Padaczka rozpoznawana u osób w podeszłym wieku

Transkrypt

1 Padaczka rozpoznawana u osób w podeszłym wieku Badanie z randomizacją porównujące gabapentynę, lamotryginę i karbamazepinę A.J. Rowan, MD; R.E. Ramsay, MD; J.F. Collins, ScD; F. Pryor, MPH; K.D. Boardman, RPh; B.M. Uthman, MD; M. Spitz, MD; T. Frederick, MD; A. Towne, MD; G.S. Carter, MD, PhD; W. Marks, MD; J. Felicetta, MD; M.L. Tomyanovich, MD, oraz VA Cooperative Study 428 Group Streszczenie Cel: Porównanie tolerancji i skuteczności dwóch nowych leków przeciwpadaczkowych lamotryginy i gabapentyny z karbamazepiną u ludzi w podeszłym wieku chorych na padaczkę. Metody: Badanie kliniczne przeprowadzone w 18 ośrodkach metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby w układzie równoległym, obejmujące 593 pacjentów w podeszłym wieku, u których świeżo rozpoznano padaczkę. Pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych, otrzymujących gabapentynę w dawce 1500 mg na dobę, lamotryginę w dawce 150 mg na dobę albo karbamazepinę w dawce 600 mg na dobę. Głównym wskaźnikiem skuteczności leczenia było kontynuowanie udziału w badaniu przez 12 miesięcy. Wyniki: Średni wiek badanych wynosił 72 lata. Najczęstszą przyczyną padaczki był zawał mózgu. U chorych występowały liczne choroby współistniejące, wymagające stosowania średnio 7 dodatkowych leków. Średnie stężenia badanych leków w osoczu po 6 tygodniach leczenia wynosiły: gabapentyna 8,67 ±4,83 μg/ml, lamotrygina 2,87 ±1,60 μg/ml, karbamazepina 6,79 ±2,92 μ/ml. Stężenia badanych leków przeciwpadaczkowych utrzymywały się na stałym poziomie przez cały okres leczenia. Udział w badaniu zakończyło przedwcześnie 44,2% leczonych lamotryginą, 51% otrzymujących gabapentynę i 64,5% przyjmujących karbamazepinę (p = 0,0002). Porównania w parach wykazały znamienne różnice w odniesieniu do lamotryginy w porównaniu z karbamazepiną (p <0,0001) i gabapentyny w porównaniu z karbamazepiną (p = 0,008). Z powodu działań niepożądanych przedwcześnie udział w badaniu zakończyło 12,1% leczonych lamotryginą, 21,6% otrzymujących gabapentynę i 31% przyjmujących karbamazepinę (p = 0,001). Porównania w parach wykazały znamienne różnice w odniesieniu do lamotryginy w porównaniu z karbamazepiną (p <0,001) i lamotryginy w porównaniu z gabapentyną (p = 0,015). Nie stwierdzono znamiennych różnic między grupami terapeutycznymi pod względem odsetka pacjentów pozostających bez napadów po 12 miesiącach leczenia. Wnioski: Głównym czynnikiem powodującym przedwczesne zakończenie udziału w badaniu były działania niepożądane. Odsetek pacjentów, którzy z tego powodu przedwcześnie ukończyli udział w badaniu, był mniejszy wśród przyjmujących lamotryginę lub gabapentynę niż zażywających karbamazepinę. Stopień opanowania napadów był podobny we wszystkich grupach. Rozpoczynając leczenie świeżo rozpoznanej padaczki u chorych w podeszłym wieku, należy rozważyć zastosowanie lamotryginy lub gabapentyny. patrz również: str. 10, 17 Dane epidemiologiczne wskazują, że zapadalność na padaczkę zwiększa się znacząco po 60. roku życia. Staje się w tym okresie życia kilkakrotnie większa niż w pozostałych grupach wiekowych, wliczając dzieci. 1,2 Leczenie napadów padaczkowych u osób w podeszłym wieku jest utrudnione ze względu na współistniejące choroby, politerapię, zmiany w farmakokinetyce (pk) i zmienioną farmakodynamikę w ośrodkowym układzie nerwowym. 3-7 Wiele leków przeciwpadaczkowych trudno jest zastosować u lu- Z: VA Medical Center (dr Rowan), Bronx, NY, VA Medical Center (dr Ramsay i F. Pryor), Miami, FL, VA Medical Center (dr Collins), Perry Point, MD, VA Cooperative Studies Program (K.D. Boardman), Albuquerque, NM, VA Medical Center (dr Uthman), Gainesville, FL, VA Medical Center (dr Spitz), Denver, CO, VA Medical Center (dr Frederick), New Orleans, LA, VA Medical Center (dr Towne), Richmond, VA, VA Medical Center (dr Carter), Dallas, TX, VA Medical Center (dr Marks), San Francisco, CA, VA Medical Center (dr Felicetta), Phoenix, AZ, VA Medical Center (dr Tomyanovich), Chicago, IL, USA. Badanie przeprowadzono dzięki pomocy finansowej udzielonej przez Department of Veterans Affairs, Cooperative Studies Program. GSK i Pfizer zapewniły dostawę badanych leków i placebo oraz oznaczenia stężenia leków w osoczu. R. Eugene Ramsay był konsultantem i wykładowcą firm Pfizer i GSK. Basim M. Uthman był konsultantem i wykładowcą firm Pfizer, GSK i Novartis; otrzymał także od tych firm fundusze na badania naukowe. Mark Spitz był wykładowcą firm GSK, Novartis i Pfizer. Praca wpłynęła 15 września 2004 r.; przyjęto do druku 14 kwietnia 2005 r. Korespondencję oraz prośby o kopie oryginału należy kierować do: dr. A. ames James Rowan, Neurology Sernice (127), Bronx VA Medical Center, 130 est West Kingsbridge Road, Bronx, NY 10468, USA; aj.rowan@med.va.gov albo a.james.rowan@mssm.edu Dodatkowe materiały związane z tym artykułem znajdują się na stronie internetowej czasopisma Neurology pod adresem Odnośnik znajduje się w spisie treści numeru z 14 czerwca 2005 r NEUROLOGY 2005;64: Copyright 2005 by AAN Enterprises, Inc. 41

2 nia planowanego okresu obserwacji albo do chwili zakończenia udziału w badaniu z jakiegokolwiek powodu. Kryteria włączające. Do udziału w badaniu kwalifikowano chorych, u których niedawno rozpoznano padaczkę, nie otrzymujących dotychczas leków przeciwpadaczkowych, leczonych jedynie doraźnie (tzn. krócej niż 4 tygodnie) lub stosujących leki przeciwpadaczkowe, których stężenie nie osiągnęło poziomu terapeutycznego. W ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie do badania u chorego musiał wystąpić co najmniej jeden napad padaczkowy. Nie wprowadzono ograniczeń wynikających ze współistniejących zaburzeń poza chorobami rokującymi przeżycie krótsze niż 12 miesięcy, postępującymi zespołami neurologicznymi i stanami klinicznymi, które mogłyby w istotny sposób zmienić odpowiedź na leczenie przeciwpadaczkowe. Dopuszczono równoczesne stosowanie wszystkich leków z wyjątkiem przewlekle przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych. Dodatkowe kryteria wykluczające obejmowały poważne zaburzenia psychiczne, alkoholizm, nadużywanie leków i nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich w wywiadzie. Protokół badania. Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym, porównując trzy leki przeciwpadaczkowe stosowane w monoterapii: gabapentynę (dawka docelowa 1500 mg na dobę), lamotryginę (dawka docelowa 150 mg na dobę) i karbamazepinę (dawka docelowa 600 mg na dobę). Uczestnicy badania otrzymywali leki w dwóch postaciach oznaczonych jako alfa (tabletki) i beta (kapsułki). Tabletki alfa, podawane dwa razy dziennie, zawierały 25 mg lamotryginy lub odpowiednie placebo. Kapsułki beta, podawane trzy razy dziennie, zawierały natomiast 300 mg gabapentyny, 200 mg karbamazepiny (w postaci tabletek zamkniętych w kapsułce) albo placebo. Wszystkich chorych przydzielono losowo do jednej z trzech grup otrzymującej jeden z badanych leków i odpowiednie tabletki lub kapsułki placebo. Każda grupa terapeutyczna obejmowała taką samą liczbę pacjentów. Leczenie gabapentyną rozpoczynano od dawki 300 mg na dobę, zwiększając ją o 300 mg/na dobę co trzy dni do dawki docelowej 1500 mg na dobę. Lamotryginę podawano przez pierwsze dwa tygodnie w dawce 25 mg na dobę, następnie 50 mg na dobę przez 2 tygodnie i 100 mg na dobę przez kolejny tydzień. Docelowa dawka lamotryginy wynosiła 150 mg na dobę. Dawkowaliczba uczestników N = 1358 liczba osób poddanych randomizacji N = 593 liczba osób niezakwalifikowanych do udziału w badaniu = 765, w tym: osoby niespełniające kryteriów włączających = 609 osoby, które nie wyraziły zgody na udział w badaniu = 131 osoby, których nie zakwalifikowano z innych powodów = 25 leczeni karbamazepiną N = 198 leczeni gabapentyną N = 195 leczeni lamotryginą N = 200 liczba osób, które nie były dostępne do badań kontrolnych (główny powód) = 56 rezygnacja z udziału w badaniu = 28 utrata kontaktu = 4 zgon = 14 inne przyczyny = 10 liczba osób, które przedwcześnie zakończyły udział w badaniu (główny powód) = 71 działania niepożądane = 54 niezadowalające opanowanie napadów = 3 liczba osób, które nie były dostępne do badań kontrolnych (główny powód) = 48 rezygnacja z udziału w badaniu = 23 utrata kontaktu = 7 zgon = 9 inne przyczyny = 9 liczba osób, które przedwcześnie zakończyły udział w badaniu (główny powód) = 51 działania niepożądane = 34 niezadowalające opanowanie napadów = 6 liczba osób, które nie były dostępne do badań kontrolnych (główny powód) = 46 rezygnacja z udziału w badaniu = 24 utrata kontaktu = 10 zgon = 7 inne przyczyny = 5 liczba osób, które przedwcześnie zakończyły udział w badaniu (główny powód) = 42 działania niepożądane = 20 niezadowalające opanowanie napadów = 7 liczba osób uwzględnionych w podstawowych analizach = 197 liczba osób nieuwzględnionych w tych analizach = 1 (zamknięcie ośrodka) liczba osób uwzględnionych w podstawowych analizach = 194 liczba osób nieuwzględnionych w tych analizach = 1 (zamknięcie ośrodka) liczba osób uwzględnionych w podstawowych analizach = 199 liczba osób nieuwzględnionych w tych analizach = 1 (zamknięcie ośrodka) Ryc. 1. Losy uczestników badania. dzi starszych ze względu na ograniczoną tolerancję. Kiedy w 1993 roku wprowadzono do leczenia gabapentynę, a wkrótce potem lamotryginę, wydawało się, że dzięki korzystnemu pk i braku poważnych działań niepożądanych leki te mogą oznaczać postęp w leczeniu. 8,9 W jednym badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem grupy kontrolnej stwierdzono, że chorzy w podeszłym wieku, u których niedawno rozpoznano padaczkę, gorzej tolerowali karbamazepinę niż lamatryginę. 10 Na podstawie tych przesłanek zaplanowaliśmy badanie kliniczne, porównujące stosowanie gabapentyny i lamotryginy u chorych w podeszłym wieku ze świeżo rozpoznaną padaczką z leczeniem karbamazepiną, powszechnie uznawaną za lek z wyboru w leczeniu napadów częściowych. Metody. Badanie rozpoczęto w 1998 roku w 18 ośrodkach Veterans Affaires Medical Centers. Protokół badania, podobny do stosowanych w dwóch poprzednich badaniach klinicznych Veterans Affaires (VA), zmodyfikowano w celu dostosowania do populacji chorych w podeszłym wieku. 11,12 Zgodę na przeprowadzenie badania uzyskano zarówno od naczelnej komisji bioetycznej VA Human Rights Committee, jak i wszystkich komisji lokalnych. Wszyscy uczestnicy badania podpisali świadomą zgodę na udział w badaniu. Chorych w wieku co najmniej 65 lat, u których świeżo rozpoznano padaczkę, przydzielano losowo niezależnie od typu napadów do jednej z trzech grup, otrzymujących w warunkach podwójnie ślepej próby gabapentynę, lamotryginę albo karbamazepinę. Po 1. roku badania granicę wieku obniżono do 60 lat w celu zwiększenia liczby uczestników. Uczestników oceniano klinicznie w chwili włączenia do badania, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, co 1 miesiąc do 28. tygodnia okresu obserwacji i co 2 miesiące do końca 52. tygodnia. Chorych, którzy kontynuowali badanie w 2. roku, oceniano klinicznie co 3 miesiące. Pacjenci zażywali lek przeciwpadaczkowy przypisany losowo na początku badania do zakończe- 42 NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005

3 pacjenci kontunuujący udział w badaniu (%) karbamazepina gabapentyna lamotrygina tygodnie pacjenci kontunuujący udział w badaniu (%) dawka docelowa gabapentyny karbamazepina gabapentyna lamotrygina dawka docelowa karbamazepiny dawka docelowa lamotryginy tygodnie Ryc. 2. Odsetek pacjentów kontynuujących udział w badaniu wraz z upływem czasu (52 tygodnie obserwacji). Ryc. 3. Odsetek pacjentów kontynuujących udział w badaniu wraz z upływem czasu (6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawkowania). nie karbamazepiny zwiększano o 200 mg na dobę co 2 tygodnie do dawki docelowej wynoszącej 600 mg na dobę. Należy podkreślić, że wybrano takie dawki docelowe, które byłyby skuteczne i dobrze tolerowane w badanej populacji chorych. Nie zamierzano utrzymywać takich samych dawek przez cały okres obserwacji. W każdej chwili możliwe było stopniowe zwiększenie dawki leku powyżej dawki docelowej, jeżeli nie osiągnięto zadowalającego opanowania napadów. Dopuszczalne było również stopniowe zmniejszenie dawki leku, jeżeli u chorego zaobserwowano objawy zatrucia. Leki przeciwpadaczkowe zażywane w chwili włączenia do badania stopniowo odstawiano, zwiększając równocześnie dawkę leku badanego. W chwili włączenia do badania 239 chorych (40,3%) przyjmowało leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy, w tym 219 (36,9%) zażywało fenytoinę. Trzystu czterdziestu (57,3%) chorych nie zażywało żadnych leków przeciwpadaczkowych. Jeżeli w okresie zwiększania dawkowania badanego leku przeciwpadaczkowego u chorego występowały napady padaczkowe, możliwe było wprowadzenie na krótko pochodnej benzodiazepiny. U wszystkich chorych odnotowywano datę i godzinę wystąpienia każdego napadu padaczkowego oraz jego typ (częściowy prosty, częściowy złożony, uogólniony toniczno-kloniczny, uogólniony toniczno-kloniczny i częściowy lub mieszany częściowy). Jeżeli nie uzyskano zadowalającego opanowania napadów, dopuszczano stopniowe zwiększanie dawki badanego leku do wystąpienia objawów działania toksycznego. Warunki ślepej próby utrzymywano, zlecając choremu jednoczesne zwiększenie lub zmniejszenie liczby kapsułek i tabletek (jedna zawierała badany lek, druga placebo). Chorzy wykazujący objawy zatrucia, u których nie uzyskano zadowalającego opanowania napadów, kończyli udział w badaniu. Przestrzeganie zaleceń lekarskich nadzorowano, licząc w czasie każdej wizyty niewykorzystane jeszcze tabletki. Randomizację prowadzono oddzielnie dla każdego ośrodka, stosując bloki o różnej liczbie pacjentów. W celu losowego przydziału chorego pielęgniarka koordynatorka lub jeden z badaczy z danego ośrodka dzwonili do Data Coordinating Center (DCC). Członek personelu DCC podawał niekolejny, swoisty dla danego ośrodka numer z generowanej przez komputer listy randomizacyjnej. Przypisany choremu numer odpowiadał właściwemu zestawowi leków przechowywanemu w aptece danego ośrodka. Choremu wydawano następnie receptę na odpowiedni zestaw leków. Każdy nowy uczestnik badania otrzymywał pierwszą dawkę badanego leku zwykle już w dniu randomizacji. Głównym wskaźnikiem skuteczności i bezpieczeństwa leczenia był odsetek chorych kontynuujących udział w badaniu przez 12 miesięcy. Decyzje dotyczące kontynuowania udziału pacjentów w badaniu podejmował główny badacz na podstawie oceny klinicznej i wyników rozmowy z chorym. Uznano, że leczenie było skuteczne, jeżeli chory kontynuował udział w badaniu przez 12 miesięcy. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały brak napadów po 12 miesiącach leczenia, czas, który upłynął do wystąpienia pierwszego napadu, i toksyczność leku. Analiza statystyczna. Początkowo zaplanowano, że w badaniu weźmie udział 720 chorych. Taką liczbę uczestników badania ustalono, przyjmując, że możliwe będzie wykrycie różnicy 15 punktów procentowych między grupami terapeutycznymi pod względem głównego punktu końcowego (odsetek kontynuujących udział w badaniu przez 12 miesięcy), a główny punkt końcowy osiągnie 65% chorych przyjmujących standardowy lek (karbamazepinę). Szacunki te oparto na wynikach dwóch wcześniejszych wieloośrodkowych badań klinicznych dotyczących stosowania leków przeciwpadaczkowych. 11,12 Przyjęto, że moc badania wyniesie 0,90 przy testach dwustronnych. Poziom istotności wynoszący 0,0167 wykorzystano do ustalenia trzech możliwych porównań między grupami terapeutycznymi (karbamazepina vs gabapentyna, karbamazepina vs lamotrygina i gabapentyny vs lamotrygina). Do ogólnego porównania trzech grup pod względem głównego punktu końcowego zastosowano analizę χ 2. Analizując porównania w parach, korzystano z dokładnego testu Fishera. Danych dotyczących trzech pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniu wyłącznie z powodu zamknięcia ośrodka badawczego, nie uwzględniono w analizie głównego punktu końcowego, wzięto natomiast pod uwagę w pozostałych analizach. Do porównania podstawowych i dodatkowych jakościowych parametrów skuteczności leczenia zastosowano techniki χ 2. Wskaźniki o charakterze ciągłym porównano natomiast za pomocą technik analizy wariancji. Czas do wystąpienia napadu i czas do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu poddano analizie z wykorzystaniem krzywych Kaplana i Meiera i statystyki log-rank. Porównań w parach dokonywano tylko wtedy, gdy ogólny wynik testu wynosił p 0,05; uznawano je za znamienne jedynie przy p 0,0167. Wartości p wynoszące 0,0167 0,05 traktowano jako tendencję w kierunku znamienności. Wyniki. Dane demograficzne. Z 1358 pacjentów badanych przesiewowo pod kątem możliwego udziału w badaniu kryteria włączające spełniło 593 (ryc. 1.). Rekrutację prowadzono od stycznia 1998 do kwietnia 2002 roku. Wszystkich chorych uznano za zdolnych do kontynuowania udziału w badaniu przez 12 miesięcy z możliwością przedłużenia okresu obserwacji o kolejne 12 miesięcy. Ostatnie wizyty kontrolne odbyły się w kwietniu 2003 roku. Pacjentów przypisano losowo w równej liczbie do jednej z trzech grup terapeutycznych, otrzymujących gabapentynę (n = 195), lamotryginę (n = 200) albo karbamazepinę (n = 198). Głównymi powodami niezakwalifikowania do udziału w badaniu (wzajemnie się niewykluczającymi) były: zbyt 4/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 43

4 młody wiek (n = 97), brak napadów w okresie 3 miesięcy poprzedzających potencjalne włączenie do badania (n = 187), zadowalająca skuteczność aktualnie prowadzonego leczenia (n = 147), niestabilny stan kliniczny (n = 162), wątpliwości dotyczące przestrzegania zaleceń lekarza (n = 131), niechęć pacjenta do udziału w badaniu (n = 131) oraz niezdolność do wyrażenia zgody na udział w badaniu (n = 143). Najczęstszym typem napadów były częściowe złożone (251/581; 43,2%), a w dalszej kolejności: uogólnione toniczno-kloniczne, częściowe proste, uogólnione toniczno- -kloniczne i częściowe oraz mieszane częściowe (patrz tabela E-1 na stronie internetowej Neurology Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem typów napadów. Grupy terapeutyczne nie różniły się także znacząco pod względem pierwotnej etiologii napadów padaczkowych. Najczęstszą przyczyną był zawał mózgu (177/592; 29,9%), a w dalszej kolejności miażdżyca (93/592; 15,7%) i uraz głowy (42/592; 7,1%; patrz tabela E-1). W 24% (142/592) przypadków przyczyna napadów nie była znana. Każda z pozostałych przyczyn dotyczyła mniej niż 2% pacjentów. U większości chorych występowały choroby naczyniowe, czego dowodem było współistnienie nadciśnienia tętniczego (391/593, 65,9%), udaru mózgu (302/593; 50,9%) i choroby serca (286/593, 48,2%). Na początku badania łagodne upośledzenie czynności poznawczych rozpoznano u 35,0% pacjentów (207/592). W badaniu neurologicznym najczęściej stwierdzano: zaburzenia chodu (312/593; 52,6%), czucia (183/593; 30,9%), pamięci (153/593; 25,8%) i postawy (140/593; 23,6%) oraz zmniejszoną siłę mięśni (132/593; 22,3%) i zaburzenia koordynacji (86/593; 14,5%). Dawki badanych leków i ich stężenia w osoczu. Całkowite dawki dobowe badanych leków osiągnęły planowane dawki docelowe. Po 6 tygodniach leczenia średnie dawki wynosiły: gabapentyna 1424 ±285 mg na dobę, karbamazepina 558 ±144 mg na dobę, lamotrygina 131 ±34 mg na dobę. Po 52 tygodniach leczenia średnie dawki leków wynosiły natomiast: gabapentyna 1422 ±288 mg na dobę, karbamazepina 582 ±218 mg na dobę, lamotrygina 152 ±33 mg na dobę. Średnie stężenia leków w osoczu po 6 tygodniach leczenia wynosiły: gabapentyna 8,67 ±4,83 μg/ml, karbamazepina 6,79 ±2,92 μ/ml (niezwiązana: 1,0 ±0,45), lamotrygina 2,87 ±1,60 μg/ml. Średnie stężenia leków w osoczu po 52 tygodniach leczenia wynosiły natomiast: gabapentyna 8,54 ±5,57 μg/ml, karbamazepina 6,48 ±3,72 μ/ml (niezwiązana: 0,81 ±0,43), lamotrygina 3,46 ±1,68 μg/ml. U 31,3% (171/547) pacjentów dawkę leku zmniejszono z powodu wystąpienia działań niepożądanych, podczas gdy u 21,4% (117/547) chorych dawkę leku zwiększono powyżej dawki docelowej z powodu niezadowalającego opanowania napadów. Dawkowanie zwiększano powyżej dawki docelowej częściej u otrzymujących lamotryginę niż przyjmujących karbamazepinę (27,1% [51/188] vs 14,0% [25/ /179], p = 0,002). Ogółem 89% pacjentów przestrzegało zaleceń lekarskich; nie stwierdzono pod tym względem istotnych różnic między grupami. Wskaźniki skuteczności leczenia. Z 590 pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do badania i nie zostali wykluczeni z przyczyn administracyjnych, 276 (46,8%) kontynuowało udział w badaniu przez 1 rok. Porównanie wszystkich trzech grup terapeutycznych wykazało znamienną różnicę (p = 0,00022). Porównania w parach wykazały, że w grupie przyjmujących karbamazepinę udział w badaniu zakończyło przedwcześnie znamiennie więcej 44 NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005 pacjenci pozostający bez napadów (%) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 karbamazepina gabapentyna lamotrygina tygodnie Ryc. 4. Odsetek pacjentów pozostających bez napadów (czas do wystąpienia pierwszego napadu). chorych niż wśród stosujących gabapentynę (p = 0,008) albo lamotryginę (p <0,0001). Powody przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu wymieniono w tabeli E-2. Z powodu działań niepożądanych przedwcześnie udział w badaniu zakończyło mniej chorych leczonych lamotryginą niż otrzymujących karbamazepinę (p <0,0001) albo gabapentynę (p = 0,015). Stosunkowo niewielu chorych zakończyło przedwcześnie udział w badaniu głównie lub częściowo z powodu niezadowalającego opanowania napadów padaczkowych. Odsetek tych chorych był podobny we wszystkich trzech grupach terapeutycznych. Czas upływający do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu przed 12. i 2. miesiącem obserwacji przedstawiono za pomocą krzywych Kaplana i Meiera (ryc. 2. i 3.). Między 4. i 5. tygodniem obserwacji (ryc. 3.) wykresy odpowiadające poszczególnym grupom zaczynają się rozdzielać, wskazując na większy odsetek chorych kontynuujących udział w badaniu wśród otrzymujących lamotryginę. Analiza uwzględniająca przedwczesne zakończenie udziału w badaniu w ciągu pierwszych 6 tygodni zwiększania dawkowania wykazała, że z powodu działań niepożądanych udział w badaniu zakończyło w tym okresie znamiennie mniej chorych leczonych lamotryginą (8/199; 4,0%) niż przyjmujących karbamazepinę (41/199; 20,8%; p <0,0001) albo gabapentynę (29/194, 14,9%; p = 0,0002). Średni wiek chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, wynosił 73 lata (SE = 0,42), tych zaś, którzy przyjmowali badane leki przez 12 miesięcy 71,5 roku (SE = 0,45; p = 0,0193). Ostatnie odnotowane stężenia badanych leków w surowicy u chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, wynosiły: lamotrygina (n = 60) średnie stężenie = 2,67 μg/ml, SD = 2,29 μg/ml, 95% CI: 2,08 3,26 μg/ml, gabapentyna (n = 69) średnie stężenie = 10,14 μg/ml, SD = 9,45 μg/ml, 95% CI: 7,87 12,41 μg/ml, karbamazepina (n = 85) średnie stężenie = 4,95 μg/ml, SD = 3,44 μg/ml, 95% CI: 4,21 5,69 μg/ml; wolna karbamazepina (n = 85) średnie stężenie = 0,69 μg/ml, SD = 0,52 μg/ml, 95% CI: 0,58 0,80 μg/ml. Skuteczność. Brak napadów, stanowiący dodatkowy punkt końcowy, analizowano po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia. Liczba pacjentów kontynuujących udział w badaniu zmniejszyła się po 3 miesiącach obserwacji do 402 (lamotrygina 157, gabapentyna 135, karbamazepiny 110), po 6 miesiącach do 333 (lamotrygina 132, gabapentyna 113, karbamazepina 88), a po 12 miesiącach do 276 (lamotrygina 111, gabapentyna 95, karbamazepina 70). Wśród kontynuujących udział w badaniu po 3,

5 6 i 12 miesiącach leczenia odsetek pacjentów bez napadów wynosił: 63,2% po 3 miesiącach (lamotrygina 63,1%, gabapentyna 62,2%, karbamazepina 64,5%), 58,6% po 6 miesiącach (lamotrygina 56,6%, gabapentyna 56,6%, karbamazepina 64,8%) oraz 53,3% po 12 miesiącach (lamotrygina 51,4%, gabapentyna 47,4%, karbamazepina 64,3%). Nie odnotowano znamiennych różnic między grupami (wartość p dla różnic między grupami: 0,93 po 3 miesiącach, 0,39 po 6 miesiącach i 0,09 po 12 miesiącach). Po wyłączeniu z analizy napadów występujących w pierwszych 6 tygodniach zwiększania dawkowania odsetek pacjentów bez napadów zwiększył się po 3 miesiącach leczenia do 80,1% (lamotrygina 80,3%, gabapentyna 80,0%, karbamazepina 80,0%), po 6 miesiącach do 70,6% (lamotrygina 68,2%, gabapentyna 71,7%, karbamazepina 72,7%), a po 12 miesiącach do 63,4% (lamotrygina 61,3%, gabapentyna 60,0%, karbamazepina 71,4%). Ponownie nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami terapeutycznymi (wartość p dla różnic między grupami : 1,00 po 3 miesiącach, 0,73 po 6 miesiącach i 0,27 po 12 miesiącach). Przeanalizowaliśmy czas do 1., 2., 5. i 10. napadu w pierwszym roku leczenia. Łącznie 233 chorych miało co najmniej 1 napad, 182 co najmniej 2 napady, 101 co najmniej 5 napadów, a 54 co najmniej 10 napadów. Zastosowanie statystyki log-rank dla ogólnych porównań grup terapeutycznych nie ujawniło różnic w przeprowadzonych analizach czasu upływającego do wystąpienia określonej liczby napadów (p = 0,18; 0,13; 0,74 i 0,95). Na rycinie 4. przedstawiono graficznie czas upływający do wystąpienia pierwszego napadu. Po wykluczeniu napadów występujących w czasie 6-tygodniowego okresu zwiększania dawkowania również nie stwierdzono znamiennych różnic (p = 0,39; 0,19; 0,11 i 0,34). W analizie czasu upływającego do pierwszego i drugiego napadu odnotowano jednak niekorzystną tendencję wśród leczonych lamotryginą. Leczeni gabapentyną wykazywali natomiast korzystną tendencję do wydłużenia czasu upływającego do wystąpienia piątego napadu w porównaniu z pozostałymi grupami. Wyniki nie były jednak znamienne. Trzecim uwzględnionym w analizie wskaźnikiem skuteczności leczenia było kontynuowanie udziału w badaniu bez napadów. W tej analizie uwzględniono wszystkich pacjentów w każdym z ocenianych okresów, traktując chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, jako mających napady. Podobnie do wcześniej omówionych analiz wskaźnik ten oceniano po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia, uwzględniając wszystkie napady lub tylko te, które wystąpiły po pierwszych 6 tygodniach zwiększania dawkowania. W pierwszym przypadku odsetek chorych niemających napadów i kontynuujących udział w badaniu, wynosił po 3 miesiącach 43,1% (lamotrygina 49,7%; gabapentyna 43,3%, karbamazepina 36,0%), po 6 miesiącach 33,1% (lamotrygina 37,2%; gabapentyna 33,0%; karbamazepina 28,9%), a po 12 miesiącach 24,9% (lamotrygina 28,6%; gabapentyna 23,2%; karbamazepina 22,8%). Znamienną różnicę odnotowano jedynie po 3 miesiącach (wartości p dla różnic między grupami: 0,02 po 3 miesiącach, 0,22 po 6 miesiącach i 0,33 po 12 miesiącach), wykazując większą skuteczność lamotryginy niż karbamazepiny (p = 0,006). Po wyłączeniu napadów występujących w początkowym 6-tygodniowym okresie zwiększania dawkowania leczenie lamotryginą ponownie okazało się po 3 miesiącach obserwacji znamiennie skuteczniejsze niż stosowanie karbamazepiny (66,3% vs 44,7%; p = 0,001). W grupie otrzymującej gabapentynę odsetek chorych niemających napadów i kontynuujących udział w badaniu znalazł się pośrodku (55,7%). Po 6 miesiącach leczenia nadal utrzymywała się znamienna różnica między grupami otrzymującymi lamotryginę (45,2%) i karbamazepinę (32,5%; p = 0,009). Ogólna różnica między grupami po 12 miesiącach nie była znamienna (p dla różnic między grupami: 0,16). Działania niepożądane. W tabeli E-3 przedstawiono dane dotyczące układowych działań niepożądanych i przypadków toksycznego wpływu na układ nerwowy odnotowanych w czasie pierwszych 12 miesięcy leczenia u chorych, dla których wypełniono przynajmniej jeden formularz obserwacji. Odsetek chorych, u których w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia stwierdzono zwiększenie masy ciała, był znamiennie większy wśród leczonych gabapentyną niż wśród otrzymujących karbamazepinę (p = 0,002) albo lamotryginę (p = 0,001). Odsetek chorych, u których odnotowano znaczne zwiększenie masy ciała (ponad 8 kilogramów), był także znamiennie większy wśród leczonych gabapentyną niż karbamazepiną (p = 0,005) albo lamotryginą (p = 0,014). Chorzy leczeni gabapentyną zatrzymywali znamiennie więcej wody w organizmie niż otrzymujący karbamazepinę (p = 0,004) albo lamotryginę (p = 0,02). Zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej wśród leczonych lamotryginą niż gabapentyną (p = 0,002), ale odsetki chorych, którzy w czasie leczenia lamotryginą przybrali (47,5%) lub stracili na wadze (36,1%), były podobne. Reakcje nadwrażliwości (osutka o różnym stopniu nasilenia) występowały częściej wśród leczonych karbamazepiną niż lamotryginą (p = 0,007). Wśród 7 chorych przyjętych do szpitala z powodu nadwrażliwości na lek 6 przyjmowało karbamazepinę, jeden zaś lamotryginę. Hiponatriemię (stężenie sodu w surowicy poniżej 130 mg%) stwierdzano częściej wśród leczonych karbamazepiną niż gabapentyną. Nie odnotowano znamiennych różnic między grupami pod względem innych układowych działań niepożądanych. W ciągu 12 miesięcy leczenia nie stwierdzono również znamiennych różnic między grupami terapeutycznymi w odniesieniu do toksycznego wpływu na układ nerwowy. Nasilone działania niepożądane na układ nerwowy zaobserwowano u 43 pacjentów (8,1%). W okresie obserwacji zmarło 39 chorych: 15 leczonych karbamazepiną, 11 gabapentyną i 8 lamotryginą. Poszczególne przyczyny zgonów nie występowały znamiennie częściej w którejkolwiek z trzech grup terapeutycznych, co wskazuje na brak związku między stosowaniem badanego leku a zgonem. Żadnego zgonu nie można było jednoznacznie wyjaśnić stosowaniem badanego leku. Jeden chory zmarł 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania badanego leku z powodu prawdopodobnej reakcji nadwrażliwości, która spowodowała niewydolność wielonarządową. Chory ten otrzymywał karbamazepinę, ale przez tydzień przed włączeniem do badania przyjmował fenytoinę, co utrudniło ustalenie pierwotnej przyczyny zgonu. Inne przyczyny zgonu obejmowały choroby układów krążenia i oddechowego, posocznicę i nowotwór. Omówienie. Przedstawione wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące leczenia padaczki u ludzi w podeszłym wieku jest największym z dotąd przeprowadzonych. Kiedy planowano to badanie, dwóm nowo zarejestrowanym lekom przeciwpadaczkowym (gabapentynie i lamotryginie) przypisywano korzystniejsze właściwości niż standardowym lekom przeciwpadaczkowym, zwłaszcza w odniesieniu do 4/2005 NEUROLOGY wydanie polskie 45

6 farmakokinetyki i profilu działań niepożądanych. 13 Konieczne było porównanie nowych leków przeciwpadaczkowych ze standardowymi. Pod uwagę brano fenytoinę, kwas walproinowy i karbamazepinę. Ostatecznie wybrano karbamazepinę ze względu na jej powszechne stosowanie jako leku z wyboru w leczeniu padaczki z napadami częściowymi. Funkcjonowanie wątroby i nerek pogarsza się wraz z wiekiem, dlatego u ludzi starszych zaleca się zwykle stosowanie mniejszych dawek leków. 14 Wybór właściwych dawek docelowych i schematów zwiększania dawkowania był kluczowym zagadnieniem, omawianym szczegółowo podczas konsultacji z zewnętrznym komitetem doradczym. Przeanalizowaliśmy również ograniczone, dostępne wtedy piśmiennictwo na ten temat i zasięgaliśmy opinii odpowiednich firm farmaceutycznych. Wybrane dawki docelowe były mniejsze od tych, które można uznać za standardowe u młodszych dorosłych, protokół badania zawierał jednak mechanizmy, pozwalające zarówno zwiększyć, jak i zmniejszyć dawkowanie w zależności od wskazań klinicznych w każdym okresie badania. Tempo zwiększania dawkowania było wolniejsze niż stosowane zwykle w praktyce klinicznej. Ostateczne dawki badanych leków były podobne do dawek docelowych, a stężenia trzech badanych leków przeciwpadaczkowych w surowicy pozostawały małe lub umiarkowane, utrzymując się na stosunkowo stałym poziomie w czasie całego badania. W badaniu uczestniczyli chorzy ze świeżo rozpoznaną padaczką leczeni pojedynczym lekiem przeciwpadaczkowym. Dzięki temu uniknęliśmy trudności wynikających z terapii dodanej lub konieczności prowadzenia badania w układzie naprzemiennym. Współistniejące choroby nie powodowały wykluczenia z badania, dzięki czemu badana populacja odzwierciedlała rzeczywiste problemy kliniczne ludzi w podeszłym wieku. Ze względu na częste nawroty napadów po pierwszym napadzie padaczkowym u ludzi starszych (66 90%) potencjalne następstwa powtarzających się napadów i częste występowanie czynników ryzyka, takich jak choroba naczyń mózgowych (miażdżyca), uznaliśmy za zasadne przyjęcie jako jednego z kryteriów włączających wystąpienie co najmniej jednego napadu padaczkowego w ciągu poprzedzających 3 miesięcy. Najczęstszym typem napadów były napady częściowe złożone występujące samodzielnie (43,2%). Napady toniczno-kloniczne jako jedyny typ napadów padaczkowych występowały tylko u 25,3% badanych. Odsetek ten jest mniejszy od podawanego w badaniach epidemiologicznych, obejmujących głównie młodszych dorosłych. 20 Wyniki te odzwierciedlają najprawdopodobniej inną etiologię napadów padaczkowych występujących u osób w podeszłym wieku, które najczęściej są następstwem miażdżycy tętnic mózgu przedniej i środkowej. Należy się zatem spodziewać częstszego występowania napadów wywodzących się z ogniska padaczkowego umiejscowionego w obszarze czołowo- -ciemieniowym. 46 NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005 Duża zapadalność na padaczkę ludzi starszych nie jest dostatecznie doceniana jako ważny problem kliniczny. Przypuszczamy, że napady częściowe złożone często pozostają nierozpoznane, ujawniając się w postaci słabo zauważalnych i zróżnicowanych objawów. Napady częściowe złożone mogą się na przykład przejawiać wyłącznie krótkotrwałymi epizodami splątania lub wpatrywania się, którym nie towarzyszy żadna aktywność ruchowa lub jest ona bardzo niewielka (automatyzmy). U żadnego spośród 25,3% pacjentów mających wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne nie stwierdzono objawów przemawiających za rozpoznaniem pierwotnej padaczki uogólnionej, takich jak uogólnione wyładowania typu iglica i fala w zapisie EEG. Przyjęty przez nas podstawowy wskaźnik skuteczności leczenia kontynuowanie udziału w badaniu przez 12 miesięcy różnił się znamiennie między grupami terapeutycznymi. Po 12 miesiącach obserwacji w badaniu pozostało znacznie mniej chorych leczonych karbamazepiną niż otrzymujących gabapentynę albo lamotryginę. Uzyskane wyniki wskazują, że nie było to spowodowane różnicami w skuteczności leków. Skuteczność oceniano na podstawie: (1) odsetka pacjentów, u których napady nie wystąpiły przez 12 miesięcy, (2) czasu upływającego do wystąpienia pierwszego napadu i (3) odsetka pacjentów, u których napady nie wystąpiły, kontynuujących udział w badaniu. Nie stwierdziliśmy znamiennych różnic między grupami terapeutycznymi pod względem któregokolwiek z wymienionych wskaźników. Wśród pacjentów kontynuujących udział w badaniu przez 52 tygodnie odsetek niemających napadów był największy w grupie otrzymującej karbamazepinę. Wskaźniki wymienione w punktach 1. i 2. działały jednak na korzyść gorzej tolerowanych leków, ponieważ napady można było policzyć jedynie u osób kontynuujących udział w badaniu, tymczasem pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli swój udział, mogli wykazywać zwiększone ryzyko nawrotów. Trzeci wskaźnik działał na korzyść dobrze tolerowanego leku. W tym przypadku analiza ITT wykazała, że najwięcej chorych niemających napadów i kontynuujących udział w badaniu było wśród leczonych lamotryginą. Po 3 miesiącach leczenia stwierdzono znamiennie większy odsetek chorych, u których nie wystąpiły napady, w grupie otrzymującej lamotryginę. Podobnej różnicy nie odnotowano jednak ani po 6, ani 12 miesiącach leczenia (patrz Wskaźniki skuteczności leczenia). Różnice w skuteczności zacierały się jeszcze bardziej po wyłączeniu z analizy początkowej 6-tygodniowej fazy stopniowego zwiększania dawkowania. Wydaje się zatem, że głównym czynnikiem decydującym o kontynuowaniu udziału w badaniu był nie tyle stopień opanowania napadów, co częstość występowania działań niepożądanych. Średni wiek chorych, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, był większy niż tych, którzy ukończyli badanie zgodnie z planem (73 vs 71,5, p = 0,0193), uważamy jednak, że różnica ta nie mia-

7 ła istotnego wpływu na wyniki badania. Analizując stężenia badanych leków w surowicy oznaczone w chwili zakończenia udziału w badaniu lub niedługo przedtem, stwierdziliśmy, że stężenia lamotryginy i karbamazepiny były nieznacznie mniejsze od obserwowanych w fazie leczenia podtrzymującego (tzn. po pierwszych 6 tygodniach stopniowego zwiększania dawkowania). Stężenia gabapentyny oznaczone w chwili zakończenia udziału w badaniu były natomiast większe od stwierdzanych we wcześniejszych okresach badania. Mniejsze stężenia karbamazepiny (średnie stężenie: 4,95 μg/ml) i wolnej karbamazepiny (średnie stężenie: 0,69 μg/ml) w chwili zakończenia udziału w badania w porównaniu ze stwierdzanymi w okresie leczenia podtrzymującego potwierdzają, że wybór dawki początkowej i sposobu zwiększania dawkowania był zachowawczy, nie stanowiąc wystarczającego wyjaśnienia braku tolerancji leku. Przeciwna zależność może dotyczyć gabapentyny, której średnie stężenia oznaczone w chwili zakończenia udziału w badaniu było większe od oznaczonego w okresie leczenia podtrzymującego. Ponieważ większość badanej przez nas populacji stanowili mężczyźni, nie można wykluczyć, że uzyskanych wyników nie można uogólnić na całą populację. Należy jednak zwrócić uwagę, że występowanie napadów padaczkowych u młodszych kobiet zależy częściowo od fluktuacji hormonalnych, które nie są istotnym czynnikiem u kobiet w podeszłym wieku. Sądzimy zatem, że wyniki naszego badania można odnieść do całej populacji. Protokół badania dopuszczał zwiększenie dawkowania powyżej dawki docelowej, jeżeli nie uzyskano zadowalającego opanowania napadów, jak również zmniejszenie dawki w celu ograniczenia lub wyeliminowania działań niepożądanych. W czasie pierwszych 12 miesięcy odsetek chorych, u których zmniejszono dawkę leku, wynosił od 30,7% w grupie otrzymującej karbamazepinę do 32,2% w grupie otrzymującej gabapentynę. W początkowym okresie zwiększania dawkowania odsetek chorych, u których zmniejszono dawkę, wynosił od 11,7% wśród leczonych lamotryginą do 16,2% wśród leczonych karbamazepiną. Jeżeli dawka początkowa któregokolwiek z leków byłaby zbyt duża, należałoby się spodziewać większego odsetka pacjentów przedwcześnie kończących udział w badaniu w grupie otrzymującej dany lek w czasie pierwszych 2 tygodni leczenia, pamiętając, iż dawka karbamazepiny nie była w tym czasie zmieniana, a dawkowanie tego leku zwiększano wolniej, niż się to zwykle stosuje w praktyce klinicznej. W rzeczywistości odsetek pacjentów kontynuujących udział w badaniu był podobny we wszystkich trzech grupach terapeutycznych aż do końca 3. tygodnia obserwacji (ryc. 3.). Różnice między grupami ujawniły się między 4. i 6. tygodniem obserwacji. Sposób zwiększania dawkowania nie miał zatem istotnego wpływu na uzyskane wyniki. Czy zastosowanie preparatu karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu wpłynęłoby na uzyskane wyniki? Ze względu na dłuższy u ludzi w podeszłym wieku okres półtrwania, związany głównie ze zmniejszonym metabolizmem w wątrobie, wahania stężenia leku w surowicy odgrywają prawdopodobnie mniejszą rolę. Możliwe korzyści stosowania preparatu karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu są zatem ograniczone. Stosunkowo mniejsze stężenie karbamazepiny w surowicy w tej populacji chorych w porównaniu z oczekiwanym zwykle u młodszych osób dodatkowo zmniejsza znaczenie preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Uważamy zatem, że zastosowanie preparatu karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu nie wpłynęłoby znacząco na uzyskane przez nas wyniki. Dodatek Biuro Przewodniczącego: R. Eugene Ramsay, MD, Miami, FL, współprzewodniczący badania; A. James Rowan, MD, Bronx, NY, współprzewodnicząca badania, Flavia Pryor, RN, MPH, Miami, FL, National Study Coordinator. Cooperative Studies Program Coordinating Center (CSPCC), Perry Point, MD: Joseph F. Collins, ScD, Dyrektor; Susan Stinnett, Linda Linzy, Colleen Crigler, Chan-Shue Lee, Pat Grubb, Beverly Calvert. Cooperative Studies Program Clinical Research Pharmacy Coordinating Center (CSPCRPCC), Albuquerque, NM: Mike Sather, PhD, FASHP, Cindy Colling, RPh, MS, Kathy D. Boardman, RPh, Jenine Peterson, BS. Data Safety Monitoring Board: John Pellock, MD, Dan Berlowitz, MD, Carla Herman, MD, Steven Schachter, MD, James Willmore, MD, Nancy Temkin, PhD, Kerry Lee, PhD. Human Rights Committee, Cooperative Studies Program Coordinating Center, Perry Point, MD: Clint McSherry, PhD, Rev. James Jones, James Crothers, Anthony Harris, MD, Lettie Carr, Rose Kurz, Thaddeus Prout, MD, Adele M. Gilpin, PhD, JD, Alan Fix, MD, MS, Mary Zorzi. Ośrodki biorące udział w badaniu (VA Coperative Study #428 Group): Birmingham, AL R. Edward Faught, MD, Diana Wilhite, Cheryl Hall; Boston, MA Thomas Browne, MD, Barbara Dworetzky, MD, Menisha Thakore, MD, Sheila Savickis, RN; Bronx, NY Maria Muxfeldt, MD, Martin Gluck, MD, PhD, Helene Price, MD, Linda Tuchman, LPN; Chicago, IL Mary Lou Tomyanovich, MD, Cristina Orfei, MD, Rita Shapire, DO, Susan Winkler, PharmD; Dallas, TX Gregory Carter, MD, PhD, Amy Choate, BS; Denver, CO Mark Spitz, MD, Jacci Bainbridge, PharmD; Gainseville, FL Bassim Uthman, MD, Brenda Smith, RN; Hines, IL Meenal Mamdani, MD, Sudha Gupta, MD, Katarzyna Olejniczak; Miami, FL John DeToledo, MD, Juanita Johnson, BS; New Orleans, LA Tim Frederick, MD, Kathryn LaRussa, RN; Oklahoma City, OK Peggy Wisdom, MD, K. J. Oommen, MD, Terry Rogers-Neame, MD, Richard Dasheiff, MD, Neil Holland, MD, Kersi Bharucha, MD, Marsha DeWitt, RN; Phoenix, AZ Richard Matthews, MD, Jaswant Sachdev, MD, Halina Roznowski; Pittsburgh, PA Anne Van Cott, MD, Regina Fenton, MSN; Portland, OR Martin D. Salinsky, MD, Debbie Johnstone, RN; Richmond, VA Alan Towne, MD, Heather Shebelski, RN; San Diego, CA Vincent Iragui, MD, Karen Wetzel, PA; San Francisco, CA William Marks, MD, Elaine Lanier, RN; San Antonio, TX Jose Cavazos, MD, Laura Moreno, RN, USA. Pi miennictwo miennictwo 1. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota Epilepsia 1993;34: Hauser WA. Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly. In: Rowan AJ, Ramsay RE, eds. Seizures and epilepsy in the elderly. New York: Butterworth-Heinemann, 1997; Vestal RE, Cusack BJ. Pharmacology and aging. In: Schneider EL, Rowe JW, eds. Handbook of the biology of aging. San Diego: Academic Press, 1990; Rowe JW, Andres RA, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in man: a cross sectional and longitudinal study. J Gerontol 1976;31: Woodhouse KW, Wynne HA. Age-related changes in liver size and hepatic blood flow. The influence of drug metabolism in the elderly. Clin Pharmacokinet 1988;15: Salzman C, Shader RI, Greenblatt DJ, Harmatz JS. Long versus short half-life benzodiazepines in the elderly. Kinetics and clinical effects of diazepam and oxazepam. Arch Gen Psychiatry 1983;40: Feely J, Coakley D. Altered pharmacodynamics in the elderly. Clin Geriat Med 1990;6: /2005 NEUROLOGY wydanie polskie 47

8 8. The US Gabapentin Study Group. The long-term safety and efficacy of gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 1994;18: Goa KL, Ross SR, Chrisp P. Lamotrigine: a review of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 1993;46: Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, double-blind, randomized comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group. Epilepsy Res 1999;37: Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313: Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, DVA Cooperative Study No. 264 Group. A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonicclonic seizures in adults. N Engl J Med 1992;327: Ramsay RE, Pryor FM. Gabapentin: adverse effects. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002; Leppik IE, Cloyd JC. Epilepsy in the elderly. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002; So EL, Annegers JF, Hauser WA, O Brien PC, Whisnant JP. Populationbased study of seizure disorders after cerebral infarction. Neurology 1996;46: Heuts-van Raak L, Lodder J, Kessels F. Late seizures following a first symptomatic brain infarct are related to large infarcts involving the posterior area around the lateral sulcus. Seizure 1996;5: Luehdorf K, Jensen LK, Plesner AM. Etiology of seizures in the elderly. Epilepsia 1986;27: Sung CY, Chu NS. Epileptic seizures in thrombotic stroke. J Neurol 1990;237: Paolucci S, Silvestri G, Lubich S, Pratesi L, Traballesi M, Gigli GL. Poststroke late seizures and their role in rehabilitation of inpatients. Epilepsia 1997;38: Hauser WA, Anderson VE, Loewenson RB, McRoberts SM. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure. N Engl J Med 1982;307: NEUROLOGY wydanie polskie 4/2005