Dziedziczne choroby tkanki łącznej (kolagenopatie, fibrylinopatie i inne) Kolageny 2 eksonów 118 eksonów eksonów. Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS)

Transkrypt

1 Dziedziczne choroby tkanki łącznej (kolagenopatie, fibrylinopatie i inne) Prof. dr hab. med. Maciej Krawczynski Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UMP Kolageny 23 typy kolagenu 30 genów kodujących kolagen zlokalizowanych w chromosomach: 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 17, 20, 21, X. Duża różnorodność budowy genów kodujących kolagen od 2 eksonów (COL10A1) do 118 eksonów (COL7A1 największa liczba eksonów w dotąd poznanym genie człowieka). Geny dla kolagenów włókienkowych (fibrylarnych): eksonów. Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) Heterogenna grupa chorób tkanki łącznej spowodowana mutacjami w genach kodujących kolageny włókienkowe. Lokalizacja kolagenów włókienkowych: skóra, kości, ścięgna, ściany tętnic, chrząstka, ciało szkliste, łożysko, kosmówka, macica. Główne objawy: nadmiernie elastyczna skóra ze zmianami bliznowatymi i zanikowymi, nadmierna ruchomość w stawach, kruchość tkanki łącznej, wylewy podskórne Znanych jest ponad 10 typów choroby: 80% typ I lub II, 10% typ III, 4% typ IV, 6% inne typy. Zespół Ehlersa-Danlosa typ I i II 80% przypadków EDS; częstość występowania: 1/ /20 000; dziedziczenie AD; EDS typ I i EDS typ II są alleliczne do choroby prowadzą mutacje tego samego genu; mutacje gł. w genie COL5A1; zmienna ekspresja zmutowanego genu; duża różnorodność fenotypowa od form lekkich do bardzo ciężkich. Wcześniactwo wskutek przedwczesnego pęknięcia błon płodowych; Nadmierna ruchomość w stawach, już w chwili urodzenia, opóźnione kamienie milowe rozwoju ruchowego z powodu niestabilności stawów; Zwichnięcia (czasem okołoporodowe); Skóra delikatna i nadmiernie elastyczna, zwłaszcza nad dużymi stawami; Minimalne skaleczenia powodują powstanie blizn i przebarwień; Skrzywienie kręgosłupa (skolioza); Wypadanie płatka zastawki mitralnej; Poszerzenie aorty; Zmiany oczne: stożek rogówki, microcornea, odwarstwienie siatkówki; Zespół Ehlersa-Danlosa typ III (familial hypermobility s.) 10% przypadków EDS; dziedziczenie AD; Mutacje w genie COL3A1; znacznego stopnia nadmierna ruchomość w stawach, w okresie noworodkowym uderzająca (ale u noworodka rzadko dochodzi do zwichnięć); u dorosłych często zwichnięcia; bóle stawów, wcześnie dochodzi do zwyrodnienia; 1

2 wypadanie płatka zastawki mitralnej. Wśród wszystkich typów EDS, w typie III występują największe dolegliwości bólowe i największe zmiany zwyrodnieniowe w układzie kostno-stawowym. Przewlekły ból jest częstą, wczesną manifestacją zespołu Ehlersa-Danlosa typu III. prawidłowa lub nieznacznie zwiększona elastyczność skóry; poszerzenie łuku aorty i wypadanie płatka zastawki mitralnej; przy zwiększonej aktywności fizycznej bóle stawów, jak RZS; przewlekłe bóle głowy, w tym migrenowe; zespół przewlekłego zmęczenia; niemożność długiego stania (spadek ciśnienia, tachykardia); osteoarthritis wcześniej i częściej; skłonność do osteoporozy; w ciąży może dojść do przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, niewydolności szyjki macicy i krwotoków (zalecane cięcie cesarskie). Zespół Ehlersa-Danlosa typ IV (tzw. naczyniowy, AD) Najpoważniejsze rokowanie spośród wszystkich typów EDS: -gwałtowne krwotoki wskutek pęknięcia wielkich naczyń tętniczych; -spontaniczna perforacja przewodu pokarmowego pęknięcie jelita, najczęściej esicy; -wcześniactwo i dystrofia wewnątrzmaciczna; -nadmierna ruchomość w stawach tylko u 30% i ograniczona do stawów palców; -prawidłowa elastyczność skóry; -charakterystyczna skóra cienka, z prześwitującymi naczyniami, zwłaszcza na klatce piersiowej i brzuchu; -nawet minimalne urazy prowadzą do wylewów i trwałych uszkodzeń skóry; -ciąża związana z ryzykiem pęknięcia macicy. Zespół Ehlersa-Danlosa typ VI (dziedziczenie AR!) Zespół Ehlersa-Danlosa typ VIII (peridontitis/peridontosis) zmiany zanikowe dziąseł; choroby przyzębia; wczesna utrata zębów (w trzeciej dekadzie). EDS zapobieganie powikłaniom naczyniowym Ograniczanie ryzyka urazów mechanicznych unikanie sportów kontaktowych i forsownych ćwiczeń fizycznych; używanie ochronnych opasek i bandaży. Unikanie leków, które interferują z procesem hemostazy: aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwzakrzepowe. Przyjmowanie kwasu askorbinowego (jest kofaktorem wiązań krzyżowych we włóknach kolagenu). Unikanie inwazyjnych badań naczyniowych (arteriografia, kateteryzacja). Unikanie zabiegów operacyjnych (o ile to możliwe). Unikanie czynników, które sprzyjają zmianom naczyniowym (palenie tytoniu, nadciśnienie, otyłość itp.). Cutis laxa (forma AD) - mutacje w genie elastyny w 7q11 (typ1) lub fibuliny 5 w 14q32 (typ2) - istnieją też postacie AR Zespół rogu potylicznego (XR) (occipital horn s., kiedyś EDS typ IX) Tylko mężczyźni Wyrośla kostne na potylicy Marfanoidalna budowa ciała 2

3 Delikatna i wrażliwa skóra Nadmierna ruchomość w stawach Poszerzenie i wygięcie kości długich Obniżony intelekt (40% pacjentów) Mutacje w genie ATP7A (ATPaza transportująca Cu ++ ), prowadzące do upośledzonego pobierania miedzi i wtórnego niedoboru oksydazy lizylowej (enzym zależny od miedzi), co prowadzi do nieprawidłowych wiązań krzyżowych w kolagenie. Zespół alleliczny dla zespołu Menkesa. Rodzinna, nadmierna ruchomość w stawach 10% populacji Europy Zach. ma nadmierną ruchomość w stawach (wg punktacji Beighton). U tych osób: mniejsza stabilność stawów, częściej dochodzi do podwichnięć. Czynnik ryzyka rozwoju osteoarthritis. Skóra cieńsza, nieco bardziej elastyczna. Jest to wynik indywidualnych różnic w genach kodujących kolagen, fibrylinę i elastynę. UWAGA: konieczne odróżnienie od patologicznej nadmiernej ruchomości w stawach będącej częścią określonych zespołów! Coraz częściej uważana za łagodną formę któregoś z zespołów z nadmierną ruchomością w stawach. Punktacja Beighton (ocena ruchomości w stawach) Bierne odchylenie w stronę grzbietową piątego palca dłoni do co najmniej 90 stopni (po 1 punkcie za stronę prawą i lewą); Dotknięcie kciukiem przedramienia tej samej ręki (j.w.); Przeprost w stawie łokciowym o co najmniej 10 stopni (j.w.); Przeprost w stawie kolanowym o co najmniej 10 stopni (j.w.); Położenie dłoni płasko na podłodze przy pochyleniu się do przodu bez zginania kolan. Łącznie maksymalnie 9 punktów! Osteogenesis imperfecta (wrodzona łamliwość kości) Grupa chorób spowodowana mutacjami w genach kodujących kolagen w których występuje łamliwość kości. Różnorodny obraz kliniczny i ciężkość objawów od śladowych do letalnych. Osteogenesis imperfecta typ I Dziedziczenie: AD Mutacje w genach COL1A1 lub COL1A2 (ew. inne) Wzrost prawidłowy, ale osoby chore są zwykle nieco niższe niż zdrowi krewni Postępujący niedosłuch przewodzeniowy i/lub odbiorczy w wieku dorosłym Niebieskie twardówki Normalne zęby Wypadanie płatka zastawki mitralnej Poszerzenie aorty (rzadko) Cienka skóra, podatna na uszkodzenia Zmiany kostne: Niewielka osteopenia Mnogie złamania skłonność do złamań o bardzo różnym nasileniu Charakterystyczne obraz czaszki na zdjęciu radiologicznym (Wormian bones) Spłaszczenie kręgów Niekiedy wygięcie kości udowych Nieznacznie zwiększona ruchomość w stawach Do złamań dochodzi dopiero kiedy dziecko zaczyna chodzić. Skłonność do złamań zmniejsza się po okresie dojrzewania. Przy zrastaniu się złamanych kości zwykle nie dochodzi do deformacji. Ryzyko złamań wzrasta u kobiet po menopauzie, u mężczyzn od r.ż. 3

4 Osteogenesis imperfecta z postępującą deformacją i normalnymi twardówkami Dziedziczenie: AD i AR Podłoże molekularne: Mutacje w genach COL1A1lub COL1A2. Skrócenie kończyn widoczne przy urodzeniu, wzrost ostateczny cm Trójkątna twarz, bardzo duże ciemiączko, micrognathia Niedosłuch Niebieskie twardówki przy urodzeniu, z czasem białe Dentinogenesis imperfecta (zęby mleczne i stałe) Nadciśnienie płucne Zmiany kostne: Cienkie żebra Ciężka uogólniona osteoporoza Mnogie złamania już w chwili urodzenia Charakterystyczny obraz kości w rtg (wormian bones) Skolioza, kyfoza Deformacja kości długich kończyn od urodzenia lub od 2 roku życia Wygięcie kończyn wskutek mnogich złamań, zwłaszcza deformacja kości udowych i piszczelowych Osteogenesis imperfecta - postać letalna Zespół Marfana (AD) (1 na urodzeń) Zmiany oczne 70 % Zwichnięcie soczewki 60 Zmiany w układzie krążenia 98 % Poszerzenie aorty 84 Niedomykalność zastawki mitralnej 58 Zmiany w układzie mięśniowo-kostnym 100 % Arachnodaktylia 88 Górny/dolny segment ciała <2 SD 77 Wada klatki piersiowej 68 Gotyckie podniebienie 60 Wzrost >95 centyla dla wieku 58 Nadmierna ruchomość w stawach 56 Skrzywienie kręgosłupa 44 Płaskostopie 44 Zespół Marfana w rodzinie 85 % Zespół Marfana - kryteria diagnostyczne (Ghent) 1. Wywiad rodzinny Duże kryteria Posiadanie rodzica, dziecka lub rodzeństwa, u którego badania molekularne potwierdziły z. Marfana Małe kryteria - brak 2. Układ kostny Duże kryteria: Klatka piersiowa kurza Klatka piersiowa szewska wymagająca interwencji chirurgicznej Proporcja segment górny:dolny ciała co najmniej 2 SD poniżej średniej dla wieku Pozytywny objaw kciuka i nadgarstka Skolioza Ograniczenie prostowania stawu łokciowego <170 st. 4

5 Stopy płaskie Zwichnięcie jakiegokolwiek stopnia (potwierdzone rtg) Małe kryteria: Klatka piersiowa kurza o umiarkowanym nasileniu Nadmierna ruchomość w stawach Podniebienie gotyckie ze stłoczeniem zębów Typowa twarz (dolichocefalia, hipoplazja kości jarzmowych, zapadnięte gałki oczne, cofnięta żuchwa, antymongoidalny przebieg szpar powiekowych) UWAGA: dla uznania objawów kostnych, muszą być obecne co najmniej dwa z dużych kryteriów lub jedno duże i dwa małe kryteria! 3. Oczy Duże kryteria Zwichnięcie/podwichnięcie soczewki Małe kryteria Płaskie rogówki (w keratometrii) Wydłużenie osi gałki ocznej (w USG) Hipoplastyczne tęczówki lub mięśnie rzęskowe UWAGA: dla uznania objawów ocznych musi występować duże lub co najmniej dwa małe kryteria. 4. Układ krążenia Duże kryteria Poszerzenie aorty wstępującej lub Tętniak rozwarstwiający aorty wstępującej Małe kryteria Wypadanie płatka zastawki mitralnej Poszerzenie tętnicy płucnej przed 40 r.ż. (bez innych przyczyn) Zwapnienia pierścienia mitralnego przed 40 r.ż. lub poszerzenie albo tętniak rozwarstwiający aorty zstępującej przed 50 r.ż. UWAGA: dla uznania objawów ze strony układu krążenia musi występować jedno duże lub jedno małe kryterium 5. Układ oddechowy: Duże kryteria brak Małe kryteria Samoistna odma opłucnowa lub pęcherze rozedmowe w szczytach płuc 6. Kanał kręgowy: Duże kryteria Poszerzenie kanału kręgowego w odcinku lędźwiowo-krzyżowym w TK lub MR. Małe kryteria brak 7. Skóra: Duże kryteria - brak Małe kryteria Rozstępy (nie spowodowane innymi przyczynami) lub Przepukliny nawracające albo w bliznach pooperacyjnych. Warunki rozpoznania zespołu Marfana: Proband: Duże kryterium z co najmniej dwóch układów i zajęcie trzeciego układu. Członek rodziny probanda: Duże kryterium w wywiadzie rodzinnym i jedno duże kryterium z innego układu. 5

6 Nowe kryteria diagnostyczne z. Marfana (Loeys i wsp. J.Med.Genet. 2010) Dodatni objaw kciuka i nadgarstka 3 (1 jeśli tylko jeden z tych objawów) Klatka piersiowa kurza 2 (1 jeśli szewska lub płaska) Zniekształcenie ustawienia stóp 2 (1 jeśli płaskostopie) Samoistna odma opłucnowa 2 Zmiany w kręgosłupie - poszerzenie opony twardej 2 Protrusio acetabuli (stopniowe zagłębianie się dna panewki do miednicy) - 2 Zmniejszenie proporcji górna:dolna cz. ciała oraz zwiększenie proporcji rozstaw rąk:wzrost oraz brak ciężkiej skoliozy - 1 Skolioza lub kifoza piersiowo-lędźwiowa 1 Niemożność pełnego wyprostowania ręki w stawie łokciowym - 1 Fenotyp twarzy (3/5) 1 (dolichocefalia, głębokie osadzenie gałek ocznych, skośnodolny przebieg szpar powiekowych, hipoplazja szczęki, retrognatia) Rozstępy skórne 1 Krótkowzroczność > 3 dioptrie - 1 Wypadanie płatka zastawki mitralnej 1 Maksymalnie 20 punktów; 7 lub więcej punktów wskazuje na zmiany układowe. Zespół Marfana postać noworodkowa (CMC) Zespół Marfana podłoże molekularne 1990 zmapowanie genu na 15q21; Mutacje w genie fibryliny typu I (FBN1). 110 kb 65 eksonów 10 kb sekwencja kodująca Mutacje rozsiane w całym genie, ale mutacje w eksonach związane z ciężką formą z. Marfana. Zespół Marfana poradnictwo genetyczne Dziedziczenie autosomalne dominujące Pełna penetracja zmutowanego genu Może występować mozaikowość gonadalna W układzie homozygotycznym z. Marfana jest letalny 25-35% przypadków stanowią nowe mutacje, pozostałe przypadki zmutowany gen pochodzi od chorego rodzica Zaawansowany wiek ojca częściej w przypadku nowych mutacji Zespół Marfana zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym Zmiana trybu życia i ograniczenie specyficznej aktywności fizycznej; Profilaktyka zapalenia wsierdzia; Powtarzane badania obrazowe aorty; Podawanie beta-blokerów (zmniejszają stres hemodynamiczny), dobierając optymalną dawkę; Profilaktyczna operacja opuszki aorty (dramatycznie poprawia rokowanie). Zespół Marfana postępowanie i kontrola Okulista - raz do roku (soczewka, jaskra, zaćma, odwarstwienie siatkówki) Kardiolog (badanie echokardiograficzne) - raz do roku, jeżeli poszerzenie aorty jest stosunkowo małe; - częściej, jeżeli poszerzenie aorty > 4,5 cm lub zwiększa się o 0,5 cm/rok, lub występuje znacząca niedomykalność zastawki aortalnej; - ponadto opieka kardiologiczna, jeżeli występuje: ciężka lub postępująca niewydolność zastawek lub komór oraz przy podejrzeniu/występowaniu zaburzeń rytmu Ortopeda jeżeli jest mocno nasilona/postępująca skolioza 6

7 Należy unikać: Sporty kontaktowe, sporty wyczynowe, ćwiczenia izometryczne; Zajęcia mogące powodować ból lub uszkodzenie stawów; Środki stymulujące układ krążenia (m.in. leki obkurczające naczynia np. pseudoefedryna), kofeina może nasilać arytmię; Operacyjna korekcja wad wzroku; Nadmierne zwiększanie ciśnienia w płucach (np. gra na instrumentach dętych). Zespół Marfana - trudności diagnostyczne Zmienna ekspresja, nawet w obrębie jednej rodziny. W wielu przypadkach, pomimo niektórych objawów, kryteria diagnostyczne nie są spełnione i konieczna jest długotrwała obserwacja pacjenta. Sklonowanie genu nie umożliwiało opracowanie diagnostyki molekularnej przydatnej w rozstrzyganiu wątpliwości diagnostycznych i ustalenie lub wykluczenie rozpoznania zespołu Marfana. Gen jest wielki, a mutacje rozsiane i różnorodne, koszt badań molekularnych u pacjenta jest bardzo duży. W diagnostyce zespołu Marfana powraca się do uściślenia kryteriów diagnostycznych i poszukiwania nowych markerów klinicznych zespołu Marfana. Ocena szerokości kanału kręgowego w odcinku lędźwiowo-krzyżowym w MRI lub CT jest badaniem zalecanym w przypadkach wątpliwych. Zespół Marfana - diagnostyka różnicowa zespół/fenotyp MASS (mutacje FBN1, bez objawów ocznych) rodzinne wypadanie płatka zastawki mitralnej (mutacje FBN1) rodzinne podwichnięcie soczewek (mutacje FBN1) zespół Bealsa (mutacje FBN2) zespół Loeys-Dietz (mutacje TGFBR1 lub TGFBR2) zespół Shprintzen-Goldberg zespół Sticklera (mutacje COL2A1 lub COL11A1) homocystynuria congenital contractural arachnodactyly (CCA) familial thoracic aortic aneurysms and aortic dissection (TAAD) Jeżeli stwierdzono obecność mutacji w genie FBN1, ale opuszka aorty jest nieposzerzona, sugeruje się używanie terminu potencjalny zespół Marfana do czasu spełnienia kryterium kardiologicznego. Zespół Bealsa (contractural arachnodactyly) Locus genowe: 5q23-q31 Mutacje w genie kodującym fibrylinę 2 (FBN2) Dziedziczenie AD Skolioza Uogólniona osteopenia Kamptodaktylia Nieprawidłowo pofałdowane małżowiny uszne Niedomykalność zastawki mitralnej Poszerzenie aorty??? Zmiany oczne??? Zespół Loeys-Dietz (LDS, pierwszy opis 2005) Długa twarz Szpary powiekowe skierowane w dół Wysokie podniebienie Niedorozwój kości twarzy Mała żuchwa 7

8 Deformacje klatki piersiowej Skolioza Arachnodaktylia Wiotkość stawów Poszerzenie przestrzeni zewnątrzoponowej kręgosłupa Tętniaki i poszerzenie aorty LDS jest spowodowany przez mutacje w genach TGFBR1 oraz TGFBR2 i mimo wielu podobieństw do zespołu Marfana, wykazuje odrębności fenotypowe. W LDS występuje większe ryzyko powikłań naczyniowych, jednak także bez wcześniejszego poszerzenia naczyń! Występuje znaczna kruchość tętnic, a także tętniaki w obrębie całego drzewa naczyniowego. Średni wiek wystąpienia śmiertelnego w skutkach pęknięcia tętnic wynosi 26 lat, tj. wcześniej niż w zespole Marfana. Konieczne jest ustalenie właściwego rozpoznania! Zespół Sticklera (dziedziczna artro-oftalmopatia) Marfanoidalna budowa ciała Nadmierna ruchomość w stawach Bóle stawów, powiększenie stawów Skolioza Rozszczep podniebienia Niedosłuch Wysoka, postępująca krótkowzroczność!!! Zwyrodnienie siatkówki i c. szklistego Odwarstwienia siatkówki Niedomykalność zastawki mitralnej Dziedziczenie AD Typ I (75%) COL2A1 (12q13.11) Typ II (25%) COL11A1 (1p21) Homocystynuria Deficyt enzymu syntazy β-cystationionowej; Mutacje w genie CBS; Dziedziczenie AR; Zwichnięcie soczewki (u 50% do 8 r.ż., u >90% do 25 r.ż.) Budowa ciała marfanoidalna Osteoporoza Zakrzepy i zatory Niepełnosprawność intelektualna (ale możliwy prawidłowy IQ) Padaczka Badania laboratoryjne: - oznaczanie poziomu homocysteiny w surowicy krwi; - wykazanie braku enzymu w hodowli fibroblastów Zespół Cohena (dziedziczenie AR, mutacje w genie COH1 w 8q22-23) Koślawość łokci, nadmierna ruchomość w stawach (50%) Hipotonia mięśniowa (92%) Arachnodaktylia (100%) Gotyckie podniebienie (97%) Duże i długie siekacze Krótkowzroczność, zmiany barwnikowe siatkówki) (80%) Wady serca (10%) Niepełnosprawność intelektualna!!! 8