Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie

Transkrypt

1 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie Dr n. med. Wojciech Kluszczyk 1 Dr n. med. Adam Kwieciñski 2 1 Specjalista ginekolog-po³o nik, Szpital nr 1 w Wodzis³awiu Œl¹skim 2 Specjalista farmakolog, Klinika Œw. Katarzyny w Krakowie Wstęp Około 100 lat temu przeciętna długość życia kobiety nie przekraczała wieku menopauzy.. Dzisiaj średnia długość życia kobiet w Polsce wydłużyła się do 80 lat. Oznacza to, że jedna trzecia życia przeciętnej kobiety przypada na okres pome- nopauzalny.. Powodem jego wydłużenia się jest niewątpliwie mniejsza śmiertelność w okresie rozrodczym, jak i mniejsza zapadalność na choroby zbie- rające do niedawna ogromne śmiertelne żniwo (choroby zakaźne, aźne, infekcje). W chwili obecnej w Polsce ce żyje około 7,5 mln kobiet po 45-tym roku u życia, w którym, według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO World Health Organization) i piśmiennictwa poświęcone- go temu zagadnieniu, rozpoczyna się formalnie przedmenopauzalny okres życia. 2 Definicja okresu menopauzy i podział Jest rzeczą oczywistą, że tak długiego okresu menopauzy nie można traktować jako jedności, gdyż inne problemy życiowe i zdrowotne ma, przykładowo, kobieta 45-letnia, a inne 65-letnia. Uwzględniając ten fakt, okres menopauzalny życia kobiety został podzielony. Zgodnie z raportem WHO Research on the menopause in the 1990s premenopauza jest to przedział między okresem pełnej reprodukcji a menopauzą, rozpoczynający się około 2 lata przed menopauzą. Perimenopauzą nazywany jest okres rozpoczynający się krótko przed menopauzą i trwający rok po jej wystąpieniu. Postmenopauza to okres liczony od zaprzestania miesiączkowania. Obecnie wprowadzony jest w literaturze naukowej podokres IV określany jako geriopauza, obejmujący późne lata życia kobiety. Menopauzę rozpoznaje się, gdy u kobiety po 40- tym roku życia przez ponad 6 miesięcy nie występują samoistne krwawienia miesięczne i stężenie FSH przekracza 30 U/l, a stężenie estradiolu jest mniejsze niż 30 pg/ml. W krajach rozwiniętych gospodarczo średni wiek wystąpienia menopauzy wynosi około 51 lat. U kobiet w Polsce menopauza występuje wcześniej około 49 roku życia. Na obniżenie wieku wystąpienia menopauzy istotny wpływ mają takie czynniki, jak: palenie papierosów, niski poziom socjo-ekonomiczny, niepłodność, krótsze cykle miesiączkowe. Wiadomo obecnie, że w krajach, w których kobiety są niedożywione i mają niski standard życia, menopauza przychodzi zdecydowanie wcześniej niż w krajach rozwiniętych przemysłowo i o wysokim standardzie. Problemy zdrowotne okresu menopauzy Menopauza nie jest chorobą, ale zachodzące w tym okresie zmiany fizjologiczne związane z narastającym deficytem estrogenów mogą być przyczyną wielu problemów zdrowotnych, którym towarzyszy często poczucie dyskomfortu i obniżonej jakości życia. Najbardziej typowe dolegliwości menopauzy to uderzenia gorąca i nocne poty. Uderzeniom gorąca często towarzyszą: kołatania serca i uczucie lęku, zaburzenia snu, które powodują uczucie narastającego zmęczenia, drażliwość oraz zaburzenia koncentracji, utrudniając tym samym codzienną aktywność i pogarszając jakość życia kobiety. Szacuje się, że uderzenia gorąca występują u blisko 85% kobiet, z czego 10 15% wymaga leczenia. Zdaniem niektórych badaczy, inne podstawowe objawy menopauzalne występują z następującą częstością: depresja 57%; uderzenia gorąca 53%;

2 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie zaburzenia snu 52%; brak libido 37% suchość pochwy 21%. Częstość występowania typowych objawów wegetatywnych waha się od kilku w tygodniu do kilku w ciągu godziny. Psychopatologia tego zjawiska nie jest całkowicie wyjaśniona i związana jest prawdopodobnie z kontrolą funkcji nerwów sympatycznych i skórnym przepływem krwi. Zaburzenia okresu menopauzy dotyczą praktycznie wszystkich aspektów biologicznego życia kobiety. Najczęściej obserwowanymi zmianami są objawy naczynioruchowe, zaburzenia emocjonalne, zmiany w kośćcu oraz zaburzenia metabolizmu lipidów i węglowodanów. Pomenopauzalne zmiany zwiększają ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca i mózgu, osteoporozy i złamań patologicznych, obniżenia sprawności fizycznej, paradontozy, zaćmy, zmian zanikowych w układzie moczowo-płciowym, boli stawowo-mięśniowych itd. Wszystkie te czynniki powodują rozpoczęcie procesu apoptozy oraz starzenia się fizycznego i psychicznego. Należy przyjąć, że najważniejszym czynnikiem życia w okresie menopauzalnym jest jego jakość. Na obniżenie jakości życia wpływają przede wszystkim choroby wieku menopauzalnego. Według danych publikowanych przez Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, kobiety polskie w wieku menopauzalnym umierają najczęściej na choroby serca i wielkich naczyń 59% ogółu zgonów. Na wszystkie choroby onkologiczne umiera natomiast 20,5% kobiet. Tak więc te 2 grupy chorób mają zasadniczy wpływ na długość życia kobiet polskich. 4 Rola hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) Nie ulega wątpliwości, że niedobór estrogenów u kobiet po wygaśnięciu czynności jajników w okresie pomenopauzalnym może powodować zarówno nieprzyjemne dolegliwości, jak i poważne problemy zdrowotne. Ze względu na wydłużający się przeciętny okres życia kobiet poświęca się tym zagadnieniom wiele uwagi. Ze względu na wspomnianą już długość życia kobiety po menopauzie. Oczywiste wydaje, że powinno dążyć się do tego, aby lata te były spędzone w dobrym zdrowiu fizycznym i umysłowym. Należy zatem dbać o jakość życia, starać się zapobiegać i przeciwdziałać dolegliwościom, chorobom i procesom degeneracyjnym, które u kobiet nasilają się wskutek niedoboru estrogenów po wejściu w okres menopauzy. Wymienione stany są wskazaniem do podjęcia postępowania profilaktycznego i terapeutycznego, które może obejmować stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (estrogenów, gestagenów, androgenów i sterydów o różnorodnym oddziaływaniu hormonalnym), selektywnych modulatorów receptora estrogenowego i fitoestrogenów. W ramach niniejszego opracowania ujęto zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej ze szczególnym uwzględnieniem 17b-estradiolu poda- wanego przezskórnie. Zastępcza terapia hormonalna estrogenami (z dodatkiem progestagenów u kobiet, które nie miały usuniętej macicy) skutecznie łagodzi wiele z wyżej wspomnianych objawów i w znacznym stopniu zapobiega lub opóźnia występowanie powyższych schorzeń. Pozytywne działanie estrogenów na zdrowie kobiet to między innymi: zapobieganie zmianom zanikowym w układzie moczowo-płciowym i skórze; zapobieganie resorpcji kości, osteoporozie, złamaniom patologicznym i wypadaniu zębów; działanie rozkurczowe na naczynia krwionośne, wpływające na poprawę ukrwienia serca i mózgu; antyoksydacyjny i przeciwzapalny wpływ na tkanki; zapobieganie miażdżycy przez obniżenie frakcji LDL cholesterolu i podwyższenie HDL cholesterolu; zapobieganie zanikowi neuronów w mózgu i obniżaniu sprawności umysłowej; zmniejszenie częstości występowania niektórych nowotworów, takich jak rak jelita grubego; zapobieganie i/lub opóźnianie występowania zaćmy i zwyrodnienia siatkówki oka; przeciwdziałanie nadciśnieniu; zmniejszenie bólów stawowo-mięśniowych; zapobieganie chorobie wieńcowej i zawałom serca; ogólne zmniejszenie umieralności u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Obok istniejących wskazań każdorazowo należy wykluczyć istnienie przeciwwskazań do HTZ do których zalicza się aktualnie: niezdiagnozowane krwawienia z narządu płciowego; niektóre schorzenia mózgu; ostrą fazę zakrzepicy naczyń głębokich; ostrą niewydolność wątroby; przebyty lub aktualnie występujący nowotwór złośliwy piersi; rozpoznany rak endometrium.

3 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie Dlatego warunkiem bezpiecznego stosowania HTZ leczenia jest przeprowadzenie szczegółowej oceny klinicznej, obejmującej wykonanie badania ginekologicznego z wymazem cytologicznym, USG ginekologicznego z oceną endometrium oraz mammografii. Wśród zalecanych badań dodatkowych wymienia się również ocenę parametrów profilu lipidowego, układu krzepnięcia i prób wątrobowych. Wybór preparatu hormonalnego Podstawowe znaczenie w aspekcie bezpiecznego prowadzenia terapii ma właściwy wybór preparatu hormonalnego. W hormonalnej terapii zastępczej stosuje się estrogeny naturalne, które są dobrze tolerowane przez ustrój i wykazują najbardziej fizjologiczne działanie. Najaktywniejszym i najczęściej stosowanym spośród nich jest 17b-estradiol -estradiol. Jest to naturalny hormon syntetyzowany i uwalniany w 95% przez komórki ziarniste jajnika. W niewielkiej ilości powstaje z estronu na drodze odwracalnej konwersji zachodzącej w tkankach docelowych; małe ilości estradiolu powstają także w wyniku aromatyzacji dehydroepiandrosteronu (DHEA) i testosteronu poza jajnikiem. Estradiol działa za pośrednictwem swoistych receptorów, a głównymi narządami docelowymi są: narządy płciowe, gruczoł sutkowy, podwzgórze i przysadka. Stężenie hormonu w surowicy zależy od fazy cyklu i u kobiet w wieku rozrodczym waha się w granicach pmol/l. Estrogeny warunkują drugo- i trzeciorzędowe cechy płciowe u kobiet: pobudzają rozwój macicy, jajowodów, pochwy, zewnętrznych narządów płciowych i gruczołów sutkowych. W endometrium wywołują zmiany proliferacyjne, powodują przyrost masy mięśnia macicy, a poprzez pobudzenie syntezy prostaglandyn zwiększają jej pobudliwość skurczową; pobudzają wydzielanie śluzu szyjkowego z jednoczesnym rozkurczaniem błony mięśniowej szyjki macicy, umożliwiając penetrację plemników. W pochwie wywołują wzrost, dojrzewanie i złuszczanie komórek nabłonka. W sutku pobudzają rozwój podścieliska i tkanki tłuszczowej oraz wzrost nabłonka kanalików i pęcherzyków gruczołowych. Wpływ ogólnoustrojowy estradiolu przejawia się działaniem: kościotwórczym, pobudzającym syntezę białek w wątrobie, zwiększającym wytwarzanie tlenku azotu, prostacykliny i hamującym wytwarzanie tromboksanu i endoteliny, zmniejszającym stężenie frakcji LDL-cholesterolu, zwiększającym stężenie frakcji HDL (z wyjątkiem estradiolu stosowanego przezskórnie), VLDL i triglicerydów. Estradiol zwiększa w surowicy stężenie czynnika krzepnięcia VII oraz białka C, zmniejsza stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu 1, fibrynogenu i antytrombiny III. Wpływa na biosyntezę tłuszczów, białek, zasad purynowych i pirymidynowych, zmniejsza stężenie glukozy na czczo; zwiększa przepuszczalność błon komórkowych poprzez większe nawodnienie poprawia elastyczność skóry i stan błon śluzowych. Wpływa na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej (ukształtowanie sylwetki kobiecej). Działa korzystnie na stan psychiczny i emocjonalny oraz libido. Estradiol może być podawany p.o., i.m., przezskórnie, donosowo i dopochwowo. Wchłania się z przewodu pokarmowego, skóry i błon śluzowych. Po podaniu i.m. powoli wchłania się z miejsca wstrzyknięcia. Po wchłonięciu w około 50% wiąże się z białkami osocza. W trakcie pierwszego przejścia przez wątrobę jest szybko metabolizowany do mniej czynnych metabolitów estriolu i estronu. Dostępność biologiczna estradiolu podanego p.o. wynosi około 5-7%. t 1/2 w osoczu wynosi około 7 godzin. Wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów (siarczanów, glukuronianów), częściowo w postaci niezmienionej. Należy wymienić również estriol, estrogeny skoniugowane i związki steroidowe o częściowym działaniu estrogennym. Estriol wywiera korzystny wpływ na błonę śluzową układu moczowo-płciowego dlatego też jest stosowany w leczeniu zmian zanikowych, stanów zapalnych pochwy i cewki moczowej oraz nietrzymania moczu, pozytywnie wpływa na samopoczucie kobiety. Estrogeny skoniugowane są uzyskiwane z moczu źrebnych klaczy. Są naturalnymi obcogatunkowymi estrogenami 20-35% siarczanu ekwiliny i ekwileniny oraz 50-60% siarczanu estronu i nieznaczne ilości estradiolu. Prawdopodobnie dlatego, że w organizmie ludzkim nie występują specyficzne układy metabolizujące estrogeny końskie, estrogeny skoniugowane mają przedłużony efekt kliniczny. Terapię dla kobiet po menopauzie należy w miarę możliwości indywidualizować, w każdym przypadku biorąc pod uwagę dolegliwości, styl życia, poziom wiedzy, czynniki ryzyka, obciążenia dziedziczne, wagę, poziom cholesterolu, gęstość masy kostnej, nastawienie psychiczne i wiele innych indywidualnych czynników, tak aby leczenie było jak najbardziej korzystne dla zdrowia oraz gwarantowało jak najlepszą jakość życia pacjentki. Istotną zaletą indywidualnego podejścia do leczenia jest umożliwienie pacjentkom czynnego uczestnictwa w podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub zaniechaniu długoterminowego przyjmowania preparatów hormonalnych. 5

4 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie 6 Wybór drogi podania leku Kolejnym ważnym zagadnieniem jest właściwy wybór drogi podawania leku. Terapia doustna nie jest wskazana w przypadku występowania kamicy pęcherzyka żółciowego oraz w stanach zaburzonej czynności wątroby i w hipertriglicerydemii. Zaleca się również ostrożność przy stosowaniu estrogenoterapii doustnej w przypadkach umiarkowanego nadciśnienia i leczonego wyrównanego nadciśnienia. Obok korzystnego efektu podawania estrogenów naturalnych jakim jest obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, obniżenie cholesterolu LDL i wzrost stężenia cholesterolu HDL, niekorzystnym efektem takiej terapii jest podwyższenie stężenia triglicerydów. Stężenie triglicerydów wyższe niż 500 mg/dl stanowi przeciwwskazanie do doustnego podawania estrogenów ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Leczenie doustne wywiera wpływ na układ krzepnięcia, nie jest więc zalecane w przypadku zapalenia żył w wywiadzie. W ostatnim czasie coraz częściej wykorzystuje się parenteralne podawanie estradiolu. Ten sposób podawania zapewnia uniknięcie wysokiego stężenia substancji czynnej w krążeniu wrotnym wątroby. Możliwe drogi podania parenteralnego to: plastry, implanty podskórne, wstrzyknięcia domięśniowe, kremy, żele, krople donosowe, preparaty podawane dopochwowo i domacicznie. Jak widać w terapii hormonalnej mamy do wyboru różne drogi podania hormonów. Jednakże najpopularniejszymi nadal formami terapii hormonalnej pozostaje droga doustna (oral) i przezskórna (transdermal). W przypadku formy przezskórnej myślimy przede wszystkim o plastrach, gdyż forma żelów przezskórnych stanowi w naszym kraju margines tego typu terapii. W Stanach Zjednoczonych, które są największym rynkiem dla hormonalnej terapii zastępczej na świecie, już na początku lat 90-tych ubiegłego stulecia przezskórne podawanie estrogenów u kobiet w okresie menopauzy w postaci plastrów było drugą pod względem popularności, po tabletkach doustnych, formą leczenia hormonalnego. W naszym kraju ta forma HTZ zaczęła zyskiwać na popularności w połowie lat 90-tych. Ponieważ koszty terapii przezskórnej były początkowo zdecydowanie wyższe od kosztów terapii doustnej, w oczywisty sposób wpływało to na preferowanie doustnej formy HTZ przez pacjentki. Stan ten na szczęście należy już do przeszłości, dzięki czemu obecnie ta forma leczenia hormonalnego stała się równie popularna, jak doust- na HTZ. Także pojawienie się nowych sposobów podawania estrogenów w ramach HTZ (np. wspomniane już żele przezskórne) nie wpłynęło na fakt, że pacjentki rozpoczynając terapię hormonalną często proszą lekarza właśnie o plastry, a w przypadku, gdy już od pewnego czasu biorą hormony, domagają się zmiany na tę formę przezskórnej hormonoterapii. Pod wieloma względami przezskórne podawanie estrogenów ma przewagę nad drogą doustną. Przezskórna droga podawania estrogenów w postaci plastrów powoduje, że estradiol (E 2 ) osiąga określony narząd docelowy z pominięciem krążenia wrotnego. Pozwala to uniknąć efektu pierwszego przejścia hormonu przez wątrobę. Dzięki temu dobowa dawka leku zostaje wyraźnie zredukowana (ok. 40 razy!), a metabolizm hepatocytów ulega minimalnym zmianom w porównaniu z metodą doustną. Ma to swoje określone konsekwencje metaboliczne i jest równocześnie przyczyną wielu różnic w działaniu pomiędzy przezskórną a doustną formą terapii. W przypadku doustnego podania hormonu większa część E 2 zostaje zmetabolizowana w wątrobie do mało aktywnego estronu (E 1 ), co powoduje, że stosunek E 1 /E 2 przy tej terapii wzrasta do 5:1, podczas gdy metoda przezskórna utrzymuje go na poziomie 1:1, co jest wartością charakterystyczną dla kobiet przed menopauzą. Niewielkie dobowe dawki E 2 uwalniane z plastra wystarczają więc w zupełności do leczenia objawów wypadowych, a redukcja dolegliwości klimakterycznych zachodzi szybko, już w trakcie pierwszego miesiąca HTZ i jest utrzymywana na wystarczającym poziomie w kolejnych cyklach leczniczych. Ważne jest także, że stosowanie przezskórnej HTZ zapewnia utrzymanie względnie stałego poziomu steroidów płciowych, bez tak charakterystycznych dla doustnej formy wahań w stężeniach przyjmowanych hormonów szybki wzrost z następowym szybkim spadkiem poziomu podawanego leku. Wśród innych przykładów wykazujących przewagę przezskórnej terapii hormonalnej nad doustną należy wymienić: brak wyraźnego, prozakrzepowego wpływu na układ krzepnięcia, co bywa obserwowane w trakcie doustnej HTZ (wzrost stężenia czynnika VII, wzrost stężenia F1+2 i D-dimerów, spadek stężenia t-pa, wzrost stężenia białka C-reaktywnego); brak wzrostu stężenia trójglicerydów w trakcie przezskórnej HTZ; brak wpływu na stężenie angiotensynogenu (substrat reniny) wzrost podczas doustnej HTZ; brak wpływu na wzrost wysycenia żółci chole-

5 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie sterolem, co jest charakterystyczne dla terapii doustnej. Z powyższego wynika, że przezskórny typ terapii hormonalnej jest w wielu sytuacjach klinicznych lepszą opcją terapeutyczną dla kobiet w okresie menopauzy niż droga doustna. Powinien być wprowadzany przede wszystkim u pacjentek z chorobami układu krążenia (nadciśnienie tętnicze, miażdżyca naczyń, żylaki kończyn dolnych), nieprawidłowym profilem lipidowym (szczególnie hipertrójglicerydemią) i gospodarką węglowodanową, chorobami układu pokarmowego (np. kamica pęcherzyka żółciowego), otyłością brzuszną (i zespołem polimetabolicznym) oraz niskim compliance. Nadto przezskórna HTZ jest uważana za bardziej fizjologiczny niż droga doustna sposób podawania hormonów, który umożliwia precyzyjną regulację stężenia estradiolu we krwi. Choć w obydwu typach terapii objawy niepożądane mają podobny charakter i są wyraźnie zależne od dawki leku, to wiele kobiet (np. z bólami głowy i wymiotami podczas doustnej HTZ) lepiej toleruje przezskórną formę hormonoterapii. Kobiety menopauzalne w mniejszym procencie nie przestrzegają zaleceń lekarskich, jeśli stosują przezskórną (3,7%), a nie doustną HTZ (9,2%). Przezskórna HTZ charakteryzuje się również wyższym odsetkiem kontynuacji po roku terapii stosuje ją o 25% więcej kobiet niż ma to miejsce w przypadku terapii doustnej, a ponad 70% kobiet biorących udział w badaniach klinicznych woli stosować plastry niż wcześniej przyjmowane tabletki. Z punktu widzenia pacjentki najważniejszą rzeczą jest skuteczność zastosowanej terapii, manifestująca się (głównie) poprzez redukcję nasilenia dolegliwości klimakterycznych oraz brak objawów ubocznych, mogących towarzyszyć leczeniu hormonalnemu. Wysoka skuteczność przy niskim odsetku objawów niepożądanych powoduje dobrą akceptację przezskórnej terapii przez pacjentki, a także chęć powrotu do HTZ po dłuższej lub krótszej przerwie. Zakończenie Dzięki coraz szerszej gamie preparatów hormonalnych dostępnych na naszym rynku, obecnie mamy coraz większe możliwości bardziej racjonalnego stosowania substytucji hormonalnej, indywidualnie dostosowanej zarówno do wieku, ogólnego stanu zdrowia oraz oczekiwań pacjentek. Coraz częściej do pozajelitowgo podawania leków wykorzystywane są systemy przezskórne. Ta droga podawania leku często jest lepiej akceptowana przez pacjentki, nie tylko z powodu wygody stosowania, ale przede wszystkim z powodu większego bezpieczeństwa takiej terapii. Lek podawany transdermalnie wymaga stosowania mniejszych dawek niż lek stosowany doustnie, przez co jest bezpieczniejszy i lepiej tolerowany przez pacjentki. Te zalety są szczególnie istotne dla osób przyjmujących długotrwale wiele leków z powodu schorzeń ogólnych. Proponując wybrany schemat leczenia hormonalnego, należy uwzględnić preferencje pacjentki co do drogi podania preparatu, jak i wiele czynników pozamedycznych, m.in. możliwości finansowe pacjentki, akceptację comiesięcznych krwawień, poziom wykształcenia pacjentki (zdolności percepcji) szczególnie, gdy zalecamy stosowanie dwóch preparatów metodą cykliczną czy sekwencyjną. Piśmiennictwo: 1. Alpaian M. i wsp.: Short-term estrogen administration ameliorates dobutamine-induced myocardial ischemia in postmenopausal women with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 30: Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40: Boyd RA, Zegarac EA, Eldon MA, et al. Pharmacokinetic characterization of 7-day 17ß-estradiol transdermal delivery system In healthy postmenopausal women. Pharm Res 1993; 10: S Brincat M. i wsp.: Long-term effects of the menopause and sex hormones on skin thickness. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1985, 92: Calle E.E. i wsp.: Estrogen replacement therapy and risk of fatal colon cancer in a prospective cohort of postmenopausal women. J. Natl. Cancer. Inst. 1995, 87:

6 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie 8 6. Cano A. Compliance to hormone replacement therapy in menopausal women controlled in third level academic centre. Maturitas 1994; 20: Cheang A, Sitruk-Ware R, Samsioe G. Transdermal oestradiol and cardiovascular risk factors. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: Connell EB. Przezskórne leczenie estrogenami. Med po Dyp 1998; 3: Corson SL. A decade of experience with transdermal estrogen replacement therapy: overview of key pharmacologic and clinical findings. Int J Fertil 1993; 38: Cumming R.G., Mitchell P.: Hormone replacement therapy, reproductive factors, and cataract. Am. J. Epidemiol. 1997,145: Ettinger B. i wsp.: Reduced mortality associated with long-term postmenopausal estrogen therapy. Obstet Gynecol. 1996, 1: Evans MP, Fleming KC, Evans MJ. Hormone replacement therapy: management of common problems. Mayo Clin Proc 1995; 70: Fantl J.A., Cardozo L., McClish D.K., and the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a Meta-analysis. First report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol. 1994, 83: Grady D, Ettinger B, Tosteson AN, et al. Predictors of difficulty when discontinuing postmenopausal hormone therapy. Obstet Gynecol 2003; 102 (6): Grady D. i wsp.: Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann. Intern. Med. 1992, 117: Grodstein F, Stampfer MJ. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis. 1995;38: Grodstein F. i wsp.: Postmenopausal hormone therapy and mortality. N. Engl. J. Med. 1997, 336: Grodstein F. i wsp.: Post-menopausal hormone use and tooth loss: a prospective study. J. Am. Dent. Assoc. 1996, 127: Hillard T. Evaluation and Management of the HRT Candidate. Int J Fertil 1997; 42 Suppl 2: Hillard TC, Whitcroft SJ, Marsch MS, et al. Longterm effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on post-menopausal bone loss. Osteoporosis Int 1994; 4: Hulley S. i wsp.: For the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA. 1998, 280: Ibarra de Palacios P, Schmidt G, Sergejew T, et al. Comparative study to evaluate skin irritation and adhesion of Estradot and Climara in healthy postmenopausal women. Climacteric 2002; 5 (4): Jacobs D.M. i wsp.: Cognitive function in nondemented older women who took estrogen after menopause. Neurology 1998, 50: Klein B.E.K. i wsp.: Is there evidence of an estrogen effect on age-related lens opacities? Arch. Opthalmol. 1994, 112: Mercuro G. i wsp.: Estradiol-17b reduces blood pressure and restores the normal amplitude of the circadian blood pressure rhythm in post-menopausal hypertension. Am. J. Hypertens. 1998, 11: Michaelsson K., Baron J.A., Farahmand B.Y. for the Swedish Hip Fracture Study Group. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. BMJ 1998, 316: Nevitt M.C. i wsp.: Association of estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of the hip in elderly white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch. Intern. Med. 1996, 156: Ohkura T. i wsp.: Estrogen increases cerebral and cerebellar blood flows in postmenopausal women. Menopause 1995, 2: Palacios S. Current perspectives on the benefits of HRT in menopausal women. Mauritas 1999; 33: Pertyński T, Stachowiak G. Przezskórne podawanie 17-beta estradiolu. Postęp w hormonalnej terapii zastępczej? Prz Menopauz 2004; 3: Raport WHO: Research on the menopause in 1990»s. WHO, Genewa Recker R.R. i wsp.: Bone saving effects of low dose continuos estrogen/progestin with calcium and vitamin D in elderly women: a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 1999, 130: Resnick S.M. i wsp.: Estrogen replacement therapy

7 Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) ze szczególnym uwzglêdnieniem estradiolu podawanego przezskórnie and longitudinal decline in visual memory. Neurology. 1997, 49: Samsioe G. HRT in Europe. Int J Fertil 1995; 40 Suppl 3: Shaywitz S.E. i wsp.: Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA 1999, 281: Stampfer M.J., Colditz G.A.: Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev. Med. 1991, 20: Thomas T., Rhodin J.A.G.: Vascular actions of estrogen and Alzheimer s disease. Alzheimer s Reports. 1998, 2(S1): Toole J, Silagy S, Maric A, et al. Evaluation of irritation and sensitisation of two 50 microg/day oestrogen patches. Maturitas 2002; 43 (4): Van Erpecum KJ, Van Berge Henegouwen GP, Verschoor L, et al. Different hepatobiliary effects of oral and transdermal estradiol in postmenopausal women. Gastroenterology 1991; 100: Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. Effects of Oral and Transdermal Estrogen Replacement Therapy on Markers of Coagulation, Fibrinolysis, Inflammation and Serum Lipids and Lipoproteins in Postmenopausal Women. Thromb Haemost 2001; 85: Wakatsuki A. i wsp.: Effect of estrogen and simvastatin on low-density lipoprotein subclasses in hypercholesterolemic postmenopausal women. Obstet. Gynecol. 1998, 92: Wysowski DK, Golden L, Burke L. Use of menopausal estrogens and medroxyprogesterone in Unites States. Obstet Gynecol 1995; 85: