Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi Postępy w neurologii dziecięcej w 2003 roku

Transkrypt

1 prof. dr hab. med. Marek Kaciński Kierownik Kliniki Neurologii Dziecięcej CM UJ w Krakowie Konsultant wojewódzki w dziedzinie neurologii dziecięcej W podsumowaniu postępów w neurologii dziecięcej w 2003 roku uwzględniłem przede wszystkim przeglądy systematyczne publikowane w Bibliotece Cochrane (Cochrane Library), które są racjonalną weryfikacją wielu badań naukowych z zakresu terapii w neurologii dziecięcej. Poza tym przegląd zawiera informacje o istotnych dla praktyki i rozwoju tej dyscypliny wydarzeniach roku Z Biblioteki Cochrane wybrano prace, które w większości dotyczą leczenia padaczki, to jest zagadnienia niezwykle istotnego z punktu widzenia praktycznego. Jednocześnie jest to dziedzina, w której nadal istnieje zbyt wiele dowolności, tradycji versus nowoczesności, a nawet niezrozumiałych decyzji farmakoterapeutycznych. Leczenie padaczki W artykule uwzględniono 8 przeglądów systematycznych dotyczących leczenia padaczki u dzieci, które w roku 2003 wydrukowano i umieszczono w Cochrane Library. Powinny się one przyczynić do wyboru właściwego postępowania, a poprzez to do poprawy wyników leczenia padaczki u dzieci. Opublikowane prace obejmują 3 grupy zagadnień: - leczenie wybranych rodzajów padaczki, tj. napadów toniczno-klonicznych i stanu padaczkowego, napadów zgięciowych i napadów nieświadomości; - ocena skuteczności monoterapii karbamazepiną w porównaniu z walproinianami, fenytoiną i fenobarbitalem w leczeniu padaczki; - ocena skuteczności leczenia napadów padaczkowych o początku częściowym lub toniczno-klonicznym fenytoiną w porównaniu z walproinianami i fenobarbitalem. Leczenie napadów toniczno-klonicznych i stanu padaczkowego Napady toniczno-kloniczne oraz stan padaczkowy tych napadów są stanem naglącym. Chorzy są na ogół leczeni na oddziałach ratunkowych i intensywnej opieki medycznej. Leki stosowane w takich przypadkach powinny być skuteczne, działać szybko i nie powodować istotnych działań niepożądanych. Grupa padaczkowa Cochrane Collaboration po systematycznym przeszukaniu piśmiennictwa dotyczącego stosowania pochodnych benzodiazepin, fenobarbitalu, fenytoiny i paralaldehydu uznała, że jedynie badanie Appletona i wsp. jest wystarczająco wiarygodne.[1] Autorzy ocenili w nim skuteczność leczenia drgawkowego stanu padaczkowego typu grand mal za pomocą diazepamu lub lorazepamu. Było to trwające rok badanie z pseudorandomizacją, prowadzone metodą otwartej próby, do którego zakwalifikowano 102 dzieci w wieku od 1 miesiąca do 16 lat. Stan padaczkowy miał u nich charakter objawowy lub idiopatyczny, po wykluczeniu jednak ostrego urazu głowy, encefalopatii metabolicznej, zapalenia opon i zapalenia mózgu wywołanego przez Herpes simplex. Badaniem nie objęto również chorych ze stanem padaczkowym nieświadomości i napadów częściowych złożonych oraz z napadami rzekomopadaczkowymi. Za przerwanie stanu padaczkowego uznawano ustąpienie drgawek w ciągu 8 minut. Dzieciom podawano dożylnie lub doodbytniczo (zależnie od łatwości uzyskania dostępu dożylnego) lorazepam lub diazepam, a w razie ich nieskuteczności stosowano dodatkowy lek przeciwpadaczkowy. Stwierdzono, że po dożylnym wstrzyknięciu jednej lub dwóch dawek lorazepamu uzyskano przerwanie stanu padaczkowego u 70% dzieci, a po podaniu diazepamu - u 65% (RB: 1,09; 95% CI: 0,77-1,54). U 22% dzieci po dożylnym podaniu lorazepamu, a u 35% po diazepamie, w ciągu 24 godzin wystąpiły ponownie drgawki (RR: 0,63; 95% CI: 0,27-1,46). Tylko 4% dzieci leczonych dożylnie lorazepamem i 15% leczonych dożylnie diazepamem wymagało podania dodatkowego leku przeciwdrgawkowego w celu opanowania stanu padaczkowego (RR: 0,25; 95% CI: 0,03-2,03). Autorzy tego systematycznego przeglądu piśmiennictwa wyciągnęli wniosek, że nie ma wystarczających danych, pozwalających zarekomendować jednoznacznie jako lek pierwszego wyboru lorazepam albo diazepam podawany dożylnie. Chociaż omawiane badanie wykazało, że lorazepam podawany doodbytniczo strona 1 / 5

2 (niezarejestrowany i niedostępny w Polsce - przyp. red.) był znamiennie skuteczniejszy i bezpieczniejszy niż doodbytnicza postać diazepamu, to uzyskany wynik nie był wystarczająco precyzyjny (dość szeroki przedział ufności), aby zalecić zastąpienie diazepamu w postaci doodbytniczej lorazepamem. Leczenie napadów zgięciowych (zespołu Westa) Zespół Westa ze względu na częste występowanie u chorych hipsarytmii, a u większości dzieci także opóźnienia rozwoju psychoruchowego, jest codziennym wyzwaniem dla neuropediatrów. Przegląd systematyczny dokonany przez trzech ekspertów Cochrane Collaboration uwzględniał przerwanie napadów drgawkowych, czas upływający do ich przerwania, pozostawanie wolnym od napadów, redukcję napadów, ustąpienie hipsarytmii, częstość występowania padaczki i objawy niepożądane.[2] Do analizy zakwalifikowano 11 badań obejmujących 514 dzieci i 8 leków. W żadnym z badań nie uwzględniono jednak długoterminowej oceny rozwoju psychoruchowego i występowania innych rodzajów padaczki u dzieci z zespołem Westa. W badaniach, obejmujących małe grupy chorych, wskazywano na większą skuteczność wigabatryny niż hydrokortyzonu, wigabatryny niż placebo oraz ACTH niż prednizonu, a także na większą skuteczność dużych dawek wigabatryny w porównaniu z dawkami małymi. Ze względu na istotne kliniczne i metodologiczne różnice w zakwalifikowanych badaniach nie udało się w tej metaanalizie jednoznacznie wykazać, która z powyższych metod leczenia napadów zgięciowych jest najskuteczniejsza. U 18 na 514 dzieci zmieniono leczenie ze względu na wystąpienie skutków niepożądanych, a 4 dzieci zmarło. Według Autorów przeglądu nie można obecnie zarekomendować żadnego z wymienionych powyżej leków jako istotnie skuteczniejszego od innych w leczeniu napadów zgięciowych, z wyjątkiem wigabatryny w leczeniu napadów w stwardnieniu guzowatym (co wykazano w jednym badaniu). Tym samym dla lekarza praktyka nadal pozostaje bez odpowiedzi pytanie, jakie jest optymalne leczenie napadów zgięciowych. Należy zatem zawsze rozważyć ryzyko wystąpienia znanych działań niepożądanych w odniesieniu do potencjalnych korzyści terapii. Leczenie napadów nieświadomości Napady nieświadomości mają charakter nagłej i chwilowej utraty świadomości, a jeżeli towarzyszą jej typowe zmiany w zapisie EEG (pod postacią iglic z falą wolną, 3 cykle na sekundę), to napady takie nazywamy typowymi napadami nieświadomości. Napady te stanowią 10% wszystkich napadów padaczkowych u dzieci. Występują one w czterech zespołach padaczkowych, zgodnie z klasyfikacją Komisji Klasyfikacji i Terminologii Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej z 1989 roku. Są to: padaczka nieświadomości dzieci, padaczka nieświadomości młodzieży, młodzieńcza padaczka miokloniczna i miokloniczna padaczka z napadami nieświadomości. W leczeniu typowych napadów nieświadomości stosuje się etosuksymid, kwas walproinowy i lamotryginę. Nie wiadomo jednak, który z tych leków należy uznać za lek pierwszego wyboru. Od wielu lat za takie leki w młodzieńczej padaczce mioklonicznej uznawano walproiniany, jednak w opublikowanych pracach nie ma na to jednoznacznie przekonujących danych naukowych. Zagadnienie to jest jednak istotne, zarówno jeżeli chodzi o samą skuteczność leków w stosunku do napadów, jak i o stosowanie leków w okresie płodności u kobiet. Przegląd systematyczny Cochrane miał zatem wskazać lek z wyboru, który mógłby być stosowany u młodocianych.[3] Autorzy znaleźli 4 badania z randomizacją na ten temat, które przeprowadzono na przestrzeni 20 lat. W trzech z nich porównywano etosuksymid z walproinianami, a w jednym lamotryginę z placebo. Do tego ostatniego zakwalifikowano 29 pacjentów z typowymi nowo rozpoznanymi napadami nieświadomości w wieku 3-15 lat. Wszystkie dzieci otrzymywały lamotryginę przez 4 tygodnie. W tym czasie u 71% z nich nie występowały napady kliniczne, a w 24-godzinnym zapisie EEG z hiperwentylacją nie wykazano typowych dla napadów nieświadomości zmian. Następnie dzieci, które zadowalająco zareagowały na leczenie lamotryginą, losowo kwalifikowano do jednej z dwóch grup, w których przez kolejne 4 tygodnie podawano lamotryginę lub placebo. Okazało się, że napady nie występowały u 64% chorych, u których kontynuowano leczenie lamotryginą, i tylko u 21% otrzymujących placebo (p <0,03). W żadnym z 3 innych badań zakwalifikowanych do przeglądu nie znaleziono istotnej różnicy między skutecznością walproinianów i etosuksymidu w kontroli napadów nieświadomości. Wszystkie prace miały jednak duże braki metodologiczne i zbyt duży przedział ufności (świadczący o małej precyzji uzyskanych wyników), co sprawiło, iż Autorzy przeglądu nie mogli rozstrzygnąć, który z tych leków polecić do leczenia typowych napadów nieświadomości. W przeglądzie przypomniano działania niepożądane tych leków. Walproiniany wywoływały głównie strona 2 / 5

3 małopłytkowość, leukopenię, nudności, wymioty i senność. Etosuksymid powodował natomiast senność, nudności, wymioty, leukopenię i męczliwość. W czasie leczenia lamotryginą najczęściej stwierdzano osutkę skórną, a u około 5% pacjentów objawy ze strony układu nerwowego (astenię, ból głowy, hiperkinezje i zawroty głowy). Monoterapia karbamazepiną czy walproinianami? Pomimo braku wiarygodnych danych naukowych karbamazepina i walproiniany są obecnie uznawane za leki pierwszego wyboru w leczeniu padaczki u dzieci i dorosłych (walproiniany w napadach uogólnionych, a karbamazepina w częściowych). Metaanaliza opublikowana przez Bibliotekę Cochrane dotycząca tego zagadnienia wykazała, że istnieją dane przemawiające za stosowaniem karbamazepiny jako leku pierwszego wyboru w padaczce częściowej.[4] Nie potwierdzono natomiast poglądu, że walproiniany są skuteczniejsze niż karbamazepina w napadach toniczno-klonicznych u chorych na padaczkę pierwotnie uogólnioną. Ponadto stwierdzono, że u większości chorych objętych badaniami nieprawidłowo zaklasyfikowano typ napadów i tylko ryzyko oraz czas (hazard względny - HR) od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia pierwszego napadu wykazywały związek z rodzajem zastosowanej terapii. Takiego związku nie wykazano natomiast dla ryzyka przerwania leczenia (z powodu nietoleracji leku) oraz szansy na uzyskanie remisji napadów (zdefiniowanej jako niewystępowanie napadów co najmniej przez rok). Nieprawidłowości w klasyfikacji napadów, jak i zbyt szerokie przedziały ufności uzyskanych wyników sprawiły, że według Autorów przeglądu nie można jednoznacznie stwierdzić, który z tych leków należy traktować jako lek pierwszego wyboru w napadach uogólnionych u dorosłych i dzieci. Stwierdzono, że młodsi pacjenci lepiej odpowiadają na walproiniany, a starsi na karbamazepinę, co być może jest związane z częstszym występowaniem padaczki uogólnionej u dzieci i młodzieży.[4] Monoterapia karbamazepiną czy fenytoiną? W wielu krajach zarówno karbamazepina, jak i fenytoina są uznawane za leki pierwszego wyboru w leczeniu napadów częściowych i toniczno-klonicznych. W Europie częściej stosowana jest karbamazepina, zaś w USA fenytoina. Nie udowodniono dotąd jednak, aby któryś z tych leków był skuteczniejszy, różnice dotyczą raczej skutków niepożądanych (przerostu dziąseł u leczonych fenytoiną i wad cewy nerwowej potomstwa w przypadku stosowania karbamazepiny u kobiet w ciąży). Ten problem był dotychczas tematem 9 publikacji, z których do przeglądu systematycznego Cochrane zakwalifikowano 3 badania.[5] Metaanalizą objęto 551 pacjentów (61% chorych zakwalifikowanych do 9 przeprowadzonych dotychczas badań), którym podawano jeden z leków w związku z wystąpieniem napadów częściowych albo toniczno-klonicznych, z następowymi napadami uogólnionymi albo bez nich. U chorych występowały jednak i inne postaci napadów uogólnionych, to jest miokloniczne i nieświadomości, a wiadomo, że zarówno karbamazepina, jak i fenytoina mogą nasilać te napady. Również w tej metaanalizie nie znaleziono jednoznacznych danych wskazujących na występowanie istotnych różnic w leczeniu karbamazepiną i fenytoiną. Monoterapia karbamazepiną czy fenobarbitalem? Ze względu na skutki niepożądane fenobarbital jest obecnie rzadziej stosowany w Europie i USA, ale w krajach rozwijających się nadal jest popularnym lekiem. Autorzy dokonali przeglądu badań, w których oceniano skuteczność karbamazepiny i fenobarbitalu w leczeniu napadów częściowych oraz toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych.[6] Wybrano 684 pacjentów z czterech badań, którzy spełnili kryteria kwalifikacyjne (59% chorych, których dane opublikowano w 9 przeprowadzonych dotychczas pracach). Wśród chorych przeważali pacjenci z napadami o charakterze częściowym. U chorych z napadami uogólnionych drgawek toniczno-klonicznych karbamazepina w porównaniu z fenobarbitalem zwiększała szansę na szybsze ustąpienie napadów (HR: 1,5; 95% CI: 0,95-2,35), choć różnica ta nie była statystycznie istotna. W przypadku napadów częściowych znamiennie korzystniejszy był natomiast fenobarbital (HR: 0,71; 95% CI: 0,55-0,91). strona 3 / 5

4 U chorych z napadami uogólnionymi leczonych karbamazepiną w porównaniu z leczonymi fenobarbitalem zauważono trend do częstszego i wcześniejszego uzyskiwania remisji (co najmniej 12 miesięcy bez napadów), choć wynik nie osiągnął istotności statystycznej (HR: 0,61; 95% CI: 0,36-1,03). U chorych z napadami częściowymi nie stwierdzono natomiast znamiennej różnicy w skuteczności obu leków. Karbamazepina była lepiej tolerowana niż fenobarbital, jednak ze względu na ryzyko nasilania innych rodzajów napadów uogólnionych (mioklonicznych i nieświadomości), według Autorów przeglądu nie należy jej zalecać jako lek stosowany z wyboru w padaczce uogólnionej. Fenytoina czy walproiniany w leczeniu napadów częściowych i toniczno-klonicznych? W praktyce klinicznej panuje silne przekonanie o większej skuteczności walproinianów w napadach uogólnionych, a fenytoiny w napadach o początku częściowym. Metaanaliza badań zakwalifikowanych do przeglądu systematycznego Cochrane, którymi objęto głównie chorych z uogólnionymi napadami drgawek toniczno-klonicznych, nie wykazała natomiast znamiennych różnic pomiędzy oboma lekami w zakresie: tolerancji leczenia; szansy na szybsze uzyskanie remisji napadów trwającej co najmniej 12 miesięcy; szansy na szybsze uzyskanie remisji trwającej co najmniej 6 miesięcy (choć w tym wypadku zauważono tendencję do nieco większej skuteczności walproinianów, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej [HR: 0,8; 95% CI: 0,59-1,08]); szansy na późniejsze pojawienie się napadów po rozpoczęciu leczenia (choć w tym wypadku u chorych z napadami częściowymi zaobserwowano tendencję do nieco większej skuteczności fenytoiny, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej [HR: 0,81; 95% CI: 0,59-1,1]).[7] Autorzy tej metaanalizy podkreślili konieczność prawidłowej klasyfikacji napadów i zespołów padaczkowych w chwili rozpoznawania padaczki, nadal bowiem istotny odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną padaczką nie jest pod tym względem prawidłowo klasyfikowany. Fenobarbital czy fenytoina w leczeniu napadów częściowych i toniczno-klonicznych? Te dwa niedrogie leki są częściej stosowane w krajach rozwijających się niż w krajach wysoko rozwiniętych. Zadaniem Autorów przeglądu systematycznego Cochrane było określenie przydatności tych leków do leczenia padaczki z napadami o początku częściowym lub pierwotnie uogólnionymi napadami drgawek toniczno-klonicznych (przy czym u chorych mogły występować także inne rodzaje napadów uogólnionych).[8] Analizą objęto 599 chorych, w tym dzieci, którzy uczestniczyli w 4 badaniach. Ryzyko przerwania leczenia fenobarbitalem (prawdopodobnie ze względu na działania niepożądane) było znamiennie większe w porównaniu z fenytoiną (HR: 1,62; 95% CI: 1,22-2,14). Nie stwierdzono znamiennej różnicy w odniesieniu do szansy na szybsze uzyskanie remisji trwającej co najmniej 12 miesięcy i późniejszego pojawienia się pierwszego napadu po rozpoczęciu leczenia (choć w tym wypadku zauważono tendencję do nieco większej skuteczności fenytoiny, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR: 0,84; 95% CI: 0,68-1,05). Żaden z obu leków nie okazał się więc wyraźnie skuteczniejszy w leczeniu któregoś rodzaju napadów, fenytoina była natomiast znamiennie lepiej tolerowana.[8] Ból głowy u dzieci Leczenie napadu migreny Brousseau i wsp. przeprowadzili metodą podwójnie ślepej próby badanie z randomizacją, do którego zakwalifikowali dzieci w wieku 5-18 lat, które zgłosiły się do dwóch izb przyjęć w USA z powodu napadu bólu głowy.[9] 33 dzieciom podano prochlorperazynę, a u 29 zastosowano ketorolak. Zmniejszenie nasilenia bólu co najmniej o 50% (pomiar za pomocą specjalnej skali klinicznej) uzyskano po 1 godzinie od podania leku u 84,8% dzieci leczonych prochlorperazyną i u 55,2% dzieci, którym podano ketorolak (RB: 1,54; 95% CI: 1,1-2,3; NNT: 4; 95% CI: 2-15). Mniej niż 30% dzieci w każdej grupie miało nawrót bólu, a dwoje lekkie objawy niepożądane. Autorzy badania wyciągnęli wniosek, że prochlorperazyna podawana dożylnie jest skuteczniejsza niż ketorolak w leczeniu napadu migrenowego bólu głowy u dzieci. Kongres Międzynarodowego Towarzystwa Bólu Głowy W dniach września 2003 roku odbył się w Rzymie Kongres Międzynarodowego Towarzystwa Bólu Głowy (International Headache Society), na którym przedstawiono drugą edycję Międzynarodowej Klasyfikacji Bólu Głowy.[10] Znalazły w niej miejsce z dawna oczekiwane przez środowisko neurologów dziecięcych zmiany dotyczące klasyfikacji przede wszystkim migreny u dzieci. Jeżeli chodzi o kryteria rozpoznania, to skrócono czas trwania bólu migrenowego do 1 godziny u nieleczonych dzieci. Uznano, że u dzieci jest to zwykle ból obustronny, a dopiero u młodzieży przybiera on charakter jednostronny. Za najczęściej występującą aurę uznano wzrokową, za rzadszą czuciową, a za najrzadszą dysfatyczną. Zgodzono się również z obserwacjami praktyków neuropediatrów, że u małych strona 4 / 5

5 dzieci o obecności foto- i fonofobii można wnioskować na podstawie zachowania się dziecka. Zjazd Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych W Warszawie, w dniach maja 2003 roku, odbył się IV Zjazd Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych (PTND), a streszczenia wygłoszonych prac wydrukowano w czasopiśmie Towarzystwa.[11] W ramach epileptologii wskazano na potrzebę coraz lepszej charakterystyki zespołów padaczkowych, w tym z zastosowaniem metod matematycznych w zakresu elektrofizjologii. Wskazano także na ACTH jako lek pierwszego wyboru w zespole Westa. Przypomniano o użyteczności pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) w planowaniu leczenia neurochirurgicznego padaczki i o zwiększającej się liczbie ligandów (histaminowych, opioidowych, serotoninowych) umożliwiających identyfikację obszarów padaczkorodnych. Analog tryptofanu pozwala na przykład odróżnić guzki padaczkorodne od niepadaczkorodnych w stwardnieniu guzowatym, będącym ważną przyczyną zespołu Westa. Wśród licznych zagadnień i postępów neurogenetyki omówiono między innymi zagadnienia ceroidolipofuscynoz, w tym szybkiej diagnostyki najczęstszych mutacji, a także genetycznie uwarunkowanej niesprawności intelektualnej. W zakresie chorób nerwowo-mięśniowych omawiano zastosowanie kortykosteroidów we wczesnych stadiach dystrofii mięśniowej Duchenne'a oraz przesłanki neuropatogenetyczne dla leczenia rdzeniowego zaniku mięśni u dzieci. Piśmiennictwo 1. Appleton R., Martland T., Phillips B.: Drug management for acute tonicclonic convulsions including convulsive status epilepticus in children (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 2. Hancock E., Osborne J.: Treatment of infantile spasms (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 3. Posner E.B., Mohamed K., Marson A.G.: Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 4. Marson A.G., Williamson P.R., Hutton J.L. i wsp.: On behalf of the epilepsy monotherapy trialists. Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 5. Tudur Smith C., Marson A.G., Clough H.E., Williamson P.R.: Carbamazepine versus phenytoin monotherapy for epilepsy (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 6. Tudur Smith C., Marson A.G., Williamson P.R.: Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 7. Tudur Smith C., Marson A.G., Williamson P.R.: Phenytoin versus valproate for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 8. Taylor S., Tudur Smith C., Williamson P.R., Marson A.G.: Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures (Cochrane Review). Cochrane Library, 2004; 1 9. Brousseau D.C., Duffy S.J., Anderson A.C., Linakis J.G.: Treatment of pediatric migraine headaches: a randomized, double-blind trail of prochlorperazine versus ketorolac. Ann. Emerg. Med., 2004; 43: Olesen J., Bousser M.G., Diener H. i wsp.: The international classification of headache disorders. 2nd ed. Cephalalgia, 2004; 24 (supl. 1): Neurologia Dziecięca, 2003; 12 supl. zjazdowy: 1-82 strona 5 / 5