Programowanie mikrobiotyczne znaczenie probiotyków w rozwoju alergii. Bożena Cukrowska

Transkrypt

1 Programowanie mikrobiotyczne znaczenie probiotyków w rozwoju alergii Bożena Cukrowska Zakład Patologii, kierownik Pracowni Immunologii Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka

2 Programowanie mikrobiotyczne mikrobiota zasiedlająca przewód pokarmowy i skórę we wczesnym okresie rozwoju programuje organizm dziecka wpływając na stan jego zdrowia w późniejszych latach szczególne znaczenie ma okres kształtowania ekosytemu jelitowego i skórnego Cukrowska B, Klewicka E. Programowanie mikrobiotyczne - homeostaza mikrobioty jelitowej a ryzyko chorób cywilizacyjnych. Standardy Medyczne/Pediatria 2014; 11:

3 Czy mikrobiom jelitowy i skórny tworzony jest już w okresie płodowym? dieta, leki mikrobiota matki życie płodowe nie jest sterylne!!!! obecne bakterie w łożysku, płynie owodniowym mikrobiom noworodka podobny do mikrobiomu łożyska (Aagaard et al., 2014) i mikrobiomu jamy ustnej matki? ostatnie badania nie potwierdziły obecności bakterii matczynych w przewodzie pokarmowym noworodka, ale nie wyklucza się wpływu metabolitów mikrobioty matczynnej (Perez-Muñoz et al. Microbiome, 2017) X-D Dong, X-R Li, J-J Luan, et al. Bacterial communities Trends in Molecular in neonatal Medicine feces 2014are similar to mothers placentae. Can J Infect Dis Med Microbiol 2015;26(2):90-94.

4 Optymalny skład mikrobioty mają niemowlęta: matek zdrowych, nie przyjmujących antybiotyków i używek w czasie ciąży, urodzone naturalnie (w Polsce ok. 50% CC), karmione piersią, żyjące w kontakcie z naturą, bez stosowania antybiotyków i zbytniej sterylizacji życia Cukrowska B. Standardy Medyczne/Pediatria 2016;13:

5 Zuber-Lubecka et al. PLOS ONE DOI: , 2016 Poród naturalny Poród cięciem cesarskim

6 Mikrobiom poród naturalny versus CC: Bacteroidetes obecne głównie u noworodków z porodów naturalnych 0 2 t. Poród naturalny 8% 21% CC 0,6% 2% Zuber-Lubecka et al. PLOS ONE DOI: , 2016

7 Bacteroidetes dominują u dzieci zdrowych

8 Cięcie cesarskie a ryzyko zachorowania na choroby przewlekłe CC to czynnik ryzyka: alergii, szczególnie pokarmowej (OR=3,15) Papathoma E et al. Pediatr Allergy Immunol 2016 celiakii Decker E et al. Pediatrics 2010 cukrzycy typu 1 Vehik L, Dabelea D. Diabetes 2012 nadwagi i otyłości Hugh SY et al., Arch Dis Child 2012

9 Ryzyko zachorowania na astmę wzrasta u dzieci w wieku 4,5-6 l., gdy: cięcie cesarskie antybiotykoterapia w trakcie ciąży i w okresie niemowlęcym jedynak w rodzinie Kohorta dzieci Zachorowanie na astmę w wieku 4,5-6 lat 13,29% PLOS ONE DOI: /journal.pone , 2016

10 Dysbioza jelitowa a alergia Mikrobiota dzieci z alergią mniej zróżnicowana, obniżenie Bacteroidetes u dzieci z alergią (Abrahamsson, et al. J Allergy Clin Immunol 2012) Różnice w składzie mikrobioty pomiędzy dziećmi z alergią i zdrowymi występują w okresie noworodkowo-niemowlęcym, przed pojawieniem się objawów alergii Obniżona bioróżnorodność bakterii w 1. r.ż. wpływ na wzrost uczulenia w wieku 6 lat i występowanie astmy w wieku 7 lat (Bisgaard H, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; Abrahamsson, et al., Clin Exp Allergy, 2013) Obniżenie liczebności Bifidobacterium i Lactobacillus w 1-2. m. ż. indukuje rozwój alergii u 5-letnich dzieci (Sjogren, et al. Clin Exp Allergy 2009) Wzrost liczebności Klebsiella w stosunku do Bifidobacterium w 3 m.ż. 9x zwiększa ryzyko rozwoju alergii w 3 r.ż. (95% CI ) (Low SJY, et al. Benef Microbes 2017)

11 Dysbioza skórna a alergia u 90% dzieci z AZS mikrobiota skórna o obniżonej bioróżnorodności, z dominującą kolonizacja kolonizacją Staphylococcus aureus Mikrobiom w AZS Mikrobiom skóry b/z Salava and Lauerma Clinical and Translational Allergy 2014, 4:33

12 Pierwsze dni życia to czas, gdy możemy zaprogramować mikrobiotę, aby uchronić dziecko przed rozwojem alergii Wopereis et al. The first thousand days intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014; 25(5):

13 Czynniki wpływające na mikrobiom ryzyko alergii Jedynak Cięcie cesarskie Przetworzone produkty/ słoiczki DIETA Środki antyseptyczne Antybiotykoterapia Zwierzęta domowe Duże rodziny, kontakty z dziećmi Produkty bogate w błonnik Domowe jedzenie DIETA Produkty Produkty fermentowane fermentowane Mleko świeże Karmienie piersią Kontakt z naturą PROBIOTYKI Czynniki wpływające na mikrobiom ryzyko alergii

14 World Allergy Organization (2015) sugeruje podawanie probiotyków w celu prewencji pierwotnej alergii w rodzinach ryzyka: u kobiet w ciąży u kobiet karmiących u niemowląt?

15 Efekt kliniczny zależny od populacji Wybór populacji Efekt klinicznyszczepozależny Wybór szczepu Medycyna spersonalizowana? Występowanie alergii w rodzinie Cięcia cesarskie Karmienie mieszankami w pierwszych 4 m.ż. Antybiotykoterapia Szczepy przebadane (badania in vitro i in vivo) Mające badania w danej populacji Pochodzenie szczepu

16 Probiotyki w alergii - era federacji czy ojczyzny narodów? Szczepy ŁOCK (preparat Latopic) wyizolowane z populacji polskiej (patent nr ), poznany genom 3 szczepów Lactobacillus rhamnosus ŁOCK 0900 Lactobacillus rhamnosus ŁOCK 0908 Lactobacillus casei ŁOCK 0919 Kozakova et al., 2016 Cel Mol Immunology; Cukowska et al., 2009, 2010, Folia Microbiol; Aleksandrzak-Piekarczyk et al., 2013, 2016

17 Dzieci z atopowym zapaleniem skóry (AZS): <24 miesięcy Badania kliniczne w populacji polskiej alergia na białka mleka krowiego otwarta próba prowokacyjna dzieci, u których w wywiadzie nie stosowano antybiotykoterapii, probiotyków co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badań. Badanie randomizowane podwójnie zaślepione kontrolowane placebo pierwsza próba kliniczna 60 dzieci (grant KBN/2009) ukończyło badanie 44 wielośrodkowe badanie w ramach projektu NCBiR / dzieci ukończyło badanie 120 Probiotyki/placebo podawano doustnie w dawce dobowej 1x10 9 przez 3 m. Dieta eliminacyjna (bezmleczna) Cukrowska et al. 2010, Przegląd Pediatryczny, 40: 3-8 Konopka et al. 2016, Clinical Laboratory, 62(5):

18 Szansa poprawy klinicznej po 3 miesiącach suplementacji szczepami Lactobacillus ŁOCK w grupie dzieci z AZS jest prawie 3x wyższa niż w grupie placebo Grupa dzieci AZS (n=134) AZS IgE-zależne Szczepy ŁOCK (n=66) Poprawa Pogorszenie Brak poprawy 84.9% (56) 3.0% (2) 12.1% (8) Poprawa 91.7% (44/48) Pogorszen 2.1% (1/48) Placebo (n=68) 66.2% (45) 14.7% (10) 19.1% (13) 64.6% (31/48) 14.6% (7/48) OR # 2.8 ( ) P* *Fisher Exact Test. #Iloraz szans (odd ratio, OR) policzono dla 95% przedziału ufności Poprawa - indeks SCORAD obniżony w stosunku do wartości wyjściowej o więcej niż 30% Cukrowska et al., 2018 (in press)

19 Szansa poprawy klinicznej po 3 miesiącach suplementacji szczepami Lactobacillus ŁOCK w grupie dzieci z AZS jest 6x wyższa niż w grupie placebo Grupa dzieci Szczepy ŁOCK (n=48) AZS IgE-zależne (n=96) Poprawa Pogorszenie Brak 91.7% (44) 2.1% (1) poprawy 6.2% (3) Placebo (n=48) 64.6% (31) 14.6% (7) OR # 6.03 ( ) 20.8% (10) P* *Fisher Exact Test. #Iloraz szans (odd ratio, OR) policzono dla 95% przedziału ufności Poprawa - indeks SCORAD obniżony w stosunku do wartości wyjściowej o więcej niż 30% Cukrowska et al., 2018 (in press)

20 Szczepy ŁOCK programują mikrobiotę jelitową dzieci z AZS w kierunku dzieci zdrowych Lactobacillus ŁOCK suplementacja Doustna codzienna aplikacja szczepów Lactobacillus ŁOCK w dawce 10 9 przez 3 miesiące zwiększa obecność Bacteroidetes w przewodzie pokarmowym PLACEBO Motyl I et al, New Research in Biotechnology, 2008

21 Szczepy ŁOCK indukują dojrzewanie bariery jelitowej Przewód pokarmowy zasiedlony fizjologiczną mikrobiotą (CV) Sterylny przewód pokarmowy (GF) Przewód pokarmowy zasiedlony szczepami ŁOCK (Lmix) Kozakova et al.,

22 Szczepy Lactobacillus ŁOCK produkują substancje (metabolity), które hamują wzrost patogenów, w tym Staphylococcus aureus EMOLIENTY ZAWIERAJACE METABOLITY SZCZEPÓW ŁOCK MODULUJĄ DYSBIOZĘ SKÓRNEJ MIKROBIOTY Cukrowska i wsp Folia Microbiol

23 Czy możemy zatrzymać rozwój alergii i marsz alergiczny programując mikrobiotę jelitową i skórną? PROBIOTYKI PROBIOTYKI EMOLIENTY (METABOLITY) PROBIOTYKI EMOLIENTY (METABOLITY) Astma, ANN Alergia pok. AZS KOBIETY CIEŻARNE z rodzin ryzyka NIEMOWLĘTA bez objawów alergii: z rodzin ryzyka z cięć cesarskich karmione sztucznie leczone antybiotykami NIEMOWLĘTA z pierwszymi objawami alergii: AZS alergia pokarmowa

24 DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ