Process considerations during API development

Transkrypt

1 Process considerations during API development Pharmaceutical Technology Europe Mahesh S.Phansalkar Nandita P. Shetgirl Opracowały: Barbara Budnik Magda Bukowska

2 Celem pracy chemików w R&D: wysoka jakość łatwa walidacja łatwość w przenoszeniu skali Proces musi być: powtarzalny wydajny ekonomiczny bezpieczny przyjazny dla środowiska

3 WaŜne elementy to: Dokumentacja: Kwalifikacja i kalibracja wag i odwaŝników, wskaźników temperatury, materiały odniesienia Szczegółowe protokoły z czynności kwalifikacyjnych i kalibracyjnych Inne doświadczenia i obserwacje Przebieg procesu Dane analityczne

4 Rozwój API Naruszenie patentu Niezgodności w surowcach (jakość i zaopatrzenie) Niestabilne/niebezpieczne surowce Kosztowne surowce Niebezpieczne dla środowiska reakcje Niskie wydajności reakcji Trudny do osiągnięcia stopień czystości (enancjomery, formy polimorficzne) Powiększanie skali Stabilność dotycząca produktów i produktów pośrednich Trudne do przeprowadzenia procesy (dostosowanie do fabryki)

5 Koszty Surowce Materiały pakujące Praca Zwiększenie wydajności Inna droga syntezy Inne reagenty (tańsze) Optymalizacja procesu (skrócenie cyklu) Ponowne uŝycie materiałów (np. regeneracja rozpuszczalników) Przyjazność środowisku Recycling Rozpuszczalniki i produkty, które nie przereagowały Neutralizacja odpadów

6 Rozpuszczalniki Klasa I Benzen, tetrachlorek wegla,1,2-dichloroetan, 1,1- dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan Klasa II Toluen, dichlorometan, chloroform, etylenoglikol Klasa III Aceton, etanol, 1-butanol, kwas mrówkowy

7 Dostosowanie do warunków fabryki Zamiast Odparowywać rozpuszczalnik do sucha Chromatografia kolumnowa NaleŜy Krystalizacja lub wytracanie a następnie filtracja lub sączenie Krystalizacja lub selektywne strącanie

8 Trudności z: roztworami lepkimi, które trzeba transportować reakcjami wymagającymi niskich temperatur lub wysokiego ciśnienia

9 Bezpieczeństwo MSDS (material safety data sheets) Oszacowanie ryzyka i podjęcie odpowiednich kroków Większość reakcji egzotermiczna Oznaczenie DSC (differential scanning calorimetry) Niebezpieczeństwo wybuchu, rozkładu, powstania zanieczyszczeń Thermal grawimetric analisis, adiabatic calorymetry Dust explosion

10 Sprawdzeni sprzedawcy Audyty Certyfikaty analiz CoA i MSDS Potwierdzenie rzetelności dostawcy

11 Symulowanie środowiska fabryki Podobne materiały konstrukcyjne (MOC) Kształt naczyń, typ mieszadła, ilość przegród, stopnia D:L Ta sama sekwencja ładowania surowców Podobne parametry mieszania (moc/j. masy reakcyjnej, prędkość) Podobne media filtrujące Parametry suszenia, suszarki Odpowiednie procedury pobierania próbek

12 czynniki podnoszenia skali Proces wymaga więcej czasu bo większa objętość materiałów KaŜdy etap procesu przenosi się osobno: mieszanie, suszenie, wirowanie Dodawanie surowców Filtracja Suszenie Utrzymanie temperatury procesu

13 Określenie CPP Temp, ph, czas trwania procesu Parametry surowców (stopień zanieczyszczenia, zawartość wody) Krytyczne obserwacje Zmiana koloru, stanu skupienia R-cja endo- i egzotermiczne, sublimacja Pienienie się, dymienie Typ reakcji- łagodna energiczna Stopień filtracji Charakterystyka przepływu płynów Natura produktu (klejący, krystaliczny, lepki, półstały)

14 Zgodność chemiczna NaleŜy zbadać zgodność chemiczną reagentów z elementami fabryki (z czym styka się produkt- filtry, uszczelki, rury przesyłające produkt) w wyniku reakcji mogą powstawać zanieczyszczenia

15 Proces czyszczenia Dobór rozpuszczalnika Obserwacja procesu czyszczenia Analiza popłuczyn

16 Ustalenie krótkoterminowej stabilności produktów R&D i prod. pośrednich ZamroŜenie specyfikacji (by nie zmieniać wymagań) Standardy procesu Testy na stabilność Enancjoselektywność Inny izomer zanieczyszczenie Ryzyko epimeryzacji Dokładna kontrola procesu

17 Polimorficzne formy RóŜne właściwości Rozpuszczalność, biodostępność, gęstość nasypowa Polimorfizm UŜyty rozpuszczalnik Temperatura Droga syntezy Warunki przechowywania

18 Fourier Transform Infrared Spectroscopy X-Ray Powder Diffraction Differential Scanning Calorimetry

19 Podsumowanie Dokumentacja Koszty Przyjazność środowisku/toksyczno ść Bezpieczeństwo materiały/proces Zgodność chemiczna CPP Procedury mycia Dostosowanie procesu do warunków fabryki Stabilność - surowce/produkty Formy polimorficzne/ enancjomery

20 Im dokładniej i im więcej czynników w w laboratorium R&D weźmiemy pod uwagę tym łatwiej będzie b nam przystosować proces do warunków fabryki. Otrzymamy wydajny proces i produkty o wysokiej czystości ci

21 Dziękujemy za uwagę