy objawów klinicznych. Test ten nie jest diagnostyczny w przypadku przeprowadzonych jakichkolwiek zabiegów na śluzówce nosa (np. polipektomia). Diagnostyka molekularna Stwierdzenie u chorego na mukowiscydozę dwóch mutacji genu CFTR na homologicznych chromosomach stanowi weryfikację rozpoznania klinicznego mukowiscydozy. Jest już jednak znanych ponad 600 mutacji, tak więc praktyczne zastosowanie w diagnostyce klinicznej obejmuje oznaczanie tylko kilku najczęściej występujących. W przypadkach, gdy nie udaje się wykryć obu mutacji stosowana jest analiza markerów polimorficznych. Jest to badanie, które w oparciu o rozpoznanie kliniczne jest wykorzystywane w badaniu nosicielstwa defektywnego genu wśród krewnych chorego oraz w diagnostyce prenatalnej, nie pozwala jednak na weryfikację rozpoznania. PODSUMOWANIE Warunkiem rozpoznania mukowiscydozy jest manifestacja kliniczna ze strony układu oddechowego i/lub pokarmowego oraz stwierdzenie wartości stężeń elektrolitów w pocie (Na +, Cl - powyżej 60 mmol/l (1,3,4). Identyfikacja mutacji w genie CFTR na obu homologicznych chromosomach jest ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania choroby (3,4). W rodzinie ryzyka genetycznego podstawowym elementem jest wywiad rodzinny. Dalsze postępowanie diagnostyczne obejmuje test potowy i badania molekularne. Możemy w ten sposób rozpoznać mukowiscydozę jeszcze w okresie bezobjawowym, zidentyfikować nosicieli w rodzinie chorego dziecka lub wykluczyć mukowiscydozę (4). 7

8 Badania screeningowe u noworodków prowadzone w niektórych krajach oparte są na oznaczaniu immunoreaktywnej trypsyny we krwi i najczęstszych mutacji w genie CFTR. Pozwala to na wczesne rozpoznawanie i rozpoczęcie leczenia w przypadkach bezobjawowych. Piśmiennictwo: 1. Di Sant' Agnese PA: Cystic fibrosis (Mucoviscidosis). Am. Acad. Fam. Physicians 1973, 7, Field S.B.: Clinical managements of pulmonary disease in cystic fibrosis. Lancet 1993, 341, Hodson M.E. i in. (ed): Cystic fibrosis. Chapman & Hall Medical, London, 1992, Mazurczak T. i in.: Mukowiscydoza (Cystic fibrosis). Instytut Matki i Dziecka, Warszawa 1992, Choroba układu oddechowego w mukowiscydozie Jerzy Żebrak Klinika Bronchololgii i Mukowiscydozy, Rabka Pierwszy opis choroby podał Fanconi w roku 1936, ale wyosobnienie choroby jako oddzielnej jednostki chorobowej zawdzięczamy Dorothy Andersen, która w 1938 roku opisała cystic fibrosis ot the pancreas". Bliżej istoty choroby znajduje się określenie Farbera - mucoviscidosis, który wykazał w roku 1944, że przyczyną wielonarządowych uszkodzeń jest gęsty śluz produkowany w gruczołach śluzowych. Mukowiscydoza jest chorobą wrodzoną, uwarunkowaną genetycznie, dziedziczącą się autosomalnie recesywnie. Należy do najczęstszych chorób dziedzicznych rasy białej. Częstość jej występowania określana jest na 1:2500 noworodków żywo urodzonych; heterozygoci mukowiscydozy stanowią około 4% populacji rasy białej. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę białka pełniącego funkcję błonowego kanału chlorkowego - Cystic: Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). Do chwili obecnej wykryto ponad 600 mutacji, większość z nich dotyczy niewielkich grup ludzi. lub 8

9 tylko pojedynczych rodzin. Najczęstszą mutacją jest delecja fenyloalaniny w pozycji df50b. W Polsce stanowi ona około 60% wszystkich mutacji mukowiscydozy. Zaburzenie transportu jonowego przez błony komórkowe nabłonków (gruczołów) spowodowane nieprawidłową czynnością CFTR prowadzi do produkcji nieprawidłowych mukoprotein, uwalniania zagęszczonych mucyn, odwodniania śluzu i znacznego wzrostu jego lepkości. Gęsty śluz jest podstawowym czynnikiem wywołującym objawy chorobowe ze strony układu oddechowego, trzustki, jelit, wątroby i narządów rodnych. Zaburzenia ze strony gruczołów potowych, polegające na zwiększonym wydzielaniu elektrolitów osiągającym wartości powyżej 60mmol/l chloru i sodu, rzadko są przyczyną objawów chorobowych, natomiast stanowią istotny wskaźnik diagnostyczny. CHOROBA UKŁADU ODDECHOWEGO Chorobę układu oddechowego można usystematyzować w następujące grupy objawów: ze strony górnych dróg oddechowych: przewlekły katar, zapalenie zatok bocznych nosa, polipy nosa; ze strony dolnych dróg oddechowych i płuc: napadowy, suchy kaszel (czasem z odruchami wymiotnymi), nawrotowe zapalenie oskrzeli/płuc (zapalenie oskrzelików), rozdęcie i niedodma płuc, rozstrzenie oskrzeli, włóknienie, rozedma płuc; powikłania choroby oskrzelowo-płucne;: opóźnienie rozwoju fizycznego, zniekształcenie klatki piersiowej, palce pałeczkowate, odma opłucnej, krwioplucie, zmniejszenie tolerancji wysiłku, przewlekłe niedotlenienie, serce płucne, niewydolność oddechowa. Biedko CFTR umiejscowione w szczytowych częściach komórek nabłonka oddechowego i komórek gruczołów-śluzowych odpowiada za zmniejszenie zawartości wody w wydzielinie śluzowej. Warstwa wydzieliny oskrzelowej o zmienionych właściwościach reologicznych prowadzi do upośledzenia transportu śluzowo-rzęskowego. Najwcześniejszą zmianą anatomopatologiczną jest zaczopowanie oskrzelików przez gęste czopy śluzowe. Pierwsze objawy kliniczne ze strony układu oddechowego występują najczęściej w wieku niemowlęcym. Zastój śluzu inicjuje zapalenie oskrzelików, którego początek wiązany jest z banalną infekcją wirusową. Męczący, uporczywy, nieproduktywny kaszel, zadyszka lub duszność traktowane są jako objaw infekcji wirusowej. Gęsty śluz czopuje oskrzeliki powodując rozdęcie i odcinkową niedodmę płuc. U większości dzieci dochodzi do zakażenia gronkowcem złocistym, pałeczką grypy, a często również pałeczką ropy błękitnej. 9

10 W dalszym przebiegu choroby dominuje ropne zapalenie oskrzeli i płuc z okresowymi remisjami i zaostrzeniami. Postępujące zapalenie obejmuje niedodmowe obszary tkanki płucnej. Obraz morfologiczny nie jest jednolity. W różnych obszarach płuc równocześnie może występować rozdęcie, rozedma, niedodma, zapalenie płuc, włóknienie płuc, rozstrzenie oskrzeli, pęcherze rozedmowe, torbiele. Wraz z postępem choroby i przewlekłym niedotlenieniem rozwija się serce płucne. Już we wczesnym okresie choroby mogą utworzyć się palce pałeczkowate. U dzieci starszych i u dorosłych mogą występować poważne powikłania, jak: krwawienia płucne i odma opłucnej. Zniekształcenie klatki piersiowej z pogłębieniem przednio-tylnego wymiaru występować może już w wieku przedszkolnym. W górnych drogach oddechowych rozwija się ropne zapalenie zatok bocznych nosa, którego podłożem jest zaleganie śluzu. U około 20% chorych przewlekłe ropienie jest przyczyną polipów nosa. Ropne zapalenie zatok występuje u prawie wszystkich chorych dorosłych. W badaniu rentgenowskim jednym z pierwszych uchwytnych objawów jest nadmierna przejrzystość pól płucnych odpowiadająca rozdęciu płuc. Nadmierna powietrzność jest stałym objawem rentgenowskim niezależnie od wieku chorego. Początkowo jest to rozdęcie płuc, a z postępem choroby staje się wynikiem rozedmy. Na tle nadmiernej powietrzności płuc występują zacienienia ogniskowe, segmentowe lub płatowe, odcinkowe lub rozsiane śródmiąższowe włóknienie płuc, cechy rozstrzeni oskrzeli i pęcherze rozedmowe. Węzły chłonne wnęk zwykle są powiększone jako wynik przewlekłego zapalenia. Badanie spirometryczne ujawnia przede wszystkim ograniczenie pojemności życiowej i całkowitej pojemności płuc przy stale zwiększającej się objętości zalegającej. Obturacja oskrzeli występująca od najwcześniejszych okresów życia objawia się stopniowym obniżeniem testu forsownego wydechu i maksymalnej wentylacji dowolnej. Równowaga kwasowo-zasadowa jest przez długi czas skompensowana. Zasady leczenia choroby oskrzelowo-płucnej Leczenie przyczynowe zaburzeń genetycznych znajdujących się u podłoża choroby nie jest jeszcze możliwe. W związku z tym zasadą postępowania leczniczego jest zapobieganie uszkodzeniom oskrzelowo-płucnym będącym wynikiem przewlekłego zakażenia rozwijającego się na podłożu zastoju śluzu. Do podstawowych metod leczniczych należy więc: a) wspomaganie mechanizmów ewakuacji wydzieliny oskrzelowej; b) leczenie zakażenia bakteryjnego; 10

11 c) leczenie przeciwzapalne. Wspomaganie mechanizmów ewakuacji wydzieliny oskrzelowej Wśród działań wspomagających ewakuację wydzieliny oskrzelowej wymienić należy zabiegi fizjoterapeutyczne klatki piersiowej, stosowanie leków mukolitycznych i leków rozszerzających oskrzela. Ewakuacja wydzieliny oskrzelowej. Do podstawowych metod wspomagających ewakuację wydzieliny należą zabiegi fizjoterapeutyczne. Klasyczne metody fizjoterapii obejmują konwencjonalny drenaż ułożeniowy z oklepywaniem, wibracją klatki piersiowej oraz drenaż z aktywnymi, przedłużonymi, forsownymi wydechami wspomaganymi uciskiem na ścianę klatki piersiowej. Tego typu zabiegi fizjoterapeutyczne winny być wykonywane 2-3 razy dziennie przez około 20 minut. Niekonwencjonalne techniki ewakuacji wydzieliny oskrzelowej obejmują oddychanie z dodatnim ciśnieniem wydechowym. Podwyższony opór wydechowy zapobiega przedwczesnemu zapadaniu się oskrzeli ułatwiając przemieszczanie wydzieliny z drobnych oskrzeli do tchawicy. W tym celu stosowana jest maska. PEP (Positive Expiratory Pressure) z wydechowym oporem powietrza w granicach cm H 2 0. Podobną zasadę ma Flutter, który stwarza przerywane, dodatnie ciśnienie wydechowe ułatwiając dodatkowo odrywanie się wydzieliny od ścian dróg oddechowych. Leki mukolityczne. Zwiększona lepkość wydzieliny oskrzelowej w mukowiscydozie jest wynikiem wytwarzania nieprawidłowych mukoprotein, niedostatecznego uwodnienia oraz uwalniania znacznych ilości. DNA z neutrofil ów rozpadających się w oskrzelach w odpowiedzi na przewlekłe zakażenie. Zawartość DNA w ropnej treści oskrzelowej u chorych na mukowiscydozę przekracza kilkakrotnie stężenia występujące w innych chorobach oskrzeli. Od wielu lat w leczeniu mukolitycznym stosowane są pochodne cysteiny. N- acetylocysteina rozrywając mostki dwu siarczkowe rozluźnia in vitro gęstą wydzielinę oskrzelową. Podobny mechanizm działania ma mesna. Leki te stosuje się głównie w postaci aerozolu. Zwraca się. uwagę na się możliwość wystąpienia reakcji alergicznych i drażnienia błony śluzowej oskrzeli. przy stosowaniu inhalacyinym N-acetylocysteiny. Doświadczenia własne nie wykazały niekorzystnych objawów ubocznych inhalacji Mistabronu w okresie wielomiesięcznego leczenia inhalacyjnego. Ambroksol. obok stymulacji produkcji surfaktantu usprawnia. transport śluzu w oskrzelach przez zwiększenie aktywności. ruchu rzęsek nabłonka oskrzelowego. 11

12 W piśmiennictwie istnieją różnice zdań co do skuteczności leków mukolitycznych w mukowiscydozie. Uważa się, że ich stosowanie jest oparte raczej na osobistych poglądach lekarza opiekującego się chorym, niż na obiektywnej ocenie skuteczności. Najsilniej działającym lekiem mukolitycznym jest rekombinowana ludzka DNaza (Pulmozyme ). Działanie DNazy polega na hydrolizie endogennego DNA uwalnianego z granulocytów rozpadających się w wyniku odpowiedzi zapalnej, powodując tym samym zmniejszenie lepkości wydzieliny oskrzelowej. Pulmozyme podawana w inhalacji 1 raz dziennie po 2,5 mg zmniejsza obturację oskrzeli i w długotrwałych obserwacjach ogranicza użycie antybiotyków. Inhalacje amilorydu. W wyniku zaburzeń transportu elektrolitów przez błony komórkowe nabłonka oskrzelowego zmniejsza się grubość warstwy międzyrzęskowej, (zol);: tak, że rzęski grzęzną w gęstej warstwie (żel) wydzieliny oskrzelowej: Amiloryd hamując zwiększony transport sodu do komórki zapobiega następowemu ubytkowi wody z przestrzeni oskrzelowej. Inhalacja amilorydu jest koncepcją leczniczą najbliższą podstawowego defektu choroby, poprawiającą skład śluzu i transport śluzowo-rzęskowy. Leki rozszerzające oskrzela. Charakterystyczną cechą przebiegu mukowiscydozy jest obturacja oskrzeli. Ocenia się; że około połowy chorych wykazuje dodatni wynik testu prowokacyjnego na histaminę. metacholinę lub zimne powietrze. Zastosowanie bronchodilatatorów u chorych na mukowiscydozę nie daje jednoznacznie pozytywnego efektu, a według niektórych autorów nawet pogorszenie wskaźników czynności płuc. Bronchodilatatory mają uzasadnienie stosowania u starszych dzieci i u dorosłych, którzy wykazują dodatni test odwracalności obturacji. Leki sympatykomimetyczne obok działania rozszerzającego oskrzela wykazują wpływ mobilizujący transport śluzowo-rzęskowy. Zastosowanie leków rozszerzających oskrzela jest wskazane przed zabiegami fizjoterapeutycznymi. Leczenie zakażenia bakteryjnego Choroba oskrzelowo-płucna w mukowiscydozie charakteryzuje się powolnym i stałym odoskrzelowym niszczeniem tkanki płucnej mającym swe podłoże w przewlekłym zakażeniu bakteryjnym, w którym dominuje gronkowiec złocisty, pałeczka ropy błękitnej i pałeczka grypy. Pomiędzy bakteriami znajdującymi się w oskrzelach, a miejscowymi mechanizmami odpornościowymi utrzymuje się stale względna równowaga. Zaburzenie tej równowagi staje się przyczyną zaostrzenia zmian w układzie oddechowym objawiającego się narastającym 12

13 kaszlem, dusznością, męczliwością, utratą łaknienia, pogorszeniem objawów klinicznych w płucach; gorączka i wyraźna leukocytoza należy do rzadszych wskaźników zaostrzenia. Leczenie opiera się na stosowaniu antybiotyków zgodnie z oceną lekowrażliwości bakterii. Doniesienia w piśmiennictwie oraz własne doświadczenia wskazują, że flora bakteryjna uzyskana z wymazów krtaniowych jest identyczna z uzyskaną z plwociny. Dlatego w mukowiscydozie można opierać się na ocenie bakteriologicznej materiału uzyskanego z wymazu nadgłośniowego. Ma ta duże znaczenie u niemowląt i małych dzieci, u których uzyskanie plwociny jest często niemożliwe. Powszechna obecność Staphylococcus aureus, nieco rzadsza Pseudomonas aeruginosa oraz zmienna Haemophilus influenzae determinuje rodzaj stosowanych antybiotyków. Standardawym leczeniem zaostrzeń oskrzelowo-płucnych zwłaszcza wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa jest podawanie dożylne dwu antybiotyków: aminoglikozydu (amikacyna, gentamycyna, tobramycyna, netilmycyna) z cefalosporyną trzeciej generacji (ceftazydym, cefsulodyna) lub półsyntetyczną penicyliną (azlocylina, piperacylina, karbenicylina, timentyna). Kombinacje tych antybiotyków są częsta skuteczne również w leczeniu zakażeń Staphylococcus aureus oraz Haemophilus influenzae. Da antybiotyków o dużej skuteczności w leczeniu zakażeń wymienianymi patogenami należy ciprofloksacyna, o podobnej skuteczności tak przy padaniu doustnym, jak i dożylnym oraz imipenem z cilastatyną. Chloramfenikol jak i kotrimoksazol są użyteczne w leczeniu niezwykle opornych na leczenie zakażeń Burkholderia (Pseudomonas) cepacia. Narastającym problemem jest zakażenie metycylinoopornymi szczepami gronkowca złocistego (MRSA) występujące nawet u kilkudziesięciu procent chorych na mukowiscydozę. Wysoce skutecznym antybiotykiem w leczeniu tego szczepu jest wankomycyna. Zaostrzenie choroby oskrzelowo-płucnej w mukowiscydozie może zagrażać życiu chorega, dlatego należy stosować wysokie dawki antybiotyków. Dawki większości antybiotyków winny być modyfikowane indywidualnie zależnie ad stopnia uszkodzenia wątroby i nerek. Doustne leczenie antybiotykami napotyka na znaczne ograniczenia ze względu na oporność powszechnie występujących bakterii przeciw stasowanym doustnie antybiotykom. Doustne antybiotyki mogą być szerzej wykorzystywane w leczeniu zakażeń pałeczką grypy, rzadziej w zakażeniach gronkowcem złocistym, a w leczeniu współistniejącego zakażenia pałeczką ropy błękitnej jedynie pochodne chinolonowe (ciprofloksacyna) mają istotne działanie przeciwbakteryjne. 13

14 Oprócz ogólnego stosowania antybiotyków istotne znaczenie ma miejscowe ich podawanie w aerozolu. Zależnie ad lekowrażliwości flory bakteryjnej w aerozolu stosuje się najczęściej gentamycynę, tobramycynę, kolistynę, a także ceftazydym i karbenicylinę. Na podstawie własnych doświadczeń u dużej grupy chorych zachodzi potrzeba okresowego leczenia dożylnego, antybiotykami (co 3-6 miesięcy) wspomaganego leczeniem inhalacyjnym (głównie kolistyną) oraz doustnym podawaniem ciprofloksacyny. Leczenie przeciwzapalne W leczeniu przeciwzapalnym podstawowe znaczenie ma podawanie glikokortykosterydów. Zaleca się przewlekłe podawanie prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. co drugi dzień. Leczenie zwalnia postęp zmian oskrzelowo-płucnych, co przeważa nad objawami niepożądanymi w postaci spowolnienia wzrostu. Glikokortykosterydy mają również uzasadnienie w doraźnym leczeniu ciężkich zaostrzeń oskrzelowo-płucnych celem zmniejszenia obrzęku błony śluzowej oskrzeli i ograniczenia odczynu zapalnego w tkance płucnej. W ograniczeniu odczynu zapalnego oskrzeli może mieć znaczenie zastosowanie sterydów wziewnych. Wieloletnie leczenie niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (ibuprofen) pozwoliło na zwolnienie postępu choroby u dzieci z niewielkimi uszkodzeniami oskrzelowo-płucnymi. Leczenie chirurgiczne. Leczeniem paliatywnym jest usunięcie ograniczonych rozstrzeni oskrzeli. Odma opłucnej występująca przeważnie u młodzieży i chorych dorosłych wymaga drenażu opłucnej i/lub resekcji tkanki płucnej. Jedną z metod leczenia stanowi przeszczepianie płuc. Nieodłącznym warunkiem uzyskania pozytywnych efektów leczenia choroby oskrzelowo-płucnej jest odpowiednie postępowanie mające na celu korekcję zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Jerzy Żebrak Zasady żywienia chorych na mukowiscydozę Anna Stolarczyk Pracownia Dietetyki Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa U chorych na mukowiscydozę prawidłowe żywienie jest uważane za jedną z form leczenia i ma duży wpływ na przebieg choroby, w tym także na funkcjonowanie układu oddechowego. 14

15 Choroba zwiększa zapotrzebowanie na składniki odżywcze niezbędne do odpowiedniej produkcji energii i utrzymania właściwego tempa wzrostu, a z drugiej strony - wykorzystanie wszystkich składników z pożywienia jest ograniczone z powodu niedostatecznego wydzielania enzymów trawiennych w układzie pokarmowym. Rezultatem upośledzonego trawienia jest niedostateczne wchłanianie wszystkich składników odżywczych, a także zbyt szybkie przechodzenie treści pokarmowej przez przewód pokarmowy, bóle brzucha, wzdęcia, gazy i obfite tłuszczowe stolce. Konsekwencją jest niedożywienie (nadmierne wychudzenie i niedobory wzrostu), osłabienie, apatia, pogorszenie funkcji płuc itp. Skuteczność leczenia i utrzymanie pacjenta w możliwie dobrym stanie zależy zarówno od zwiększonego spożycia odpowiednich, pełnowartościowych produktów spożywczych, jednoczesnego podawania enzymów trzustkowych i właściwej do wieku suplementacji witamin A, D, E, K. Enzymy trzustkowe Preparaty enzymów w postaci kapsułek powinny być podawane do każdego większego posiłku lub nawet drobnych przekąsek zawierających tłuszcz. Enzymy działają najlepiej wtedy, gdy podajemy je na początku i w trakcie posiłku (kapsułki można dzielić). Nie należy połykać kapsułek po posiłku, gdyż enzymy nie będą odpowiednio wymieszane z treścią żołądka i nie będą aktywne. Przy posiłkach bardziej obfitych lub tłustych należy zwiększyć ilość enzymów. Kapsułek nie należy rozgryzać, ssać i przetrzymywać w ustach, bo może dochodzić do powstawania ran w jamie ustnej i enzymy nie będą już aktywne w dwunastnicy. Jeśli konieczne jest wysypanie zawartości kapsułki, granulki z enzymami należy podać z produktem kwaśnym np. sokiem owocowym, tartym jabłkiem, dżemem lub jakimś przecierem owocowym tak, aby enzymy zaczęły działać dopiero w dwunastnicy - pod wpływem jej zasadowej treści. Enzymy nie są potrzebne do posiłków o bardzo niskiej zawartości tłuszczu i białka np. soki owocowe i warzywne, owoce, niektóre słodycze (np. landrynki). Skuteczna dawka enzymów wynosi od 5 do 15 kapsułek na dzień. Jeśli enzymy są podawane w odpowiednim czasie w trakcie posiłku i mimo zwiększania dawki enzymów. utrzymują się stolce tłuszczowe należy poszukać innej przyczyny dolegliwości. Możliwe jest, że enzymy są niszczone przez nadmierne wydzielanie kwasu solnego w żołądku i wtedy, po konsultacji z lekarzem może być zalecone podawanie leków hamujących zbyt wysoką produkcję soku żołądkowego. 15

16 Inną przyczyną może być niedobór karnityny - aminokwasu koniecznego do właściwego działania żółci. Najlepszym jej źródłem z pożywienia jest mięso, tzw. ciemne gatunki - głównie wołowina i np. dziczyzna. Istnieją już specjalne preparaty do uzupełniania karnityny, które lekarz prowadzący może wypisać na receptę. Wiele innych zaburzeń przewodu pokarmowego związanych z mukowiscydozą (refluks żołądkowo-przełykowy, nadkwasota żołądka i choroba wrzodowa, stany zapalne woreczka żółciowego i kamica dróg żółciowych) także może być częściowo łagodzone odpowiednio dobraną dietą. Zapotrzebowanie energetyczne Jedną z ważniejszych funkcji pożywienia jest dostarczanie energii. Większość pacjentów z mukowiscydozą ma wyższe zapotrzebowanie na energię - przeciętnie o około 30% (ale zdarza się i 100% większe zapotrzebowanie), niż osoby zdrowe tej samej płci i w tym samym wieku. Jest to rezultatem związanej z chorobą wyższej podstawowej przemiany materii, zwiększonego wysiłku przy oddychaniu, walką organizmu z częstymi zakażeniami, stratami składników odżywczych z kałem. Ponadto, w przypadku dzieci, dodatni bilans energetyczny jest konieczny do zapewnienia wzrostu j rozwoju organizmu, a więc spożycie musi przewyższać wydatki energetyczne. Z kolei w licznych badaniach naukowych dowiedziono, że przeciętne spożycie energii u tych pacjentów pokrywa zaledwie 80% zapotrzebowania, co wynika z braku apetytu, czasem pojawiających się dolegliwości po posiłkach, stosowania diety niskotłuszczowej. Niektóre dzieci wstydzą się brać enzymy do swoich posiłków w szkole i świadomie je opuszczają. Zdarzające się stany depresyjne, nawracające infekcje, niska aktywność fizyczna także niekorzystnie wpływają na apetyt chorego. Takie różnice między zapotrzebowaniem a spożyciem energii najczęściej prowadzą do niedożywienia i dalszych tego konsekwencji. Ogromne znaczenie dla poprawy funkcjonowania organizmu ma także wysokie spożycie pełnowartościowego białka (białko zwierzęce: mięso, ryby, wędliny, sery i mleko, jaja), tłuszczów roślinnych (olej słonecznikowy, sojowy, oliwa z oliwek) oraz suplementacja witamin. Zapotrzebowanie na białko W diecie osób z CF białko powinno dostarczać około 15% energii, tzn. zalecana jest dieta wysokobiałkowa. Jest to składnik niezbędny do prawidłowego wzrostu, dobrego funkcjonowania m.in. układu odpornościowego, może być też wykorzystywane jako źródło 16

17 energii. Do produktów wysokobiałkowych należą przede wszystkim produkty pochodzenia zwierzęcego: mięso, drób, ryby, wędliny, mleko i jego przetwory, jogurty, sery itp.). Dobrym źródłem białka są także rośliny strączkowe: groch, fasola, soja i soczewica. Produkty wysokobiałkowe powinny być stosowane w każdym posiłku w ciągu dnia. Spożycie tłuszczu Dawniej pacjentom z mukowiscydozą zalecano ograniczenia w spożyciu tłuszczu i tłustych produktów, ale wynikało to z niedoskonałości stosowanych wówczas enzymów i służyło zmniejszeniu upośledzonego wchłaniania. Obecnie stosowane enzymy o wiele bardziej skutecznie wspomagają trawienie i wchłanianie tłuszczu. Zwiększenie spożycia tłuszczu jest obecnie wręcz zalecane z kilku powodów: tłuszcze dostarczają ponad dwukrotnie więcej kalorii w porównaniu do takiej samej ilości białka lub węglowodanów (1 g tłuszczu = 9 kcal, 1 g białka lub węglowodanów = 4 kcal), na wytworzenie energii z tłuszczu potrzeba mniej tlenu niż z innych źródeł, co pośrednio mniej obciąża układ oddechowy, zwykle chorzy na mukowiscydozę nie mają skłonności do podwyższonego poziomu cholesterolu, dlatego nie ma potrzeby ograniczania. tłuszczów nasyconych i cholesterolu (tłuszcze zwierzęce). Stosowanie w żywieniu olejów roślinnych jest szczególnie korzystne ze względu na zawartość w nich NNKT (niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe), koniecznych do prawidłowego funkcjonowania całego organizmu. Oleje powinny być stosowane najlepiej na surowo, jako dodatek do surówek i sałatek, w postaci majonezu lub zimnych sosów. Suplementacja witamin Ze względu na znaczne straty witamin A, D, E, K z kałem i jednocześnie wysokie zapotrzebowanie na te witaminy u pacjentów z mukowiscydozą konieczna jest stała ich suplementacja w postaci preparatów farmaceutycznych. Zalecane dawki witamin wynoszą: Witamina A 8000 j.m. Witamina D 800 j.m. Witamina E Dla niemowląt Dla dzieci 1-10 lat Dla dzieci powyżej 10 lat 50 mg 100 mg 200 mg 17

18 Witamina K 2,5 mg / tydzień (dla pacjentów z niewydolnością wątroby) Spożycie soli Ze względu na charakterystyczne dla choroby większe straty soli z potem, w sytuacjach zwiększonego pocenia konieczne jest jej uzupełnianie. Dotyczy to gorączki, przebywania w wysokich temperaturach, w czasie upałów i po intensywnym wysiłku fizycznym. W normalnych warunkach ilość soli w wysokobiałkowej i wysokokalorycznej diecie zwykle jest wystarczająca. Ocena stanu odżywienia pacjenta Najbardziej praktycznym sposobem oceny, czy pacjent otrzymuje wystarczające ilości energii i wszystkich niezbędnych składników odżywczych jest regularna kontrola jego masy ciała. Nie należy dopuszczać do spadków masy ciała, a u pacjentów szczupłych - należy dążyć do przybierania na wadze w okresach lepszego apetytu tak, aby gromadzić rezerwy energetyczne w postaci tkanki tłuszczowej na czas szczególnie wysokiego zapotrzebowania, np. w czasie infekcji, którym zwykle towarzyszy także brak apetytu. W przypadku dzieci - wskazane jest utrzymanie stałego tempa wzrostu i przybieranie na wadze zgodnie z normą określoną w siatkach centylowych określonych dla wieku i płci. Jeśli nawet dziecko jest znacznie drobniejsze od rówieśników, ale jego tempo wzrastania i przybierania na wadze jest stałe, nie ma potrzeby interwencji dietetycznej. Przeciętnie raz na pół roku wskazana jest ocena sposobu żywienia i obliczenie przeciętnej wartości odżywczej jadłospisu chorego przez dietetyka, co może być pomocne w korygowaniu ewentualnych nieprawidłowości w żywieniu. Jak zwiększyć spożycie? W zależności od. stanu ogólnego, w tym stanu odżywienia pacjenta, jego apetytu i motywacji do świadomego zwiększania spożycia energii i innych składników odżywczych jest kilka możliwości interwencji, ale zawsze podstawą jest dobrze zbilansowana dieta zalecana osobom zdrowym w tym samym wieku. Modyfikacja takiej diety w celu zwiększenia spożycia kalorii jest możliwa poprzez: zwiększenie wielkości porcji, uzupełnianie jadłospisu w mini-posiłki - (tzw. snacks) - orzeszki,.chipsy, desery, suszone owoce i inne produkty, które można podjadać np. oglądając telewizję lub czytając, 18

19 dobieranie do jadłospisu produktów o wysokiej wartości kalorycznej i odżywczej tzn. produktów wysokobiałkowych i wysokokalorycznych. do wszystkich posiłków tj.: pełnotłustych przetworów mlecznych - jogurtów, serów, deserów mlecznych, stosowanie do picia napojów mlecznych i koktajli zamiast wody mineralnej lub herbaty, dania mięsne, ryby, drób powinny być przygotowywane z dodatkiem tłuszczu - smażone, pieczone, duszone, z dodatkiem sosów, a nie gotowane, zmniejszenie spożycia produktów, które dają uczucie sytości, ale są niskokaloryczne (nie zaprawiane zupy i sosy, napoje gazowane, herbata, kawa), dodawanie tłuszczu do różnych posiłków i potraw w myśl zasady: niewiele tłuszczu = wiele kalorii; ponadto tłuszcze są źródłem witamin A, D, E. K w naturalnej postaci, kanapki zawsze powinny być smarowane masłem lub serkiem topionym, do deserów można dodać bitą śmietanę lub lody, majonez jest doskonałym dodatkiem do dekoracji wielu sałatek i kanapek, zupy i sosy zawsze powinny być podprawiane mąką i śmietaną, należy stosować w jadłospisie produkty wysokokaloryczne, bogate w tłuszcz ukryty. Dla przykładu w 100 gramowej tabliczce czekolady jest 30 g tłuszczu, w szklance mleka pełnotłustego - 10 g tłuszczu, w 100 g chipsów - 40 g tłuszczu, w 100g sera żółtego - 35g tłuszczu, a w żadnym z tych produktów nie jest on wyraźnie odczuwany. Posiłki powinny być urozmaicone, podane w niezbyt dużych porcjach, ale za to częściej i odpowiednio dobrane kolorystycznie. W mukowiscydozie nie może być stosowana dieta niskokaloryczna lub wegetariańska. Jeżeli spożycie zwykłych produktów jest niewystarczające do zapewnienia pokrycia kalorycznego i wysokiej wartości odżywczej diety należy rozważyć stosowanie uzupełnienia w postaci specjalnych preparatów wysokokalorycznych, np. Nutridrink firmy Ovita-Nutricia, już dostępnych w aptekach. Stanowią one skoncentrowane źródło energii (1,5 kcal/ml), są przyjemne w smaku i mogą w znaczący sposób poprawić wartość odżywczą dziennej racji pokarmowej. Anna Stolarczyk 19

20 Zastosowanie badań molekularnych w diagnostyce i badaniach przesiewowych mukowiscydozy Stanowisko Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy W 1989 r. zidentyfikowano gen (CFTR), którego defekt powoduje wystąpienie mukowiscydozy (CF). Dotychczas opisano wiele mutacji odpowiedzialnych za najczęstsze uszkodzenie tego genu. Amerykańskie Towarzystwo Genetyki Człowieka w oświadczeniu opublikowanym w American Journal of Human Genetics (1992, 51, ) zaleca prowadzenie badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa mukowiscydozy tylko w rodzinach ryzyka genetycznego, to jest w tych rodzinach, w których choroba wystąpiła co najmniej u jednego z członków rodziny. Mukowiscydoza jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, dziedziczącą się jako cecha autosomaina recesywna. Występuje z częstością 1 na 2500 noworodków, a częstość nosicielstwa szacuje się 1 na 25. Nosicielami choroby są osoby nie wykazujące cech klinicznych, u których mutacja występuje w jednym z pary genów CFTR. Mukowiscydoza charakteryzuje się chroniczną chorobą płuc i niewydolnością trzustki. Zakres objawów klinicznych jest bardzo szeroki. Jak wskazują ostatnie doniesienia, w kilku chorobach klasyfikowanych do niedawna jako oddzielne jednostki stwierdza się także występowanie mutacji w genie CFTR. Mimo znacznych postępów w terapii, łącznie z prowadzonymi równolegle w USA i Wielkiej Brytanii próbami klinicznymi terapii genowej, umieralność wśród chorych na mukowiscydozę w pierwszej dekadzie życia jest znaczna. Oświadczenie Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka jest konstatacją wiedzy, jaką obecnie posiadamy zarówno o strukturze genu CFTR, jak i częstości występowania w nim mutacji. Wśród nosicieli mukowiscydozy w populacji europejskiej, mutacja oznaczona symbolem bf508 występuje ze średnią częstością około 70%. Częstość kilku innych mutacji szacuje się na 1-3%, pozostałe występują bardzo rzadko. Do końca 1993r. opisano około 400 różnych mutacji. Wykrywalność mutacji, w zależności od badanej populacji, mieści się w przedziale 85-90%. Dla kilku populacji (Żydzi Aszkenazyjscy, Duńczycy), gdzie heterogenność mutacji jest mała, wykrywalność przekracza 95%. Prowadzone bardzo intensywne badania nad korelacją genotypu i fenotypu wykazały związek pomiędzy określonymi mutacjami a cechami klinicznymi. Umożliwiły w kilku przypadkach zaklasyfikować niektóre mutacje, w tym 20

21 F508, jako zagrażające życiu i takie, którym towarzyszące cechy kliniczne określane są jako łagodne. Wyniki badań nad genem CFTR i jego produktem, wykazały że białko CFTR pełni rolę kanału chlorkowego w komórkach nabłonkowych. W Polsce badania nad częstością występowania mutacji w genie CFTR prowadzone są od kilku lat w Zakładzie Genetyki Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie oraz Zakładzie Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu. Częstość występowania mutacji F508 w Polsce określono na 56%. Łącznie, wykrywalność wszystkich badanych mutacji nie przekracza 70%. Zgromadzone do chwili obecnej dane naukowe nie przesądzają o celowości badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa mukowiscydozy w całej populacji. Istnieje natomiast pełna zgodność co do potrzeby opracowania takiego programu wśród rodzin obciążonych występowaniem mukowiscydozy. Szansa wykrycia defektu genu CFTR w takich rodzinach jest bliska 100%, analiza mutacji może bowiem być uzupełniona o badanie sprzężeń polimorficznych markerów. Sprawą ogromnej wagi jest konieczność zapewnienia tym rodzinom możliwości uzyskania porady genetycznej. Wobec problemów i doświadczeń, jakie rodziny te nabyły w czasie opieki i leczenia chorych na mukowiscydozę, zarówno informacja o ryzyku genetycznym, jak i możliwość identyfikacji nosicieli zmutowanego genu wśród krewnych chorego nie są dla tych rodzin sprawą abstrakcyjną. Jak stwierdzono wcześniej, możliwość identyfikacji mutacji wśród nosicieli mukowiscydozy szacuje się na niekiedy 90%. Proponując program przesiewowy dla populacji należy zapewnić dostępność zarówno do materiałów edukacyjnych, jak i możliwość przeprowadzenia badań w wyspecjalizowanych jak i odpowiednio wyposażonych laboratoriach. Niemniej istotną jest potrzeba prowadzenia badań pilotażowych, których wyniki umożliwiłyby uzyskanie informacji o skali problemów proponowanego przedsięwzięcia. Na podstawie oświadczenia Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka oraz w świetle dotychczasowych badań molekularnych mukowiscydozy w Polsce i własnych doświadczeń w zakresie diagnostyki tej choroby oraz opieki nad rodzinami ryzyka genetycznego, niżej podpisani uważają za konieczne przestrzeganie poniższych zasad: 1. W każdym przypadku rozpoznania mukowiscydozy należy wykonać badanie molekularne w celu identyfikacji mutacji w genie CFTR i weryfikacji rozpoznania klinicznego choroby. Na lekarzu klinicyście spoczywa też obowiązek zabezpieczenia materiału biologicznego do badania (krew obwodowa, materiał sekcyjny w przypadku 21

22 śmierci chorego) zgodnie z instrukcją ośrodka genetycznego wykonującego badanie molekulame. 2. Rodzinie chorego dziecka należy zapewnić uzyskanie porady genetycznej. 3. W obecnym stanie wiedzy o częstości występowania mutacji w genie CFTR w populacji polskiej oraz przy istniejącym zapleczu diagnostyczno-laboratoryjnym uzasadnione jest prowadzenie badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa mukowiscydozy tylko wśród krewnych chorego. Osobom badanym należy zapewnić pełną informację o istocie choroby, zakresie możliwości diagnostycznych i badań molekularnych oraz dokonać w sposób przystępny interpretacji wyników tych badań. 4. W przypadku przeprowadzenia badań przesiewowych należy pamiętać o ich dobrowolności i przestrzeganiu tajemnicy lekarskiej. 5. Należy stworzyć system kontroli laboratoriów prowadzących badania molekularne. 6. Należy upowszechnić informacje o istniejących w kraju możliwościach prowadzenia badań molekularnych w mukowiscydozie zarówno wśród lekarzy jak i organizatorów opieki medycznej. Badania molekularne w mukowiscydozie wykonują w Polsce następujące ośrodki: - Zakład Genetyki Instytutu Matki i Dziecka, Warszawa, ul. Kasprzaka 17a, tel. (022) , wew. 138, 388 lub (kontakt Poradnia Genetyczna - dr E. Obersztyn, doc. Dr T. Mazurczak) - Zakład Genetyki Człowieka PAN, Poznań, ul. Strzeszyńska 32, tel. (061) lub , fax (dr M. Witt). Podpisali dr Jerzy Bal (Warszawa), prof. dr med. Wojciech Cichy (Poznań), dr Dorota Maciejko (Warszawa), doc. dr med. Ewa Niżankowska (Kraków), dr Anna Nowakowska (Warszawa), dr Wojciech Niewiarowski (Łódź), dr Ewa Obersztyn (Warszawa), dr med. Danuta Szymiec (Poznań), dr Wojciech Skorupa (Warszawa), prof. dr med. Jerzy Socha (Warszawa), prof. dr med. Ryszard Słomski (Poznań), dr med. Martyna Wierzbicka (Warszawa), dr Henryk Witas (Łódź), dr med. Michał Witt (Poznań), dr med. Jerzy Żebrak (Rabka). Rabka 1993.XI.05 Stanowisko powyższe uzyskało w dniu 18 listopada 1993 roku rekomendację Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego z zaleceniem rozpowszechnienia wśród pediatrów w Polsce. 22

23 Porady i konsultacje genetyczne Przypominamy, że każdy chory na mukowiscydozę i jego rodzina powinni zasięgnąć specjalistycznej porady lekarza-genetyka. Wszystkich chętnych prosimy o kontakt listowny lub telefoniczny z niżej wymienionymi osobami. Ośrodki referencyjne wykonujące diagnostykę molekularną mukowiscydozy oraz prowadzące poradnictwo genetyczne dla rodzin zagrożonych mukowiscydozą 1. Zakład Genetyki Instytutu Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17 A, Warszawa Poradnia Genetyczna, tel w. 138,461 prof. dr hab. Tadeusz Mazurczak dr Ewa Obersztyn 2. Zakład Genetyki Człowieka PAN, ul. Strzeszyńska 32, Poznań Poradnia dla Rodzin z Mukowiscydozą, tel w. 230 doc. dr Michał Witt p. Ewa Rutkiewicz Jednocześnie przypominamy, że Pan doc. dr hab. med. Michał Witt z Zakładu Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu, raz na kwartał przyjeżdża do Kliniki Bronchologii i Mukowiscydozy w Rabce udzielając wówczas porad genetycznych rodzicom, młodzieży i dorosłym chorym na mukowiscydozę leczonym w Klinice. Zainteresowanych uzyskaniem porady genetycznej w Rabce prosimy o kontakt telefoniczny lub listowny z dr Andrzejem Pogorzelskim w celu ustalenia dogodnego dla obu stron terminu. Andrzej Pogorzelski Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy ul. M. Skłodowskiej-Curie Rabka tel.: (0-187) wew.: 408 (w godzinach od 7do 15 w dni powszednie) Zasady stosowania Pulmozyme w leczeniu mukowiscydozy. Zalecenia Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy, I. Kryteria kwalifikacji chorych do leczenia Pulmozyme: 1. Rozpoznanie mukowiscydozy potwierdzone przez specjalistyczny ośrodek leczniczy/zakład referencyjny. 2. Choroba płuc o średnim lub ciężkim przebiegu oceniona na podstawie objawów klinicznych, badania przedmiotowego oraz badań dodatkowych, a szczególnie: 2.1. obecność ropnej wydzieliny w oskrzelach (odkrztuszanie, zmiany osłuchowe); 23

24 2.2. obecność przewlekłych zmian zapalnych w płucach w badaniu przedmiotowym i rentgenowskim; 2.3. wystąpienie w okresie roku przynajmniej jednego zaostrzenia zapalnego w płucach wymagającego dożylnego podawania antybiotyków; 2.4. potwierdzona stała kolonizacja bakteryjna - w plwocinie lub w wymazie nadgłośniowym obecność Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, (ew. Haemophilus influenzae); 2.5. FVC powyżej 40% wartości należnej, SaO 2 powyżej 90%. 3. Dobra współpraca chorego w czasie zabiegów inhalacyjnych i fizjoterapeutycznych. W związku z tym lek powinien być stosowany u chorych powyżej 5 roku życia; u dzieci młodszych na podstawie szczególnych wskazań. 4. Wskazane rozpoczęcie leczenia Pulmozyme w ustabilizowanym okresie choroby (po ukończeniu antybiotykoterapii dożylnej). II. Leczenie Pulmozyme winno być prowadzone wyłącznie pod kontrolą referencyjnego ośrodka/zakładu leczniczego. Wskazane jest rozpoczęcie leczenia w warunkach leczenia stacjonarnego. III. Zalecana dawka Pulmozyme - 2,5 mg jeden raz dziennie, przy użyciu inhalatora dyszowego. Wyklucza się inhalatory ultradźwiękowe! IV. Ocena wyników leczenia i decyzja o kontynuacji stosowania Pulmozyme winna być podjęta po 3 miesięcznym okresie leczenia (zatrzymanie postępu choroby jest także wynikiem pozytywnym). V. U chorych wykazujących gorsze wskaźniki stanu zdrowia niż podane wyżej lub dzieci poniżej 5 roku życia, leczenie powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą referencyjnego ośrodka/zakładu leczniczego. Wybrane piśmiennictwo polskie poświęcone mukowiscydozie w latach Bal J.: Badania przesiewowe w rodzinach ryzyka wystąpienia mukowiscydozy. Medycyna na świecie 1994, 1, 3, Bal J.: Mukowiscydoza - dlaczego występuje tak często. Medycyna na świecie 1995, 2, 11,

25 3. Bal J.: Wrodzona niedrożność przewodów nasiennych. Mukowiscydoza czy oddzielny zespół chorobowy. Medycyna na świecie 1996, 3, 1, Bal J., Maciejko D., Buława E., Mazurczak T.: Zastosowanie sond molekularnych DNA w diagnostyce mukowiscydozy - analiza polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (FFLP) w 22 rodzinach wysokiego ryzyka. Polski Tygodnik Lekarski 1992, 47, 9-10, Bal J., Maciejko D., Mazurczak T.: Rodzaj i częstość występowania mutacji w genie CFTR u chorych na mukowiscydozę w Polsce - znaczenie wyników badań dla poradnictwa genetycznego i badań przesiewowych. Pediatria Poiska 1995, 70, 8, Bal J., Maciejko D., Obersztyn E., Chazan B., Mazurczak T.: Zastosowanie badań molekularnych w prenatalnym rozpoznawaniu mukowiscydozy. Pediatria Polska 1994, 69, 5, Balcar-Boroń A., Sawiełajc K.: Mukowiscydoza u dzieci z województwa bydgoskiego. Wiadomości Lekarskie 1993,46,11-12, Barra E., Prószyńska K., Lorenc R., Socha J.: Stężenie witamin A, E i 25-OH D 3 u dzieci z mukowiscydozą przed i po zastosowaniu preparatu Alvityl. Pediatria Praktyczna 1994, 2, 3, Barra E., Socha J.: Problemy gastroenterologiczne w mukowiscydozie. Klinika Pediatryczna 1994, 3, 1, Błaszczyński M., Zieliński W.: Niedrożność smółkowa przewodu pokarmowego. Pediatria Praktyczna 1994, 2, 3, Boat T.F.: Mukowiscydoza. w: Podręcznik pediatrii Nelsona, Behrman R.E. (red.), PZWL, Warszawa, 1996, Bush A.: Nowoczesne metody leczenia mukowiscydozy. Pediatria Polska 1996, 71, 6, Cichy W., Kostrzewa-Szymiec D., Walkowiak J.: Trzustka w mukowiscydozie - część egzokrynna. Pediatria Praktyczna 1994, 2, 3, Fiel S.B.: Leczenie zmian płucnych w przebiegu mukowiscydozy. Medycyna Praktyczna 1994, 7-8, Fuchs H.J.: DNaza w mukowiscydozie, Medycyna na świecie 1995, 2, 2, Graham A, Geddes D.M.: Postępy w mukowiscydozie i ich potencjalny wpływ na jej leczenie. Aktualności Pediatryczne 1993, 2, 6,