Lewetiracetam w porównaniu z karbamazepiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu świeżo rozpoznanej padaczki

Transkrypt

1 Artykuły Lewetiracetam w porównaniu z karbamazepiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu świeżo rozpoznanej padaczki M.J. Brodie, MD; E. Perucca, MD; P. Ryvlin, MD; E. Ben-Menachem, MD; H.-J. Meencke, MD w imieniu Levetiracetam Monotherapy Study Group* Streszczenie Cel: Przedstawiamy wyniki prospektywnego badania klinicznego, porównującego skuteczność i tolerancję lewetiracetamu, nowego leku przeciwpadaczkowego o wyjątkowym mechanizmie działania, i karbamazepiny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu stosowanych jako pierwszy lek u chorych ze świeżo rozpoznaną padaczką. Metody: Chorych dorosłych, u których w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem udziału w badaniu wystąpiły co najmniej dwa napady częściowe lub uogólnione napady toniczno-kloniczne, przydzielano losowo do jednej z dwóch grup leczonych lewetiracetamem (500 mg dwa razy na dobę, n = 288) albo karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (200 mg dwa razy dziennie, n = 291) w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym w celu ustalenia, czy lewetiracetam jest nie jest gorszy niż karbamazepina. Jeżeli w czasie 26-tygodniowego okresu stabilizacji dawkowania wystąpił napad padaczkowy, dawkę zwiększano stopniowo maksymalnie do 1500 mg lewetiracetamu dwa razy na dobę albo 600 mg karbamazepiny dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy osiągnęli główny punkt końcowy (brak napadów przez 6 miesięcy), kontynuowali leczenie przez 6 miesięcy okresu podtrzymywania dawkowania. Wyniki: Według analizy populacji zgodnej z protokołem 73,0% (56,6%) pacjentów przydzielonych losowo do leczenia lewetiracetamem i 72,8% (58,5%) otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu nie miało napadów przez 6 miesięcy (1 rok), przyjmując ostatni oceniany poziom dawkowania (skorygowana bezwzględna różnica 0,2%; 95% CI: 7,8 8,2%). Wśród pacjentów niemających napadów przez 6 miesięcy (1 rok) 80,1% (86,0%) leczonych lewetiracetamem i 85,4% (89,3%) otrzymujących karbamazepinę przyjmowało dawki odpowiadające najniższemu poziomowi dawkowania. Wnioski: Lewetiracetam i karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, stosowane w optymalnych dawkach w warunkach naśladujących praktykę kliniczną, spowodowały ustąpienie napadów padaczkowych u porównywalnych odsetków chorych ze świeżo rozpoznaną padaczką. Przedstawiane badanie, zrealizowane metodą podwójnie ślepej próby, potwierdziło wcześniejsze obserwacje pochodzące z badań przeprowadzonych bez grupy kontrolnej, wskazujące, że u większości chorych na padaczkę skuteczny okazuje się pierwszy zastosowany lek padaczkowy stosowany w małej dawce. NEUROLOGY 2007;68: Wybór najwłaściwszego leku przeciwpadaczkowego u chorego ze świeżo rozpoznaną padaczką wciąż nie jest łatwy. 1 Niektóre nowsze leki przeciwpadaczkowe mogą być lepiej tolerowane niż preparaty starszej generacji, ale żadne badanie porównawcze nie wykazało, aby którykolwiek z tych leków był skuteczniejszy niż karbamazepina, fenytoina lub kwas walproinowy. 2 Nadal nie znaleziono unikalnego pod względem mechanizmu działania leku przeciwpadaczkowego, który wykazywałby szeroki zakres aktywności, a równocześnie był bezpieczny, dobrze tolerowany i łatwy do stosowania; stworzenie takiego leku jest tym pilniejpatrz również: str. 11 *Listę badaczy umieszczono na końcu artykułu Z: Epilepsy Unit, Western Infirmary, Glasgow, Szkocja (M.J.B.); Institute of Neurology, IRCCS C, Mondino Foundation and Clinical Pharmacology Unit, University of Pavia, Pawia, Włochy (E.P.); Hospices Civils de Lyon, Lyon, Francja (P.R.); Sahlgren University Hospital, Göteborg, Szwecja (E.B.-M.) oraz Epilepsy Centre of Berlin, Berlin, Niemcy (H.-J.M.). Badanie sponsorowała firma UCB SA, która miała udział w jego planowaniu i realizacji, zbieraniu, przetwarzaniu i analizie danych oraz przygotowaniu i recenzji manuskryptu. Dr Brodie i dr Perucca otrzymywali od firmy UCB Pharma granty na badania naukowe w kwocie przekraczającej USD. Wszyscy autorzy otrzymali honoraria od UCB SA. Praca wpłynęła 2 czerwca 2006 r.; przyjęto do druku 5 października 2006 r. Korespondencję oraz prośby o kopie oryginału należy kierować do: Dr. Martin J. Brodie, Epilepsy Unit, Western Infirmary, Glasgow, G 11 6NT, Szkocja, Wielka Brytania; mjb2k@clinmed.gla.ac.uk Copyright 2007 by AAN Enterprises, Inc. 29

2 sze, że u ponad 30% chorych padaczka jest oporna na dostępne obecnie metody leczenia. 3 Lewetiracetam, S-enancjomer acetamidu α-etylo-2-okso-1-pirolidonu, stosuje się obecnie w leczeniu uzupełniającym napadów o początku częściowym u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat. Wykazuje nowy mechanizm działania, będąc jedynym lekiem przeciwpadaczkowym wiążącym się z białkiem 2A pęcherzyków synaptycznych. 4 Wstępne badania wskazywały, że lewetiracetam stosowany w monoterapii może skutecznie opanować napady padaczkowe. Przedstawiamy wyniki badania przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównaliśmy lewetiracetam i karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu stosowane w indywidualnie dostosowanych dawkach jako pierwszy lek u chorych ze świeżo rozpoznaną padaczką. Badanie to jest pierwszym zrealizowanym zgodnie z europejskimi przepisami dotyczącymi oceny nowych leków przeciwpadaczkowych w tym wskazaniu, zalecającymi przeprowadzenie badania klinicznego z zastosowaniem istotnych klinicznie punktów końcowych w celu wykazania, że oceniany lek stosowany w indywidualnie dobranych dawkach nie jest gorszy niż lek uznawany w tej sytuacji klinicznej za standardowy (trzeba wykazać co najmniej podobny stosunek korzyści do ryzyka). 6 Wytyczne określają, że głównym wskaźnikiem skuteczności leczenia powinien być odsetek chorych niemających napadów padaczkowych co najmniej przez 6 miesięcy w czasie przyjmowania danego leku w okresie oceny klinicznej przy zachowaniu skuteczności leku co najmniej przez 1 rok. Metody. Głównym celem przedstawianego badania klinicznego, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej inny lek przeciwpadaczkowy, było wykazanie, że monoterapia lewetiracetamem (w dawce mg na dobę) nie jest gorsza niż karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (w dawce mg na dobę) u dorosłych ( 16 lat) ze świeżo rozpoznaną padaczką, wykazujących napady częściowe lub uogólnione toniczno-kloniczne. Badanie prowadzono w 85 ośrodkach w 12 krajach europejskich i w Republice Południowej Afryki, przestrzegając zasad Dobrej Praktyki Klinicznej. Przed rozpoczęciem rekrutacji pacjentów niezależne komisje bioetyczne w każdym ośrodku zaakceptowały protokół badania. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemnie świadomą zgodę na udział w badaniu, zanim zostali do niego włączeni. Pacjenci. Pacjentów w wieku 16 lat ze świeżo rozpoznaną padaczką przebiegającą z napadami częściowymi lub uogólnionymi o jednoznacznym początku ogniskowym albo uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi bez wyraźnego początku ogniskowego uznawano za spełniających kryteria włączające, jeżeli w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem udziału w badaniu wystąpiły u nich w odstępie nie krótszym niż 48 godzin co najmniej 2 nieprowokowane napady padaczkowe, przy czym co najmniej jeden napad wystąpił w ciągu poprzedzających 3 miesięcy. Kryteria wykluczające obejmowały napady rzekomopadaczkowe, napady występujące wyłącznie jako gromadne oraz kliniczne lub elektrofizjologiczne przesłanki przemawiające za rozpoznaniem idiopatycznej padaczki uogólnionej. Plan badania. Po trwającym 1 tydzień okresie przesiewowym pacjentów przydzielano losowo do jednej z dwóch grup, otrzymujących w ciągu kolejnych dwóch tygodni lewetiracetam w dawce 500 mg na dobę albo karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 200 mg na dobę. Następnie zwiększano dawki leków do pierwszej dawki docelowej (1. poziom dawkowania: lewetiracetam 500 mg dwa razy na dobę, karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 200 mg dwa razy na dobę). Kolejny tydzień był okresem stabilizacji dawkowania, po którym następował 26-tygodniowy okres oceny. Pacjenci, którzy nie mieli napadów przez 6 miesięcy, uczestniczyli w dodatkowym 26-tygodniowym okresie podtrzymywania dawkowania. Pacjenci, którzy ukończyli badanie, nadal otrzymywali w warunkach podwójnie ślepej próby przyjmowany dotychczas lek do chwili zamknięcia bazy danych. Chorym, u których w pierwszym okresie oceny wystąpił napad padaczkowy, zwiększano w ciągu 2 tygodni dawkę leku przeciwpadaczkowego (stosując pośrednie dawki dobowe 1500 mg lewetiracetamu albo 600 mg karbamazepiny); po osiągnięciu 2. poziomu dawkowania (1000 mg lewetiracetamu dwa razy na dobę albo 400 mg karbamazepiny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę) następowały, takie jak opisano powyżej, okresy stabilizacji, oceny i podtrzymywania. Okresy te powtarzano także u pacjentów, którzy poprzez pośrednie dawki dobowe 2500 mg lewetiracetamu albo 1000 mg karbamazepiny osiągnęli 3. poziom dawkowania 1500 mg lewetiracetamu dwa razy na dobę albo 600 mg karbamazepiny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę. Trzeci poziom dawkowania stosowano u pacjentów, u których w czasie przyjmowania leków w dawkach odpowiadających 2. poziomowi dawkowania wystąpił napad padaczkowy. Dla zamaskowania podawanego leku tabletki lewetiracetamu (Keppra, UCB SA) i karbamazepiny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (Tegretol-CR, Novartis) miały taki sam wygląd. Chorzy źle tolerujący lek na 2. lub 3. poziomie dawkowania mogli powrócić do stosowania dawki pośredniej, kontynuując udział w badaniu w warunkach podwójnie ślepej próby. Niedozwolone było jednak powtórne zwiększenie dawkowania do uprzednio źle tolerowanej dawki ani dalsze zwiększanie dawki w przypadku wystąpienia kolejnego napadu padaczkowego. Pacjentów, u których w czasie przyjmowania leku w dawce odpowiadającej 3. poziomowi dawkowania lub w okresie podtrzymywania wystąpił napad padaczkowy, wycofywano z badania. Ocena kliniczna. Za pomocą odpowiednich dzienniczków wszyscy pacjenci odnotowywali liczbę i typ napadów oraz działania niepożądane. W czasie każdej wizyty działania niepożądane oceniano dodatkowo za pomocą usystematyzowanego wywiadu. Stężenie badanego leku w osoczu oznaczano w celu potwierdzenia prawidłowego przydziału do grupy terapeutycznej i przestrzegania przez chorego przepisanego leczenia; czasu pobierania próbek krwi nie poddano standaryzacji. Lekarzowi prowadzącemu nie udostępniano wyników oznaczeń, aby nie ujawnić sposobu leczenia. Przestrzeganie przez chorego przepisanego leczenia oceniano także na podstawie liczby zwróconych kapsułek, określając domyślne zużycie kapsułek w zakresie % przepisanej ilości. Analiza statystyczna. Zgodnie z wymogami badania klinicznego mającego wykazać, że badany lek nie jest gorszy niż ten, z którym jest porównywany, 7 główną analizę skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z protokołem (nieobejmującej pacjentów, w odniesieniu do których nastąpiło naruszenie protokołu badania). Analizy skuteczności przeprowadzono również w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT), tzn. wśród pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego leku. Analizy bezpieczeństwa przeprowadzono tylko w populacji ITT. Liczebność badanej grupy i granicę niezbędną do określenia, czy oceniany lek nie jest gorszy, ustalono na podstawie opublikowanych wyników wszystkich badań klinicznych dotyczących monoterapii świeżo rozpoznanej padaczki (szczegółowe informacje zawiera opublikowany niedawno artykuł przeglądowy 8 ). Uzyskane w ten sposób dane dotyczące populacji ITT wskazywały, że odsetek chorych pozostających bez napadów przez 6 miesięcy wynosił 38 51%. Przyjęto zatem, że 45% chorych przydzielonych losowo do leczenia karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu nie będzie miało napadów przez 6 miesięcy. W jedynym badaniu, jakie udało się odszukać, przeprowadzonym z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, dotyczącym pacjentów nieleczonych, przez 3 miesiące bez napadów pozostało 11,5% pacjentów 30 NEUROLOGY wydanie polskie 2/2007

3 przydzielonych losowo do stosowania placebo; 9 na tej podstawie przyjęto ostrożnie, że odsetek chorych bez napadów wśród przyjmujących placebo wynosi 15%. Dzieląc na pół różnicę między odsetkiem chorych bez napadów oczekiwanym w grupie przyjmującej karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (45%) a szacunkowym odsetkiem pacjentów bez napadów wśród przyjmujących placebo (15%), jako granicę dla określenia, że oceniany lek nie jest gorszy, przyjęto bezwzględną różnicę odsetków pacjentów bez napadów padaczkowych, wynoszącą 15%. Wymaganą liczebność badanej grupy obliczono metodą opisaną przez Lin 10 i Jonesa i wsp., 11 oceniającą za pomocą wartości odsetkowych, czy jedna populacja nie ustępuje drugiej. Gdyby w każdej grupie terapeutycznej było 232 pacjentów, oczekiwana dolna granica dwustronnego 95% przedziału ufności dla różnicy odsetków chorych pozostających przez 6 miesięcy bez napadów przekroczyłaby 15% z mocą 90%, zakładając, że wśród przyjmujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu napady ustąpiłyby u 45% pacjentów, a rzeczywista różnica odsetków chorych bez napadów wśród otrzymujących lewetiracetam i zażywających karbamazepinę wynosiłaby 0. Przyjmując, że odsetek pacjentów wykluczonych z analizy zgodnej z protokołem z powodu naruszenia protokołu badania wynosiłby 20, każda grupa terapeutyczna powinna się składać z 290 pacjentów. Pacjentów przydzielano losowo do leczenia karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu albo lewetiracetamem w czasie 2. wizyty, stosując system IVRS i przestrzegając schematu centralnej randomizacji w stosunku 1:1 z zastosowaniem bloków statystycznych po dwóch pacjentów i stratyfikawizyta 1 badanie przesiewowe ocena kryteriów udziału w badaniu N = 619 wizyta 2 randomizacja osoby poddane randomizacji N = 579 osoby nie poddane randomizacji N = 40 nie spełnili kryteriów udziału w badaniu: 25 wycofali zgodę: 9 działanie niepożądane: 3 inne przyczyny: 3 lewetiracetam N = 288 karbamazepina CR N = 291 osoby, które nie przyjęły ani jednej dawki leku N = ITT (100%) 291 ITT (100,0%) N = 12 działanie niepożądane: 8 wycofanie zgody: 4 N = 14 działanie niepożądane: 11 naruszenie protokołu: 1 wycofanie zgody: 2 N=273 (95,8%) wizyta 3 PD1 N=277 (95,2%) N = 39 działanie niepożądane: 21 brak informacji o losie pacjenta: 3 naruszenie protokołu: 8 wycofanie zgody: 7 N=82 (28,8%) zwiększenie dawki wizyta 1 PD2 N=55 (18,9%) N = 59 działanie niepożądane: 33 brak danych o losie pacjenta: 7 naruszenie protokołu: 10 wycofanie zgody: 9 N = 12 działanie niepożądane: 8 naruszenie protokołu: 2 wycofanie zgody: 1 inne: 1 N=45 (15,8%) zwiększenie dawki wizyta 2 PD3 N=24 (8,2%) N = 7 działanie niepożądane: 3 naruszenie protokołu: 1 wycofanie zgody: 1 inne: 2 N = 32 działanie niepożądane: 1 brak skuteczności: 31 PD3 N=13 PD2 N=25 N=190 (66,7%) PD1 N=152 wizyta: ocena efektów leczenia PD1 + PD2 + PD3 PD1 N=163 PD2 N=24 N=194 (66,7%) PD3 N=7 N = 17 działanie niepożądane: 3 brak skuteczności: 13 naruszenie protokołu: 1 Rycina 1. Schemat badania: karbamazepina CR = karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu; PD = poziom dawkowania; PD1 = 500 mg lewetiracetamu dwa razy na dobę albo 200 mg karbamazepiny dwa razy na dobę; PD2 = 1000 mg lewetiracetamu dwa razy na dobę albo 400 mg karbamazepiny dwa razy na dobę; PD3 = 1500 mg lewetiracetamu dwa razy na dobę albo 600 mg karbamazepiny dwa razy na dobę. 2/2007 NEUROLOGY wydanie polskie 31

4 cji pod względem typu napadu (napady z wyraźnym ogniskowym początkiem vs napady toniczno-kloniczne bez jednoznacznego ogniskowego początku). Głównym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów w analizie zgodnej z protokołem, którzy nie mieli napadów co najmniej przez 6 miesięcy, stosując ostatnią ocenianą dawkę leku (analiza dotyczyła okresu dawkowania, w którym pacjent ukończył badanie). Dane przeanalizowano, korzystając z modelu regresji logistycznej, do którego jako czynniki wprowadzono sposób leczenia i ostatni oceniany typ napadów. Parametry oszacowane na podstawie tego modelu wykorzystano do wyliczenia skorygowanej bezwzględnej różnicy (lewetiracetam minus karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu) i jej dwustronnego 95% przedziału ufności. Dodatkowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek chorych pozostających bez napadów przez 1 rok oraz odsetki pacjentów niemających napadów przez 6 miesięcy i 1 rok w zależności od dawki. Zbadano również wpływ początkowej częstości napadów na odsetek chorych pozostających bez napadów przez 6 miesięcy. Czas do zakończenia udziału w badaniu przedstawiono metodą Kaplana i Meiera. Wyniki. Populacje pacjentów. Rekrutację pacjentów rozpoczęto w czerwcu 2002 roku; ostatni pacjent zakończył udział w badaniu w lipcu 2005 roku. Schemat badania przedstawiono na rycinie 1. Do grupy leczonej lewetiracetamem przydzielono losowo łącznie 288 pacjentów, a do grupy otrzymującej karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 291 chorych. Populacja ITT (wszyscy pacjenci poddani randomizacji, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę jednego z badanych leków) obejmowała 285 leczonych lewetiracetamem i 291 przyjmujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Populacja zgodna z protokołem (podgrupa pacjentów ITT, w odniesieniu do których nie wystąpiły poważne naruszenia protokołu badania, mogące wpłynąć na wskaźniki skuteczności leczenia w okresie obserwacji) obejmowała w przypadku 6-miesięcznego (jednorocznego) okresu bez napadów 237 (228) leczonych lewetiracetamem i 235 (224) otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Dane demograficzne pacjentów. Obie grupy nie różniły się między sobą pod względem danych demograficznych ani dotyczących padaczki (tab. 1.). Etiologii padaczki nie ustalono jednoznacznie u około 2/3 pacjentów w obu grupach. Wśród chorych o znanej przyczynie napadów najczęstszymi przyczynami padaczki były przebyty uraz głowy i choroba naczyń mózgowych (łącznie 22% całej populacji). Rozkład typów napadów padaczkowych był podobny w chwili randomizacji w obu grupach (przyjmujący lewetiracetam: napady częściowe 80%, napady toniczno- -kloniczne bez wyraźnego ogniskowego początku 20%; otrzymujący karbamazepinę: napady częściowe 79,7%, napady toniczno-kloniczne bez wyraźnego ogniskowego początku 20,3%). W czasie ostatniej oceny liczba chorych zgłaszających napady toniczno-kloniczne bez ogniskowego początku zmniejszyła się do 11,9% wśród zażywających lewetiracetam i 13,4% w grupie leczonej karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Przedwczesne zakończenie udziału w badaniu. Sześciomiesięczny okres oceny ukończyło 66,7% pacjentów w obu grupach (190 z 285 leczonych lewetiracetamem i 194 Tabela 1. Dane demograficzne i dotyczące padaczki w populacjach zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) i zgodnej z protokołem pacjentów przydzielonych losowo do leczenia lewetiracetamem albo karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 32 NEUROLOGY wydanie polskie 2/2007 statystyka Populacja ITT lewetiracetam (n = 285) karbamazepina CR (n = 291) Populacja zgodna z protokołem lewetiracetam (n = 237) karbamazepina CR (n = 235) wiek, lata średnia (SD) 39,8 (16,6) 39,0 (15,8) 39,5 (16,5) 39,6 (16,2) płeć mężczyźni n (%) 146 (51,2) 171 (58,8) 121 (51,1) 141 (60,0) kobiety n (%) 139 (48,8) 120 (41,2) 116 (48,9) 94 (40,0) grupa etniczna biali n (%) 262 (91,9) 268 (92,1) 223 (94,1) 218 (92,8) czarni n (%) 5 (1,8) 10 (3,4) 4 (1,7) 7 (3,0) Azjaci n (%) 1 (0,4) 4 (1,4) 0 3 (1,3) inni n (%) 17 (6,0) 9 (3,1) 10 (4,2) 7 (3,0) wzrost, cm średnia (SD) 170,0 (9,7) 171,1 (9,7) 170,0 (9,7) 171,0 (9,7) masa ciała, kg średnia (SD) 73,7 (16,8) 73,6 (15,2) 73,6 (16,7) 73,5 (15,4) BMI, kg/m 2 średnia (SD) 25,5 (5,2) 25,1 (4,6) 25,4 (5,2) 25,1 (4,6) liczba napadów w ostatnich 12 miesiącach 4,0 2,0 10,0 3,0 2,0 10,5 4,0 2,0 10,0 3,0 2,0 10,0 liczba napadów w ostatnich 3 miesiącach czas trwania padaczki, lata wiek na początku choroby, lata czas od ostatniego napadu, dni 2,0 1,0 4,5 0,8 0,3 2,4 34,7 21,5 49,5 9,0 3,0 23,0 2,0 1,0 5,0 0,8 0,3 2,7 31,9 20,7 47,4 11,0 4,0 28,0 karbamazepina CR karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 2,0 1,0 4,0 0,7 0,3 2,2 34,8 21,6 49,2 9,0 3,0 23,0 2,0 1,0 4,0 0,7 0,3 2,4 32,3 20,6 49,1 10,0 4,0 28,0

5 Rycina 2. Skorygowane różnice między porównywanymi metodami leczenia z dwustronnymi 95% przedziałami ufności w odniesieniu do braku napadów przez 6 miesięcy i 1 rok w czasie stosowania ostatniego ocenianego poziomu dawkowania w populacjach zgodnych z protokołem (PP) i ITT, obejmujących pacjentów przydzielonych losowo do leczenia lewetiracetamem albo karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. W odniesieniu do 1 roku bez napadów nie ustalono granicy, czy lewetiracetam jest lub nie jest gorszy niż karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu leku (karbamazepina CR). Rycina 3. Czas do przerwania leczenia wśród pacjentów przydzielonych losowo do leczenia lewetiracetamem albo karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (karbamazepina CR) w populacji zgodnej z protokołem (A) i populacji ITT (B). z 291 przyjmujących karbamazepinę). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie ukończył 6-miesięczny okres podtrzymywania dawki, osiągając w ten sposób koniec okresu obserwacji (54,0% leczonych lewetiracetamem i 53,6% przyjmujących karbamazepinę). Przepisane leczenie przestrzegało średnio 96,0% przyjmujących lewetiracetam i 95,4% otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Skuteczność. Główny punkt końcowy. W populacji zgodnej z protokołem 73,0% (173/237) przyjmujących lewetiracetam i 72,8% (171/235) otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu nie miało napadów padaczkowych co najmniej przez 6 miesięcy, stosując ostatnią ocenianą dawkę. Skorygowana bezwzględna różnica między lewetiracetamem i karbamazepiną (95% dwustronny CI) wyliczona z modelu regresji logistycznej (w którym ostatni oceniany typ napadu był czynnikiem) wynosiła 0,2% (95% CI: 7,8 8,2%). Ponieważ dolna granica przedziału ufności znajdowała się powyżej przyjętej w protokole badania granicy 15%, można uznać, że lewetiracetam nie był gorszy niż karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (ryc. 2.). Dodatkowe punkty końcowe. W analizie ITT odsetki pacjentów pozostających bez napadów przez 6 miesięcy w czasie stosowania ostatniej ocenianej dawki były podobne w obu grupach (przyjmujący lewetiracetam: 66,7%, 190/285; otrzymujący karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu: 66,7%, 194/291). W odniesieniu do tego punktu końcowego lewetiracetam nie był gorszy od karbamazepiny zarówno w populacji zgodnej z protokołem, jak i populacji ITT (ryc. 2.). Nie stwierdziliśmy znamiennej różnicy między obiema grupami pod względem odsetka pacjentów niemających napadów przez 1 rok, zarówno w populacji zgodnej z protokołem (przyjmujący lewetiracetam: 56,6%, 129/228; otrzymujący karbamazepinę: 58,5%, 131/224 pacjentów), jak i populacji ITT (przyjmujący lewetiracetam: 49,8%, 142/285; otrzymujący karbamazepinę: 53,3%, 155/291). Czas do zakończenia udziału w badaniu w obu grupach terapeutycznych (populacje zgodna z protokołem i ITT) przedstawiono na rycinie 3. Prawdopodobieństwo pozostawania bez napadów przez 6 miesięcy było mniejsze wśród chorych, u których w ciągu 3 miesięcy poprzedzających randomizację wystąpiły co najmniej 3 napady padaczkowe (p <0,001; przyjmujący lewetiracetam: 74/116, 63,8%; otrzymujący karbamazepinę: 61/97 pacjentów, 62,9%), niż wśród pacjentów, u których w tym samym czasie wystąpiły nie więcej niż dwa napady (przyjmujący lewetiracetam: 99/121, 81,8%; otrzymujący karbamazepinę: 110/138 pacjentów, 79,7%). Opanowanie napadów w zależności od poziomu dawkowania. Większość pacjentów z populacji zgodnej z protokołem osiągnęła ustąpienie napadów co najmniej na 6 miesięcy, stosując 1. poziom dawkowania (lewetiracetam 500 mg dwa razy na dobę albo karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 200 mg dwa razy na dobę; ryc. 4.; przyjmujący lewetiracetam: 140/237, 59,1%; otrzymujący karbamazepinę: 146/235 pacjentów, 62,1%). Chorzy ci stanowili odpowiednio 80,1% i 85,4% wszystkich pacjentów, u których stwierdzono korzystną odpowiedź kliniczną na stosowanie leku. Stosując większe dawki, ten sam punkt końcowy osiągnęło dodatkowo 13,9% przyjmujących lewetiracetam i 10,7% otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiada to 52,4% pacjentów leczonych lewetiracetamem i 58,1% leczonych karbamazepiną, którzy osiągnęli 2. lub 3. poziom dawkowania. U większości pacjentów z populacji zgodnej z protokołem 1. poziom dawkowania okazał się również wystarczający do osiągnięcia ustąpienia napadów co najmniej na 1 rok (przyjmujący lewetiracetam: 111/228, 48,7%; otrzymujący karbamazepinę: 117/224, 52,2%). Chorzy ci stanowili odpowiednio 86,0% i 89,3% wszystkich pacjentów pozostających 2/2007 NEUROLOGY wydanie polskie 33

6 Rycina 4. Odsetki leczonych lewetiracetamem i karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (karbamazepina CR), pozostających bez napadów przez 6 miesięcy (A) i przez 1 rok (B) w zależności od poziomu dawkowania w populacji zgodnej z protokołem bez napadów co najmniej przez 1 rok niezależnie od poziomu dawkowania (ryc. 4.). Stosując większe dawki, ten sam punkt końcowy osiągnęło dodatkowo 7,9% przyjmujących lewetiracetam i 6,3% otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiadało to 29,5% leczonych lewetiracetamem i 32,6% karbamazepiną, którzy osiągnęli 2. lub 3. poziom dawkowania. Tolerancja. W obu grupach odsetek pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane, był podobny (79,6% przyjmujących lewetiracetam i 80,8% leczonych karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu). Większość zdarzeń niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Nie stwierdziliśmy istotnej różnicy między grupami terapeutycznymi pod względem zgłaszanych działań niepożądanych (tab. 2.). Tym niemniej, kiedy wybraliśmy działania niepożądane wykazujące znamienne różnice na poziomie 5%, stwierdziliśmy, że depresja i bezsenność występowały częściej wśród leczonych lewetiracetamem, a ból pleców wśród otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Przyjmujący lewetiracetam rzadziej kończyli przedwcześnie udział w badaniu z powodu działań niepożądanych (14,4%, 41/285) niż otrzymujący karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (19,2%, 56/291), ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (tab. 3.). Zwiększenie masy ciała (o 7% wartości wyjściowej) odnotowaliśmy u większego odsetka przyjmujących karbamazepinę niż leczonych lewetiracetamem (37/276, 13,4% vs 21/269, 7,8%; p = 0,038, dwustronny dokładny test Fishera). Omówienie. Żaden z leków nie okazał się lepszy od karbamazepiny w badaniach z randomizacją, porównujących bezpośrednio leki przeciwpadaczkowe 34 NEUROLOGY wydanie polskie 2/2007

7 Tabela 2. Najczęstsze działania niepożądane (%) zgłaszane przez leczonych lewetiracetamem albo karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu w okresie leczenia zgodnego z przydziałem losowym w populacji ITT Najlepsze określenie objawu Lewetiracetam (n = 285) Karbamazepina CR (n = 291) Ryzyko względne lewetiracetam/karbamazepina CR (95% CI) ból głowy 20,7 25,4 0,81 (0,60 1,10) zmęczenie 16,5 14,1 1,17 (0,80 1,72) senność 11,2 9,3 1,21 (0,74 1,97) nieukładowe zawroty głowy 10,9 13,7 0,79 (0,51 1,23) zapalenie jamy nosowej i gardła 9,1 9,6 0,95 (0,57 1,58) grypa 8,4 8,6 0,98 (0,57 1,67) biegunka 7,4 6,5 1,13 (0,62 2,05) nudności 7,0 10,7 0,66 (0,38 1,13) depresja 6,3 2,1 3,06 (1,23 7,61) bezsenność 6,0 2,4 2,48 (1,04 5,89) układowe zawroty głowy 5,3 4,5 1,18 (0,57 2,43) zwiększenie masy ciała 3,2 6,5 0,48 (0,22 do 1,05) ból pleców 2,8 6,9 0,41 (0,18 0,91) wysypka 2,8 5,5 0,51 (0,22 1,17) karbamazepina CR karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu u chorych ze świeżo rozpoznaną padaczką z napadami częściowymi lub uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi Wykazano tendencję sugerującą lepszą tolerancję leków przeciwpadaczkowych drugiej generacji, takich jak lamotrygina, gabapentyna i okskarbazepina. 13,18,19 W badaniach tych nie stosowano jednak karbamazepiny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, która jest preferowana ze względu na ograniczenie działań niepożądanych. 20,21 Z tego powodu preparat karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu można uznać za najlepszy standardowy lek porównawczy stosowany w leczeniu tych typów napadów. Wiadomo dobrze, jakie trudności sprawia zaplanowanie badania klinicznego poświęconego ocenie przydatności leku przeciwpadaczkowego stosowanego w monoterapii w taki sposób, aby spełniało wymogi rejestracyjne, umożliwiając jednocześnie wykazanie użyteczności leku w codziennej praktyce klinicznej. 22 Badania dotyczące zmiany leczenia na monoterapię u chorych na padaczkę oporną na farmakoterapię potwierdzają skuteczność leku, ale mają niewielkie znaczenie kliniczne. 22,23 Stosowanie nieoptymalnych leków porównawczych w niektórych z tych badań budzi wątpliwości etyczne. 24 Z drugiej strony, badania, w których nowsze leki przeciwpadaczkowe porównywano ze standardowymi u chorych ze świeżo rozpoznaną padaczką, krytykowano z powodu małej liczebności badanych grup, stosowania sztywnych schematów dawkowania i mało elastycznych kryteriów zakończenia udziału w badaniu oraz zbyt krótkiego okresu obserwacji. 22,25 Przedstawione w tym artykule badanie mające wykazać, że badany lek stosowany w monoterapii nie jest gorszy niż preparat standardowy, było pierwszym, Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych co najmniej u 1% leczonych lewetiracetamem albo karbamazepiną w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, będących przyczyną przerwania leczenia w okresie leczenia zgodnego z przydziałem losowym w populacji ITT Układ/narząd/najlepsze określenie objawu choroby ucha i narządu przedsionkowego układowe zawroty głowy zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Lewetiracetam (n = 285), n (%) 6 (2,1) 2 (0,7) nudności 0 3 (1,0) zaburzenia ogólnoustrojowe osłabienie 0 3 (1,0) zmęczenie 5 (1,8) 4 (1,4) zaburzenia czynności układu nerwowego ataksja 0 3 (1,0) nieukładowe zawroty głowy 2 (0,7) 3 (1,0) senność 6 (2,1) 2 (0,7) zaburzenia psychiczne agresja 0 3 (1,0) niepokój 3 (1,1) 1 (0,3) depresja 5 (1,8) 2 (0,7) skóra wysypka 4 (1,4) 9 (3,1) Karbamazepina CR (n = 291), n (%) karbamazepina CR karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 2/2007 NEUROLOGY wydanie polskie 35

8 które przeprowadzono zgodnie z nowymi wytycznymi europejskimi. Zalecają one porównanie z uznanym lekiem standardowym, z zastosowaniem optymalnego dawkowania. 6 Z tego powodu wybraliśmy preparat karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu, przyjmując małą dawkę początkową, zwiększaną powoli, i dopuszczając utrzymywanie najmniejszej skutecznej u danego chorego dawki. Taki plan badania naśladuje praktykę kliniczną dostosowywania dawkowania dla zrównoważenia skuteczności i tolerancji. W tym badaniu, obejmującym ponad 500 pacjentów ze świeżo rozpoznaną padaczką, wykazaliśmy, że lewetiracetam nie był gorszy niż karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu. W populacji zgodnej z protokołem 73% pacjentów w każdej grupie pozostawało bez napadów co najmniej przez 6 miesięcy w czasie stosowania ostatniego ocenianego poziomu dawkowania. Lewetiracetam nie był gorszy niż karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu także w populacji ITT. Odsetek pacjentów niemających napadów przez 1 rok był porównywalny wśród przyjmujących lewetiracetam i leczonych karbamazepiną, zarówno w populacji zgodnej z protokołem (56,6% vs 58,5%), jak i populacji ITT (49,8% vs 53,3%). Lewetiracetam nie był gorszy niż karbamazepina w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu także po zastosowaniu ściślejszych kryteriów omawianych niedawno przez International League Against Epilepsy. 8 Według tych kryteriów względna różnica odsetków pacjentów bez napadów lub kontynuujących udział w badaniu wynosząca 20% jest klinicznie nieistotna. Nie wykazano jak dotąd, aby którykolwiek z pozostałych nowszych leków przeciwpadaczkowych był równoważny lekowi starszej generacji, stanowiącemu standard referencyjny. Powodem tego jest m.in. fakt, że wcześniejsze badania 15,16,26-30 nie miały wystarczającej mocy, aby wykazać, że badany lek nie jest gorszy niż standardowy. 8 Zdecydowana większość pacjentów z populacji zgodnej z protokołem (59,1% leczonych lewetiracetamem; 62,1% otrzymujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu) pozostawała bez napadów przez 6 miesięcy, przyjmując najmniejszą dawkę leku. U niewielu więcej pacjentów uzyskano korzystną odpowiedź kliniczną, stosując dawki pośrednie (8,9% leczonych lewetiracetamem; 7,7% otrzymujących karbamazepinę) lub największe (5,1% leczonych lewetiracetamem; 3,0% otrzymujących karbamazepinę); stanowili oni 50% chorych, którzy osiągnęli 2. lub 3. poziom dawkowania. Odsetek pacjentów opornych na leczenie był podobny wśród zażywających lewetiracetam (27,0%) i przyjmujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu (27,2%). Ogółem 80,1% (86,0%) leczonych lewetiracetamem i 85,4% (89,3%) przyjmujących karbamazepinę, pozostających bez napadów przez 6 miesięcy (1 rok), otrzymywało w tym czasie dawki odpowiadające 1. poziomowi dawkowania (500 mg lewetiracetamu dwa razy dziennie albo 200 mg karbamazepiny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu dwa razy dziennie). U większości z nich po włączeniu do badania nie wystąpił już żaden napad. Wyniki leczenia były gorsze u chorych, u których wystąpiły co najmniej trzy napady w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Wyniki przedstawianego badania, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, potwierdzają podobne obserwacje dotyczące odpowiedzi klinicznej na leczenie przeciwpadaczkowe w niewyselekcjonowanych grupach chorych, 31,32 wskazując, że optymalnych dawek leków przeciwpadaczkowych ustalonych w badaniach z randomizacją oceniających leczenie wspomagające padaczki lekoopornej nie można zastosować w badaniach klinicznych poświęconych monoterapii świeżo rozpoznanej padaczki. 22 Wybierając sposób leczenia świeżo rozpoznanej padaczki, należy uwzględnić działania niepożądane i bezpieczeństwo długotrwałej terapii. 1 Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało więcej chorych przyjmujących karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu niż lewetiracetam (19,2% vs 14,4%), ale różnica nie była istotna statystycznie. Leczeni lewetiracetamem częściej zgłaszali depresję i bezsenność, natomiast otrzymujący karbamazepinę w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu częściej zgłaszali ból pleców. Szybkie i trwałe opanowanie napadów pod wpływem lewetiracetamu oraz jego dobra tolerancja przez dorosłych i dzieci z napadami o początku ogniskowym, jak również korzystny profil farmakokinetyczny leku, nieindukowanie enzymów i nieliczne interakcje farmakokinetyczne 39,40 czynią lewetiracetam obiecującym lekiem przeciwpadaczkowym do stosowania w początkowej monoterapii świeżo rozpoznanej padaczki. Podziękowanie Autorzy dziękują za udział w planowaniu i analizie wyników badania panu Pascalowi Erichowi, dr Françoise Tonner i dr Anne-Françoise Schlit z UCB S.A. Załącznik Lista badaczy: Belgia W. Van Landegem, M. Ossemann, B. Sadzot, W. Van Paesschen, M. Van Zandijcke; Czechy J. Hovorka, P. Marusic, L. Pazdera, I. Rektor, E. Stolcova, D. Tislerowa; Finlandia R. Kälviäinen, J. Korpelainen, J. Peltola, J. Ranua; Francja G. Gerard, E. Hirsch, E. Josien, P. Ryvlin, L. Vercueil, H. Vespignani; Niemcy B. Jeschke Röhrich, M. Seidel, W. Mattern, H. J. Meencke, G. Ochs, B. Schmitz, G. Schumann; Węgry A. Balogh, B. Clemens, J. Czopf, P. Halász, P. Rajna, L. Vecsei; Włochy A. Baruzzi, A. E. Beghi, M. P. Canevini, M. R. De Feo, C. A. Galimberti, P. Lamberti, M. G. Marciani, F. Marrosu, S. Mazza, F. Monaco, R. Mutani, E. Perucca, G. Regesta, G. Zachara; Polska W. Drozdowski, W. Fryze, J. Jędrzejczak, P. Nowacki, K. Selmaj, Z. Stelmasiak, A. Wajgt; Republika Południowej Afryki A. Bryger, C. Coetzee, J. Gardiner, P. Haug, M. Isaacs, C. Kelbe, G. Modi, D. Opperman, N. Shah, S. Wolberg; Hiszpania T. Arbizu, I. Forcadas, J. L. Maciňeiras, M. Martínez, J. F. Martí Massó, A. Molins, J.M. Serratosa; Szwecja E. Ben-Menachem, B. Borre, K. Allen, E. Kumlien, M. Lindberger, R. Palm; Holandia J.A. Carpay, E.A.C.M. Anders, J.A. van Leusden, C. Vecht; Wielka Brytania M.J. Brodie, R.C. Roberts, P. Smith, P. Tidswell. Piśmiennictwo 1. McCorry D, Chadwick D, Marson A. Current drug treatment for epilepsy in adults. Lancet Neurol 2004; Kwan P, Brodie MJ. Clinical trials of antiepileptic medications in newly diagnosed patients with epilepsy. Neurology 2003;60 (suppl 4):S2 S Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342: NEUROLOGY wydanie polskie 2/2007

9 4. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: Ben-Menachem E, Falter U, for the European Levetiracetam Group. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responderselected study evaluating monotherapy. Epilepsia 2000;41: Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of epileptic disorders. London: CPMP, November 16, Statistical principles for clinical trials. ICH harmonised tripartite guideline (E9). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use. Recommended for adoption 5/2/ Glauser TA, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47: Sachdeo R. Challenging our past paradigm in the management of epilepsy. Neurology 2000;55 (suppl 3):S1 S Lin SC. Sample size for therapeutic equivalence based on confidence interval. Drug Info J 1995;29: Jones B, Jarvis P, Lewis JA, Ebbutt AF. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods [erratum in BMJ 1996;313:550]. BMJ 1996;313: Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313: Dam M, Ekberg R, Loyning Y, Waltimo O, Jakobsen K. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3: Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondary generalised tonic-clonic seizures in adults. N Engl J Med 1992;327: Brodie MJ, Richens A, Yuen AW. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995;345: Brodie M, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, double-blind, randomized comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1999;37: Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, Chadwick DW, Neto W, Wang S, for the EPMN 105 Study Group. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand 2003;107: Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al. New onset geriatric epilepsy: a study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005;64: Gamble C, Williamson PR, Chadwick DW, Marson AG. A meta-analysis of individual patient response to lamotrigine or carbamazepine monotherapy. Neurology 2006;16: Persson L, Ben-Menachem E, Bengtsson E, Heinonen E. Differences in side-effects between a conventional and a slow-release preparation of carbamazepine. Epilepsy Res 1990;6: Ficker DM, Privitera M, Krauss G, Kanner A, Moore JL, Glauser T. Improved tolerability and efficacy in epilepsy patients with extendedrelease carbamazepine. Neurology 2005;65: Perucca E, Tomson T. Monotherapy trials with the new antiepileptic drugs: study designs, practical relevance and ethical implications. Epilepsy Res 1999;33: Gilliam FG. Limitations of monotherapy trials in epilepsy. Neurology 2003;60 (suppl 4):S26 S Chadwick DW, Privitera M. Placebo-controlled studies in neurology: where do they stop? Neurology 1999;52: French JA, Kryscio RJ. Active control trials for epilepsy: avoiding bias in head-to-head trials. Neurology 2006;66: Chadwick D. Safety and efficacy of vigabatrin and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy: a multicentre randomized double-blind study. Lancet 1999;354: Bill PA, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997;27: Christe W, Kramer G, Vigonius U, et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997;26: Chadwick DW, Anhut H, Greiner MJ, et al. A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International Gabapentin Monotherapy Study Group Neurology 1998;51: Steiner TJ, Dellaportas CI, Findley LJ, et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia 1999;40: Mohanraj R, Brodie MJ. Pharmacological outcomes in newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Behav 2005;6: Mohanraj R, Brodie MJ. Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol 2006;13: Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, Dreifuss F, Gauer LJ, Leppik I, for the United States Levetiracetam Study Group. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, clinical trial. Neurology 2000;55: Shorvon SD, Lowenthal A, Janz D, Bielen E, Loiseau P, for the European Levetiracetam Study Group.. Multicentre double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2000;41: Chaiswikul R, Privatera MD, Hutton JL, Marson AG. Levetiracetam add-on for drug-resistant localization-related (partial) epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CDU French J, Edrich P, Cramer JA. A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug. Epilepsy Res 2001;47: French J, Arrigo C. Rapid onset of action of levetiracetam in refractory epilepsy patients. Epilepsia 2005;46: Glauser TA, Ayala R, Elterman RD, et al. Double-blind, placebo controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology 2006;66: Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin Pharmacokinet 2004;43: Gidal BE, Baltes E, Otoul C, Perucca E. Effect of levetiracetam on the pharmacokinetics of adjunctive antiepileptic drugs: a pooled analysis of data from clinical trials. Epilepsy Res 2005;64: /2007 NEUROLOGY wydanie polskie 37