(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. A61L 27/12 ( ) C01B 25/32 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/44 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Materiały biomedyczne (30) Pierwszeństwo: GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/04 (73) Uprawniony z patentu: University Court Of The University Of Aberdeen, Aberdeen, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 IAIN R. GIBSON, Aberdeen, GB JANET M. S. SKAKLE, Aberdeen, GB DANIEL J. HADDEN, Aberdeen, GB THOMAS BUCKLAND, Elstree, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy materiałów biomedycznych, takich jak syntetyczne materiały kościozastępcze. W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy materiału stanowiącego ko-podstawiony węglanem i krzemianem fosforan wapnia oraz procesu jego wytwarzania. [0002] Łączne efekty starzejącej się populacji i wyższych oczekiwań co do jakości życia spowodowały zwiększające się globalne zapotrzebowanie na implanty ortopedyczne do zastępowania lub augmentacji uszkodzonych kości i stawów. Obecne złote standardy w przeszczepianiu kości obejmują stosowanie autoprzeszczepu i przeszczepu allogenicznego, ale te sposoby coraz częściej uznaje się za nieidealne, z powodu ograniczeń w pozyskiwaniu i zgodności. Przez ponad 30 lat, jako substytuty przeszczepów kostnych, uwzględniana była ceramika do stosowania w zastępowaniu lub rozszerzeniu tradycyjnych przeszczepów kości. W szczególności, propaguje się fosforany wapnia, takie jak hydroksyapatyt, w wyniku ich właściwości przewodności kostnej. [0003] A zatem, w miarę rozwoju techniki chirurgicznej i wiedzy medycznej, wzrosło zapotrzebowanie na syntetyczne materiały kościozastępcze. W konsekwencji, istnieje zwiększające się zainteresowanie rozwojem syntetycznych materiałów kościozastępczych do wypełniania defektów kostnych zarówno w miejscach przenoszących obciążenia jak i w miejscach nieprzenoszących obciążeń, tak jak przy rekonstrukcji stawów i twarzy. [0004] Biokompatybilność hydroksyapatytu, w połączeniu z podobieństwami pomiędzy strukturą kryształu hydroksyapatytu i zawartością substancji mineralnych w kości, doprowadziły do wielkiego zainteresowania hydroksyapatytem jako materiałem do augmentacji defektów kostnych. Grupa minerałów apatytowych jest oparta na fosforanie wapnia, przy czym w stechiometrycznym hydroksyapatycie stosunek molowy Ca/P wynosi 1,67. Hydroksyapatyt określony jest wzorem chemicznym Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2. Donoszono, że syntetyczny hydroksyapatyt jest stosowany jako materiał kościozastępczy w postaci porowatej, granulowanej, do napylania plazmowego i w postaci zwartej. Badania wykazały, że hydroksyapatyt ma strukturę podobną do głównego nieorganicznego składnika ludzkich kości. Różnice pomiędzy syntetycznym a biologicznym hydroksyapatytem polegają na tym, że ten pierwszy jest mniej aktywny biologicznie i ma mniejszą wytrzymałość niż hydroksyapatyt biologiczny. Wykazano, że biologiczny hydroksyapatyt zawiera znaczącą ilość - od około 3 do 7 % wag. węglanu, jak również śladowe ilości innych pierwiastków, w tym sodu, potasu i magnezu. Istnieją dowody, że grupa węglanowa może być podstawiona w dwóch miejscach - fosforanu (miejsce B) i wodorotlenku (miejsce A); biologiczny apatyt jest głównie apatytem typu B. [0005] Wykazano, że krzem, w małych ilościach, ma znaczny wpływ na rozwój i wzrost tkanki twardej żywych organizmów. Stwierdzono, że krzem znajduje się w obszarach aktywnego wzrostu, takich jak osteoid, młodej kości szczurów i myszy. Istotność krzemu w wytwarzaniu kości jest ponadto poparta pozytywnymi właściwościami materiałów ceramicznych i szklano-ceramicznych zawierających bioaktywny krzemian. Uważa się, że krzem wchodzi w sieć krystaliczną hydroksyapatytu w miejscu fosforanu (miejsce B). Uważa się, że krzem jest obecny i/lub jest podstawiany jako jon krzemowy lub jako jon krzemianowy. W publikacji PCT/GB97/02325 opisano materiał hydroksyapatytowy podstawiony krzemianem. [0006] W Sprio et al, MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING, Elsevier Science S.A, CH, vol. 28, nr 1, str ujawniono fizykochemiczne właściwości i rozpuszczalność multi-podstawionych proszków hydroksyapatytowych zawierających krzem. W Mijon et al, ACTA BIOMATERIALIA, ELSEVIER, NL, vol.2, nr 5, str ujawniono powlekane przez zanurzenie, podstawione krzemem filmy z hydroksyapatytu. 1

3 [0007] Niniejszy wynalazek ma na celu rozwiązanie co najmniej niektórych w problemów związanych ze stanem techniki oraz dostarczenie nowych materiałów biomedycznych opartych na różnych materiałach stanowiących ko-podstawione fosforany wapnia. [0008] A zatem, niniejszy wynalazek dostarcza procesu wytwarzania materiału stanowiącego ko-podstawiony krzemianem i węglanem fosforan wapnia według zastrzeżenia 1 spośród załączonych do niniejszego opisu zastrzeżeń. [0009] Niniejszy wynalazek zostanie teraz dalej opisany. W następującej części określono bardziej szczegółowo różne aspekty/wykonania wynalazku. Każdy aspekt/wykonanie tak określone może być w kombinacji z dowolnym innym aspektem/wykonaniem lub aspektami/wykonaniami, jeśli wyraźnie nie wskazano inaczej. W szczególności, dowolna cecha wskazana jako korzystna może być w kombinacji z dowolną inną cechą lub cechami wskazanymi jako korzystne. [0010] Materiał stanowiący fosforan wapnia będzie typowo obejmował apatyt, a bardziej korzystnie hydroksyapatyt. Fosforan wapnia jest korzystnie materiałem jednofazowym lub materiałem zasadniczo jednofazowym. [0011] W celu uniknięcia wątpliwości, określenie podstawiony krzemianem w niniejszym opisie obejmuje również podstawiony krzemem. Podobnie, określenie podstawiony krzemem w niniejszym opisie obejmuje również podstawiony krzemianem. Tę interpretację należy stosować również do podstawionego węglanem i podstawionego węglem. [0012] Przez określenie podstawiony należy rozumieć, że jony krzemianowe/węglanowe są podstawione w sieci krystalicznej apatytu, a nie jedynie dodane, w przeciwieństwie do stanu techniki. [0013] W celu uniknięcia wątpliwości, gdy w niniejszym opisie podaje się procenty jonów krzemianowych/- węglanowych, są to procenty wagowe. [0014] Roztwór wodny jest korzystnie zasadniczo wolny od niebiokompatybilnych kationów. Korzystnie, roztwór wodny jest zasadniczo wolny od kationów innych niż jony wapniowe i wodorowe. [0015] Roztwór wodny może zawierać lub nie jony węglanowe, choć korzystnie, roztwór zawiera jony węglanowe. Ułatwia to podstawienie większej ilości jonów węglanowych w strukturze. [0016] Osad zbiera się i suszy przed etapem ogrzewania. [0017] Atmosfera, w której ogrzewany jest osad korzystnie zawiera od 0 do 0,05 gramów wody na litr gazu (ditlenek węgla), bardziej korzystnie od 0,005 do 0,05 gramów wody na litr gazu. Stwierdzono, że ogrzewanie osadu w takiej atmosferze prowadzi do uzyskania żądanego ko-podstawionego materiału. Małe ilości innych gazów, takich jak, przykładowo, azot i powietrze mogą również być obecne w atmosferze. Gaz obejmuje tylko ditlenek węgla i ewentualnie wodę, łącznie z niedającymi się uniknąć zanieczyszczeniami. [0018] Wartość ph roztworu wodnego korzystnie utrzymuje się na poziomie alkalicznym. W szczególności, wartosć ph roztworu wodnego jest korzystnie większa niż 7, bardziej korzystnie wynosi od 9 do 12, jeszcze bardziej korzystnie około 10. W celu ustalenia żądanej wartości ph roztworu, korzystnie do roztworu dodaje się substancje alkaliczne. Substancjami alkalicznymi mogą być, przykładowo, wodorotlenek amonu lub amoniak. [0019] Etap ogrzewania typowo obejmuje kalcynację i/lub spiekanie osadu, typowo w temperaturze od 100 C do 1500 C, korzystnie od 600 do 1200 C, bardziej korzystnie od 900 do 1100 C. [0020] Korzystnie, podczas kalcynacji i/lub spiekania osadu, część lub zasadniczo całość osadu przekształca się w zasadniczo czysty fazowo syntetyczny materiał - fosforan wapnia (przykładowo hydroksyapatyt) ko- 2

4 podstawiony krzemianem i węglanem, zasadniczo niezawierający żadnych faz zanieczyszczeń, przykładowo, tlenku wapnia i/lub fosforanu triwapnia. [0021] Kalcynację i/lub spiekanie typowo prowadzi się przez do 120 godzin, korzystnie od 10 minut do 4 godzin. Jednak kalcynację i/lub spiekanie można prowadzić przez co najmniej 4 godziny, jeśli pożądane jest dalsze podstawienie jonu węglanowego typu A (w miejscu OH, występujące niezależnie od innych podstawień). [0022] Proces według niniejszego wynalazku umożliwia wytwarzanie materiałów, które zawierają do około 9,37% wag. jonów krzemianowych (SiO 4-4 ), co jest równoważne z około 2,86% wag. krzemu i do około 13% wag. jonów węglanowych (CO 2-3 ). Materiał, przykładowo, kalcynowany/spiekany produkt, jest korzystnie zasadniczo czysty fazowo przy tych poziomach. [0023] W procesie według niniejszego wynalazku korzystnie otrzymuje się materiał zawierający co najmniej 0,1% wag. krzemu. Odpowiada do około 0,3% jonów krzemianowych (SiO 4-4 ). Bardziej korzystnie, materiał zawiera co najmniej 0,3% krzemu, bardziej korzystnie co najmniej 0,5%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 0,7%. Korzystny zakres krzemu wynosi od 0,1 do 2,8%, bardziej korzystnie 0,3 do 2%, a najbardziej korzystnie od 0,5 do 1,6%. [0024] W wyniku procesu według niniejszego wynalazku korzystnie otrzymuje się materiał zawierający co najmniej 0,5% wag. jonów węglanowych (CO 2-3 ), bardziej korzystnie co najmniej 1% jonów węglanowych, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 1,5% jonów węglanowych. Korzystny zakres jonów węglanowych wynosi od 1 do 9%, bardziej korzystnie 2 do 8%, a najbardziej korzystnie od 3 do 7%. [0025] Jony krzemianowe są typowo podstawione w miejscu B (miejsce fosforanu, PO 3-4 ) sieci krystalicznej fosforanu wapnia. Jony węglanowe (CO 2-3 ) są również typowo podstawione w miejscu B sieci krystalicznej fosforanu wapnia lub w miejscu B i miejscu A (OH, miejsce hydroksylu). Jony są podstawione w sieci krystalicznej, w przeciwieństwie do jedynie domieszkowania materiału. [0026] Ilość jonów węglanowych podstawionych w miejscu B można regulować przez zmianę stosunku molowego Ca/P i/lub względnej ilości dodanych jonów krzemianowych. Przykładowo, dla Ca/(P+Si) = 1,72 i dla 10 moli Ca, 5,62 moli P i 0,19 mola Si, to odpowiada 0,19 mola węglanu w miejscu B lub około 1,2% wag. węglanu. Podobnie, dla Ca/(P+Si) = 1,76 i dla 10 moli Ca, 5,36 moli P i 0,32 mola Si, to odpowiada 0,32 mola węglanu na miejscu B lub około 1,9% wag. węglanu. [0027] Ilość jonów węglanowych podstawionych w miejscu A można regulować przez zmianę temperatury spiekania i czasu spiekania. [0028] Stosunek jonów krzemianowych do jonów węglanowych w ko-podstawionym fosforanie wapnia typowo jest w zakresie od 1:99 do 99:1, a korzystnie wynosi około 50:50. [0029] Stosunek jonów krzemianowych do jonów węglanowych można regulować przez zmianę stosunku molowego Ca/P i/lub względnej ilości dodanych jonów krzemianowych. Przykładowo, dla Ca/(P+Si) = 1,76 i dla 10 moli Ca, 5,36 moli P oraz 0,32 mola Si (około 2,9% wag. krzemianu), odpowiada to 0,32 mola węglanu w miejscu B lub około 1,9% wag. węglanu. Podobnie, dla Ca/(P+Si) = 1,76 i dla 10 moli Ca, 5,36 moli P oraz 0,16 mola Si (około 1,5% wag. krzemianu), odpowiada to 0,48 mola węglanu w miejscu B lub około 2,9% wag. węglanu. Podobnie, dla Ca/(P+Si) = 1,76 i dla 10 moli Ca, 5,36 moli P i 0,48 mola Si (około 4,4% wag. krzemianu), odpowiada to 0,16 mola węglanu w miejscu B lub około 1,0% wag. węglanu. [0030] Materiał wytworzony w procesie według niniejszego wynalazku może ulegać dalszemu podstawianiu różnymi kationami. Przykładowo, niektóre z jonów wapniowych mogą być zastąpione przez, przykładowo, jeden lub więcej jonów magnezowych, strontowych, sodowych i itrowych. Takie podstawianie może zacho- 3

5 dzić niezależnie lub zależnie od podstawienia krzemianem/węglanem, zachodzącego w miejscu fosforanu i hydroksylu. [0031] Proces według niniejszego wynalazku obejmuje wytrącanie wodne. Wytrącanie wodne korzystnie obejmuje: (i) dostarczenie wodnego roztworu lub roztworów zawierających źródło jonów fosforanowych, źródło jonów krzemianowych i ewentualnie źródło jonów węglanowych, przy czym ten roztwór lub roztwory korzystnie są zasadniczo wolne od kationów innych niż jony wodorowe i ewentualnie jony wapniowe; (ii) dostarczenie roztworu wodnego lub zawiesiny zawierającej związek zawierający wapń; oraz (iii) zmieszanie roztworu lub roztworów wodnych z (i) z roztworem wodnym lub zawiesiną z (ii). [0032] Mieszanie prowadzi się w takich warunkach, że substraty reakcji reagują wytwarzając osad fosforanu wapnia, który zawiera jony krzemianowe i ewentualnie jony węglanowe. [0033] Dwa lub więcej roztworów, z których każdy zawiera jeden lub więcej jonów fosforanowych, jonów krzemianowych i ewentualnie jonów węglanowych, można dodać oddzielnie do roztworu wodnego lub zawiesiny związku zawierającego wapń. [0034] Dwa lub więcej roztworów, z których każdy zawiera jeden lub więcej jonów fosforanowych, jonów krzemianowych i ewentualnie jonów węglanowych, można dodać równocześnie do roztworu wodnego lub zawiesiny związku zawierającego wapń. [0035] Innymi słowy, roztwory można wytworzyć jako oddzielne roztwory lub jako kombinacje. [0036] Roztwór wodny lub roztwory korzystnie obejmuje(obejmują) źródło jonów węglanowych, zawierające kwas węglowy i/lub jego sól. Roztwór wodny lub roztwory zawierające kwas węglowy i/lub jego sól można wytworzyć przez przepuszczenie gazu zawierającego węgiel i tlen (przykładowo ditlenku węgla) przez wodę. [0037] Źródło jonów fosforanowych w wodnym roztworze lub roztworach korzystnie zawiera kwas fosforowy i/lub jego sól. Bardziej korzystnie, związek zawierający fosfor jest wybrany z jednego lub obu kwasu fosforowego i/lub fosforanu amonu. [0038] Źródło jonów krzemianowych w wodnym roztworze lub roztworach korzystnie zawiera związek zawierający krzem lub krzemian. Przykłady obejmują ortokrzemian tetraetylu i karboksylany krzemu, takie jak octan krzemu. [0039] Związek zawierający wapń korzystnie obejmuje sól wapniową. Korzystnie, sól wapniowa jest wybrana z jednego lub więcej spośród wodorotlenku wapnia, tlenku wapnia, chlorku wapnia, azotanu wapnia i hydratu azotanu wapnia. [0040] Gaz zawierający węgiel i tlen (przykładowo ditlenek węgla) korzystnie przepuszcza się przez roztwory z etapu (i), etapu (ii) i/lub etapu (iii). [0041] W jednym z wykonań procesu według niniejszego wynalazku, jony węglanowe w końcowym produkcie wprowadza się tylko podczas etapu ogrzewania tak, że wytrącony produkt ma stosunek molowy Ca/(P+Si) wynoszący co najmniej 1,67. Innymi słowy, wytrącanie prowadzi się w nieobecności (lub zasadni czej nieobecności) dowolnych dodanych jonów węglanowych. Etap ogrzewania może obejmować spiekanie lub kalcynację w atmosferze CO 2 lub CO 2 /H 2 O. Dodatkowo, źródło jonów fosforanowych (w dalszej części opisu P ) (przykładowo roztwór kwasu fosforowego) i źródło jonów krzemianowych (w dalszej części opisu S (przykładowo roztwór TEOS) można dodać równocześnie lub niezależnie: albo P przed S; albo S przed P. Dodatkowo, źródło jonów węglanowych (w dalszej części opisu C (przykładowo wodny kwas węglowy) 4

6 można dodać do dowolnego lub obu z roztworów P i/lub S lub można je dodać do roztworu/zawiesiny związku zawierającego wapń. Ponadto, roztwór S można dodać do roztworu/zawiesiny związku zawierającego wapń przed dodaniem roztworu P (z roztworem C lub bez niiego). [0042] W innym wykonaniu, wodny roztwór z etapu (i) można wytworzyć przez barbotowanie ditlenku węgla przez wodę, z wytworzeniem kwasu węglowego, a następnie dodanie do niego roztworu P (przykładowo H 3 PO 4 ) i/lub roztworu S (przykładowo TEOS), lub przez dodanie gazowego ditlenku węgla do wody pod wysokim ciśnieniem, a następnie dodanie roztworu P i/lub roztworu S. Na ogół, do roztworu kwasu węglowego dodaje się P i S, w celu dostarczenia jonów PO 3-4 i SiO 4-4 dla reakcji. [0043] W innym wykonaniu, roztwór wodny z etapu (i) można wytworzyć przez barbotowanie ditlenku węgla przez roztwór P i/lub S lub przez dodanie ditlenku węgla pod ciśnieniem do roztworów, w celu wytworzenia jonów CO 2-3 in situ. Ponadto, ditlenek węgla można wprowadzić jako ciało stałe, które wraz z parowaniem karbonizuje roztwór. [0044] Roztwory z etapu (i) miesza się w etapie (ii) z wodnym roztworem lub zawiesiną związku zawierającego wapń. Ma to zastosowanie we wszystkich wykonaniach. Przykładowo, stosować można roztwór azotanu wapnia (Ca(NO 3 ) 2 ) lub zawiesinę wodorotlenku wapnia (Ca(OH) 2 ). Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez wkroplenie roztworów z etapu (i) do roztworu lub zawiesiny zawierającej wapń. Jednak można stosować mieszanie roztworu i zawiesiny w masie pod warunkiem, że połączoną mieszaninę energicznie miesza się, aby spowodować reakcję wytrącania. [0045] Jako alternatywa dla dodawania roztworu P + S + C (tj. kompletnego roztworu) do roztworu/zawiesiny zawierającej wapń, roztwory P i S można dodawać niezależnie, albo równocześnie (z dwóch oddzielnych naczyń) lub jeden po drugim. Te dwa roztwory mogą albo być oba pre-karbonizowane lub tylko jeden z dwóch roztworów może być pre-karbonizowany lub żaden. Kolejną możliwością jest modyfikacja dowolnej z powyższych kombinacji tak, aby roztwór/zawiesina wapnia zostały karbonizowane, jednak może to, w pewnych warunkach, sprzyjać wytwarzaniu CaCO 3. [0046] Podczas etapu mieszania (ii), przez mieszaninę można barbotować ditlenek węgla. [0047] Stosunek Ca do P w roztworze/zawiesinie zawierających wapń i roztworze zawierającym fosfor, gdy są zmieszane, jest utrzymywany na poziomie 1,67 lub wyższym. [0048] Podczas i/lub po ukończeniu dodawania reagentów, można ustalić ph mieszaniny, jeśli istnieje taka potrzeba. Korzystne dla procesu jest alkaliczne ph, a ph 10 do 12 jest szczególnie korzystne w celu otrzymania żądanego osadu. Wartość ph można ustalić przez, przykładowo, dodanie amoniaku lub innej odpowiedniej substancji alkalicznej, takiej jak wodorotlenek amonu. Jeśli w ten sposób dodany jest amoniak lub inna substancja alkaliczna, wówczas korzystnie podejmuje się odpowiednie kroki w celu usunięcia jej z końcowego produktu. [0049] Osad z etapu (iii) procesu, po zebraniu przez, przykładowo, odsączenie i wysuszenie lub przez suszenie rozpryskowe, może być kalcynowany/spiekany w atmosferze mokrego lub suchego ditlenku węgla. W szczególności, wysuszony osad może być kalcynowany/spiekany w ditlenku węgla zawierającym do 0,05 grama wody na litr gazu (korzystnie 0,01 do 0,05 grama wody na litr gazu) w temperaturze w zakresie od 100 do 1500 C, korzystnie od 600 C do 1200 C. Czas spiekania ogólnie wynosi do 120 godzin, korzystnie 10 minut do 4 godzin. Stosować można dłuższy czas spiekania (> 4 godziny), jeśli pożądane jest dalsze podstawianie jonem węglanowym typu A (w miejscu OH, zachodzące niezależnie od innych podstawień zco 3 2zOH - ). 5

7 [0050] Spiekanie ogólnie prowadzi się przy ciśnieniu atmosferycznym, tj. przy żadnym narzuconym ciśnieniu, chociaż przez konkretną konfigurację pieca, przykładowo pieca wysokociśnieniowego, mogą być wytwarzane ciśnienia nieco wyższe niż atmosferyczne. [0051] Jak wspomniano wcześniej, jony węglanowe nie muszą być wprowadzane podczas etapu wytrącania, lecz zamiast tego przez wytworzenie osadu przy stosunku molowym Ca/(P+Si) większym niż 1,67, a następnie wprowadzenie podstawienia węglanu w miejscu B (i możliwie również w miejscu A) przez ogrzewanie zebranego osadu w atmosferze CO 2 lub CO 2 /H 2 O. Jednak na ogół jony węglanowe wprowadza się w obu etapach procesu. [0052] W jednym aspekcie procesu według niniejszego wynalazku, wytworzone kompozycje ko-podstawionego węglanem/krzemianem fosforanu wapnia ogólnie zawierają do około 2,86% wag. krzemu (co jest równoważne około 9,37% wag. SiO 4-4 ) podstawionego w miejscu B i do około 13% wag. jonów CO 2-3 podstawionych w miejscu B lub miejscach B i A struktury hydroksyapatytu. Typowo stopień podstawienia węglanem w miejscach A i B będzie porównywalny, ale stopień podstawienia węglanem w miejscu B jest regulowany głównie przez określony stosunek molowy Ca/(P+Si) (większe stosunki molowe Ca/(P+Si) będą skutkowały wyższym stopniem podstawienia węglanem typu B), natomiast stopień podstawienia węglanem w miejscu A można regulować przez czas spiekania i temperaturę spiekania (dłuższe czasy spiekania będą skutkować wyższym stopniem podstawienia węglanem typu A). [0053] Kompozycje ko-podstawionego krzemianem/węglanem hydroksyapatytu, wytworzonego zgodnie z procesem według niniejszego wynalazku, są korzystnie wytwarzane w zasadniczej nieobecności kationów innych niż Ca 2+ i H +. A zatem, kompozycje nie zawierają podstawionych w swoich strukturach innych kationów, takich jak Na + lub NH + 4, a więc są biokompatybilne. [0054] Kompozycje ko-podstawionego krzemianem/węglanem hydroksyapatytu, wytworzonego zgodnie z niniejszym wynalazkiem, mogą być stosowane w dowolnym z zastosowań, w których wykorzystywany jest hydroksyapatyt, przykładowo przy wytwarzaniu powłok uzyskiwanych metodą napylania plazmowego na implantach metalowych, wytwarzaniu porowatych ceramicznych materiałów kościozastępczych, wytwarzaniu kompozytów z materiałami polimerowymi, takimi jak polietylen o wysokiej gęstości, w postaci granulatu lub perełek, do uszczelniania lub napełniania defektów kostnych, jako materiały do stosowania w chromatografii lub jako materiały do stosowania w sposobach oczyszczania, takich jak usuwanie metali ciężkich przez adsorpcję, lub jako katalizatory. [0055] Niniejszy wynalazek dostarczył niezawodnego i ekonomicznego procesu wytwarzania jednofazowego lub zasadniczo jednofazowego materiału stanowiącego ko-podstawiony węglanem i krzemianem fosforan wapnia, taki jak hydroksyapatyt. Stwierdzono, że ko-podstawiony węglanem i krzemianem fosforan wapnia, wytworzony w tym procesie, jest stabilny cieplnie, tak że gdy wymagana jest pojedyncza faza podobna do hydroksyapatytu, nie będzie ona rozpadała się przy kalcynacji/spiekaniu na niepożądane drugorzędowe fazy, takie jak fosforan triwapnia i tlenek wapnia. Ponadto, stwierdzono, że materiał wytworzony w procesie nie traci znaczącej lości jonów węglanowych, które zostały podstawione w strukturze hydroksyapatytu podczas obróbki cieplnej. [0056] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza syntetycznego materiału stanowiącego ko-podstawiony węglanem i krzemianem fosforan wapnia według zastrzeżenia 9 spośród zastrzeżeń załączonych do niniejszego opisu. 6

8 [0057] Syntetyczny materiał stanowiący ko-podstawiony węglanem i krzemianem fosforan wapnia, według niniejszego wynalazku, korzystnie zawiera co najmniej 0,7% krzemu. Korzystny zakres krzemu wynosi od 0,5 do 1,6%. [0058] Korzystny zakres jonów węglanowych wynosi od 3 do 7%. [0059] Materiałem stanowiącym fosforan wapnia jest korzystnie hydroksyapatyt, a jony krzemianowe są typowo podstawione w miejscu B (fosforan), natomiast jony węglanowe są typowo podstawione w miejscu B lub w miejscu B i miejscu A (miejsce hydroksylu) w strukturze hydroksyapatytu. [0060] W jednym z wykonań niniejszego wynalazku, gdzie wymagany jest zasadniczo czysty fazowo materiał, czystość fazowa materiału wynosi korzystnie co najmniej 95%, bardziej korzystnie co najmniej 97%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 98%, a jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 99%. W tym przypadku materiał jest zasadniczo wolny od jakichkolwiek drugorzędowych faz. Zrozumiałe będzie, że niedające się uniknąć zanieczyszczenia mogą być jednak obecne. Jak będzie zrozumiałe, czystość fazową materiału biomedycznego można zmierzyć konwencjonalnymi technikami dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. W alternatywnym wykonaniu, można osiągać wyższe poziomy podstawienia z konsekwencją wytworzenia biokompatybilnych zanieczyszczeń/drugorzędowych faz, takich jak węglan wapnia. [0061] Niniejszy wynalazek dostarcza również materiału biomedycznego zawierającego materiał stanowiący syntetyczny, ko-podstawiony węglanem i krzemianem hydroksyapatyt, jak opisany w niniejszym opisie. [0062] Jak wspomniano powyżej, materiał biomedyczny może być zasadniczo fazowo czysty lub, jeśli jest to pożądane, może zawierać jedną lub więcej drugorzędowych faz. Przykłady faz drugorzędowych obejmują jeden lub więcej spośród fosforanu triwapnia, jego alfa lub beta polimorfów, krzemianu wapnia, fosforanu tetrawapnia, węglanu wapnia, tlenku wapnia, monetytu, bruszytu, pirofosforanu wapnia i fosforanu oktawapnia. Podwyższenie zawartości krzemianu i węglanu ponad wspomniane uprzednio poziomy sprzyja wytwarzaniu takich faz drugorzędowych. [0063] Materiał biomedyczny według niniejszego wynalazku może być stosowany jako syntetyczny materiał kostny, implant kostny, przeszczep kostny, materiał kościozastępczy, rusztowanie kostne, napełniacz, powłoka lub cement. Materiał biomedyczny może być dostarczony w porowatej lub nieporowatej postaci. Materiał biomedyczny może być dostarczony w postaci materiału kompozytowego, przykładowo w połączeniu z biokompatybilnym polimerem. [0064] Niniejszy wynalazek będzie dalej opisany przez odniesienie do następujących nieograniczających przykładów. [0065] Niniejszy wynalazek zostanie teraz dalej opisany przez odniesienie do następujących Przykłdów i towarzyszących im rysunków, w których: PRZYKŁAD 1 Ca 10 [(PO 4 ) 6-2x (SiO 4 ) x (CO 3 ) x ][(OH) 2 ] lub przy ogrzewaniu Ca 10 [(PO 4 ) 6-2x (SiO 4 ) x (CO 3 ) x ][(OH) 2-2y (CO 3 ) y ], gdzie x=0,3 [0066] Około 20 gramów węglanu wapnia w postaci proszku (CaCO 3 ) (99+% A.C.S.) ogrzewano w 900 C przez ponad16 godzin, eliminując węglan i pozostawiając tlenek wapnia (CaO). [0067] W celu wytworzenia roztworu A, wytworzono zawiesinę wodorotlenku wapnia przez zdyspergowanie 5,6077 g CaO w 200 ml dejonizowanej wody. Tę zawiesinę mieszano przez 15 minut przed dalszą reakcją. 7

9 [0068] Ditlenek węgla (CO 2 ) w postaci gazowej barbotowano przez 0,5 litra dejonizowanej wody przez 30 minut, podczas których ph roztworu zmniejszyło się z około 7 do około 4. W celu wytworzenia roztworu B, wytworzono roztwór ortokrzemianu tetraetylu (TEOS, 98%) przez rozpuszczenie 0,6377 g (0,003 M) w 200 ml wody traktowanej CO 2. [0069] W celu wytworzenia roztworu C, wytworzono roztwór kwasu fosforowego (H 3 PO 4 ) przez dodanie 6,2318 g (0,054 M) H 3 PO 4 (anal. 85%) do 200 ml dejonizowanej wody,. [0070] Roztwory B i C połączono w kolbie i wkroplono równocześnie do roztworu A, który stale mieszano. Dodawanie roztworów B i C zajęło około 4 godziny i zostało przeprowadzone w temperaturze pokojowej. Podczas tego dodawania, ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5, jeśli było to wymagane, stosując roztwór amoniaku (S.G. 0,88, 35%). Po dodaniu roztworów B i C, mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę, a następnie pozostawiono przez noc bez mieszania. Starzoną mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwiema 100 ml porcjami dejonizowanej wody, w celu usunięcia pozostałego amoniaku. Otrzymany placek filtracyjny suszono w 90 C przez noc. Wysuszony placek filtracyjny skruszono i zmielono na drobny proszek. Próbkę kalcynowano/spiekano w 900 C przez 2 godziny w gazowym CO 2, barbotując go przez wodę, przy programie pieca ustawionym na 900 C i szybkości ogrzewania wynoszącej 5 C min -1. Gdy osiągnięto 900 C, utrzymywano tę temperaturę przez 2 godziny przed schłodzeniem do temperatury pokojowej (10 C min -1 ). [0071] Przykład wzoru XRD przedstawiono na Figurze 1. PRZYKŁAD 2 Ca 10 [(PO 4 ) 6-2x (SiO 4 ) x (CO 3 ) x ][(OH) 2 ] lub przy ogrzewaniu Ca 10 [(PO 4 ) 6-2x (SiO 4 ) x (CO 3 ) x ][(OH) 2-2y (CO 3 ) y ], gdzie x=0,6 [0072] Około 20 gramów węglanu wapnia w postaci proszku (CaCO 3 ) (99+% A.C.S.) ogrzewano w 900 C ponad16 godzin, eliminując węglan i pozostawiając tlenek wapnia (CaO). [0073] Zawiesinę wodorotlenku wapnia wytworzono przez zdyspergowanie 5,6077 g (0,1 mol) CaO w 200 ml dejonizowanej wody. Tę zawiesinę mieszano przez 15 minut przed dalszą reakcją, w celu wytworzenia roztworu A. [0074] Gazowy ditlenek węgla (CO 2 ) barbotowano przez 0,5 litra dejonizowanej wody przez 30 minut, podczas których ph roztworu zmniejszyło się z około 7 do około 4. Roztwór ortokrzemianu tetraetylu (TEOS, 98%) wytworzono przez rozpuszczenie 1,2755 g (0,006 mol) w 200 ml wody traktowanej CO 2, w celu wytworzenia roztworu B. [0075] Roztwór kwasu fosforowego (H 3 PO 4 ) wytworzono przez dodanie 5,5338 g (0,048 mol) H 3 PO 4 (anal. 85%) do 200 ml dejonizowanej wody, w celu wytworzenia roztworu C. [0076] Roztwory B i C połączono w kolbie i wkroplono równocześnie do roztworu A, który stale mieszano. Dodanie roztworów B i C zajęło około 4 godziny i przeprowadzono je w temperaturze pokojowej. Podczas tego dodawania, ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5, jeśli było to wymagane, przy zastosowaniu roztworu amoniaku (S.G. 0,88, 35%). Po dodaniu roztworów B i C, mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę, a następnie pozostawiono na noc bez mieszania. Starzoną mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwiema 100 ml porcjami dejonizowanej wody, w celu usunięcia pozostałego amoniaku. Otrzymany placek filtracyjny suszono w 90 C przez noc. Wysuszony placek filtracyjny skruszono i 8

10 zmielono na drobny proszek. Próbkę kalcynowano/spiekano w 900 C przez 2 godziny w gazowym CO 2, barbotując go przez wodę, przy programie pieca ustawionym na 900 C i szybkości ogrzewania wynoszącej 5 C min -1. Po osiągnięciu 900 C, tę temperaturę utrzymywano przez 2 godziny przed schłodzeniem do temperatury pokojowej (10 C min -1 ). [0077] Przykład wzoru XRD przedstawiono na Figurze 2. PRZYKŁAD 3 Ca 10 [(PO 4 ) 6-x-z (SiO 4 ) x (CO 3 ) z ][(OH) 2 ] lub przy ogrzewaniu Ca 10 [(PO 4 ) 6-x-z (SiO 4 ) x (CO 3 ) z ][(OH) 2-2y (CO 3 ) y ], gdzie x=0,2 i z=0,4 [0078] Około 20 gramów węglanu wapnia w postaci proszku (CaCO 3 ) (99+% A.C.S.) ogrzewano w 900 C ponad16 godzin, eliminując węglan i pozostawiając tlenek wapnia (CaO). [0079] Zawiesinę wodorotlenku wapnia wytworzono przez zdyspergowanie 5,6077 g (0,1 mol) CaO w 200 ml dejonizowanej wody. Tę zawiesinę mieszano przez 15 minut przed dalszą reakcją, w celu wytworzenia roztworu A. [0080] Gazowy ditlenek węgla (CO 2 ) barbotowano przez 0,5 litra dejonizowanej wody przez 30 minut, podczas których ph roztworu zmniejszyło się z około 7 do około 4. Roztwór ortokrzemianu tetraetylu (TEOS, 98%) wytworzono przez rozpuszczenie 0,4252 g (0,002 mol) w 200 ml wody traktowanej CO 2, w celu wytworzenia roztworu B. [0081] Roztwór kwasu fosforowego (H 3 PO 4 ) wytworzono przez dodanie 6,2256 g (0,054 mol) H 3 PO 4 (anal. 85%) do 200 ml dejonizowanej wody, w celu wytworzenia roztworu C. [0082] Roztwory B i C połączono w kolbie i wkroplono równocześnie do roztworu A, który stale mieszano. Dodanie roztworów B i C zajęło około 4 godziny i przeprowadzono je w temperaturze pokojowej. Podczas tego dodawania, ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5, jeśli było to wymagane, przy zastosowaniu roztworu amoniaku (S.G. 0,88, 35%). Po dodaniu roztworów B i C, mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę, a następnie pozostawiono na noc bez mieszania. Starzoną mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwiema 100 ml porcjami dejonizowanej wody, w celu usunięcia pozostałego amoniaku. Otrzymany placek filtracyjny suszono w 90 C przez noc. Wysuszony placek filtracyjny skruszono i zmielono na drobny proszek. Próbkę kalcynowano/spiekano w 900 C przez 2 godziny w gazowym CO 2, barbotując go przez wodę, przy programie pieca ustawionym na 900 C i szybkości ogrzewania wynoszącej 5 C min -1. Gdy osiągnięto 900 C, temperaturę tę utrzymywano przez 2 godziny przed schłodzeniem do temperatury pokojowej (10 C min -1 ). [0083] Przykład wzoru XRD przedstawiono na Figurze 3. PRZYKŁAD 4 Ca 10 [(PO 4 ) 6-x-z (SiO 4 ) x (CO 3 ) z ][(OH) 2 ] lub przy ogrzewaniu Ca 10 [(PO 4 ) 6-x-z (SiO 4 ) x (CO 3 ) z ][(OH) 2-2y (CO 3 ) y ], gdzie x=0,4, z=0,2 [0084] Około 20 gramów węglanu wapnia w postaci proszku (CaCO 3 ) (99+% A.C.S.) ogrzewano w 900 C ponad 16 godzin, eliminując węglan i pozostawiając tlenek wapnia (CaO). 9

11 [0085] Zawiesinę wodorotlenku wapnia wytworzono przez zdyspergowanie 5,6077 g (0,1 mol) CaO w 200 ml dejonizowanej wody. Tę zawiesinę mieszano przez 15 minut przed dalszą reakcją, w celu wytworzenia roztworu A. [0086] Gazowy ditlenek węgla (CO 2 ) barbotowano przez 0,5 litra dejonizowanej wody przez 30 minut, podczas których ph roztworu zmniejszyło się z około 7 do około 4. Roztwór ortokrzemianu tetraetylu (TEOS, 98%) wytworzono przez rozpuszczenie 0,8503 g (0,004 mol) w 200 ml wody traktowanej CO 2, w celu wytworzenia roztworu B. [0087] Roztwór kwasu fosforowego (H 3 PO 4 ) wytworzono przez dodanie 6,2256 g (0,054 mol) H 3 PO 4 (anal. 85%) do 200 ml dejonizowanej wody, w celu wytworzenia roztworu C. [0088] Roztwory B i C połączono w kolbie i wkroplono równocześnie do roztworu A, który stale mieszano. Dodanie roztworów B i C zajęło około 4 godziny i przeprowadzono je w temperaturze pokojowej. Podczas tego dodawania, ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5, jeśli było to wymagane, przy zastosowaniu roztworu amoniaku (S.G. 0,88, 35%). Po dodaniu roztworów B i C, mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę, a następnie pozostawiono na noc bez mieszania. Starzoną mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwiema 100 ml porcjami dejonizowanej wody, w celu usunięcia pozostałego amoniaku i otrzymany placek filtracyjny suszono w 90 C przez noc. Wysuszony placek filtracyjny skruszono i zmielono na drobny proszek. Próbkę kalcynowano/spiekano w 900 C przez 2 godziny w gazowym CO 2, barbotując go przez wodę, przy programie pieca ustawionym na 900 C i szybkości ogrzewania wynoszącej 5 C min -1. Gdy osiągnięto 900 C, temperaturę tę utrzymywano przez 2 godziny przed schłodzeniem do temperatury pokojowej (10 C min -1 ). [0089] Przykład wzoru XRD przedstawiono na Figurze 4. PRZYKŁAD 5 [0090] W tym przykładzie, kolejność dodawania roztworów B i C do roztworu A zmieniono w następującej procedurze. Objętości i stężenia wszystkich substratów reakcji były takie same, jak zastosowano w procedurze szczegółowo opisanej w Przykładzie 1. Różnice w procedurze są następujące. Roztwór C wkroplono do zawiesiny A i, po całkowitym dodaniu, roztwór B wkroplono do mieszaniny. ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5. [0091] Procedura starzenia, suszenia i spiekania była taka sama, jak szczegółowo opisano w Przykładzie 1. [0092] Otrzymano wzór XRD podobny do przedstawionego na Figurze 1. PRZYKŁAD 6 [0093] Kolejność dodawania roztworów B i C do roztworu A zmieniono w następującej procedurze. Objętości i stężenia wszystkich substratów reakcji były takie same, jak zastosowano w procedurze szczegółowo opisanej w Przykładzie 1. Różnice w procedurze są następujące. Roztwór B wkroplono do zawiesiny A i, po całkowitym dodaniu, roztwór C wkroplono do mieszaniny. ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5. [0094] Procedura starzenia, suszenia i spiekania była taka sama, jak szczegółowo opisano w Przykładzie 1. [0095] Otrzymano wzór XRD podobny do przedstawionego na Figurze 1. 10

12 PRZYKŁAD 7 [0096] W tym przykładzie, zmieniono roztwór(-ory) wytworzony(-e) przy zastosowaniu wody traktowanej CO 2. Oba roztwory B i C wytworzono przy zastosowaniu wody traktowanej CO 2 i dodano do roztworu A oddzielnie lub równocześnie, jak szczegółowo opisano w powyższych przykładach. Podobnie, powtórzono proces opisany powyżej, ale tym razem wodę do wytworzenia roztworu C potraktowano CO 2, następnie roztwory B i C dodno do roztworu A oddzielnie lub równocześnie, jak szczegółowo opisano w powyższych przykładach. [0097] Otrzymano wzór XRD podobny do przedstawionego na Figurze 1. PRZYKŁAD 8 [0098] W celu zwiększenia skali procesów opisanych powyżej (przykładowo PRZYKŁAD 1), jedynym parametrem doświadczalnym, który wymagał zmiany była szybkość dodawania roztworów B i C do roztworu/zawiesiny A. Roztwory B i C dodano albo oddzielnie albo równocześnie do roztworu/zawiesiny A. [0099] Przykład wzoru XRD przedstawiono na Figurze 5. PRZYKŁAD 9 Ca 10 [(PO 4 ) 6-2x (SiO 4 ) x (CO 3 ) x ][(OH) 2 ] lub przy ogrzewaniu Ca 10 [(PO 4 ) 6-2x (SiO 4 ) x (CO 3 ) x ][(OH) 2-2y (CO 3 ) y ], gdzie x=0,3 [0100] Tę próbkę wytworzono tak, jak w PRZYKŁADZIE 1, ale jony węglanowe wprowadzono tylko podczas spiekania (w atmosferze CO 2 lub CO 2 /H 2 O), a nie podczas wytrącania. [0101] Około 20 gramów węglanu wapnia w postaci proszku (CaCO 3 ) (99+% A.C.S.) ogrzewano w 900 C ponad 16 godzin, eliminując węglan i pozostawiając tlenek wapnia (CaO). [0102] Zawiesinę wodorotlenku wapnia wytworzono przez zdyspergowanie 5,6077 g CaO w 200 ml dejonizowanej wody. Tę zawiesinę mieszano przez 15 minut przed dalszą reakcją, w celu wytworzenia roztworu A. [0103] Roztwór ortokrzemianu tetraetylu (TEOS, 98%) wytworzono przez rozpuszczenie 0,6377 g (0,003 M) w 200 ml dejonizowanej wody, w celu wytworzenia roztworu B. [0104] Roztwór kwasu fosforowego (H 3 PO 4 ) wytworzono przez dodanie 6,2256 g (0,054 M) H 3 PO 4 (anal. 85%) do 200 ml dejonizowanej wody, w celu wytworzenia roztworu C. [0105] Roztwory B i C połączono w kolbie i wkroplono równocześnie do roztworu A, który stale mieszano. Dodanie roztworów B i C zajęło około 4 godziny i przeprowadzono je w temperaturze pokojowej. Podczas tego dodawania, ph mieszaniny utrzymywano w zakresie od 10,5 do 12,5, jeśli było to wymagane, przy zastosowaniu roztworu amoniaku (S.G. 0,88, 35%). Po dodaniu roztworów B i C, mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę, a następnie pozostawiono na noc bez mieszania. Starzoną mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto dwiema 100 ml porcjami dejonizowanej wody, w celu usunięcia pozostałego amoniaku. Otrzymany placek filtracyjny suszono w 90 C przez noc. Wysuszony placek filtracyjny skruszono i zmielono na drobny proszek. Próbkę kalcynowano/spiekano w 900 C przez 2 godziny w gazowym CO 2, barbotując go przez wodę, przy programie pieca ustawionym na 900 C i szybkości ogrzewania wynoszącej 11

13 5 C min -1. Gdy osiągnięto 900 C, temperaturę tę utrzymywano przez 2 godziny przed schłodzeniem do temperatury po-kojowej (10 C min -1 ). [0106] Przykład wzoru XRD przedstawiono na Figurze 6. ANALIZA PRÓBEK Z PRZYKŁADÓW 1-9 [0107] Ko-podstawione krzemianem/węglanem hydroksyapatyty, wytworzone w Przykładach 1-9 opisanych powyżej, były stabilne cieplnie w temperaturach od 700 C do 1150 C, w atmosferze CO 2 /H 2 O. Powyżej tych temperatur, zaobserwowano częściowy rozpad na hydroksyapatyt i tlenek wapnia/węglan wapnia/alfa fosforan wapnia. [0108] Wytrącone i kalcynowane/spiekane proszki zostały scharakteryzowane przez analizę XRD i FTIR Wzory dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego kalcynowanych/spiekanych próbek wykazują jedynie piki odpowiadające HA. Niektóre wzory wykazują niskie poziomy węglanu wapnia (< około 2% wag. całości) z HA jako fazą główną (> około 98% wag.). Jednak niższe temperatury kalcynacji (tj. niższe niż 900 C) nie będą powodować rozkładu do węglanu wapnia. [0109] Analiza metodą spektroskopii w podczerwieni z transformatą Fouriera (FTIR) umożliwia identyfikację różnych grup funkcyjnych, takich jak OH, PO 4, SiO 4 i CO 3, przez ich charakterystyczne częstotliwości drgań; energia większości drgań cząsteczkowych odpowiada obszarowi podczerwieni zakresu elektromagnetycznego. Spektroskopia FTIR jest idealną metodą na określenie obecności lub nieobecności różnych grup funkcyjnych w hydroksyapatycie. W stechiometrycznym, niepodstawionym hydroksyapatycie powinny występować tylko pasma wibracyjne odpowiadające grupom OH i PO 4 w widmie FTIR. W ko-podstawionym krzemianem/węglanem hydroksyapatycie, spektroskopia FTIR, oprócz detekcji grup SiO 4 i CO 3, powinna wykazywać wpływ grup SiO 4 i CO 3 na miejsca, które będą zajmować w sieci krystalicznej hydroksyapatytu, tj. PO 4 i/lub OH. [0110] Widma FTIR ko-podstawionego krzemianem/węglanem hydroksyapatytu są znacząco różne od niepodstawionego hydroksyapatytu z kilku względów. Po pierwsze, pojawienie się silnych pasm odpowiadających grupom CO 3 przy 1405, 1450, 1540, 880, 873, 870, 755cm -1. Po drugie, pojawienie się dodatkowych pasm w obszarze fosforanu ν 1 i ν 3 ( cm -1 ) oraz dodatkowych pików przy około 950, 650 i 510 cm -1, ze względu na obecność drgań krzemianu. Po trzecie, zmniejszenie intensywności drgań rozciągających OH przy 3570cm -1 i piku libracyjnych drgań OH przy 631cm -1, w porównaniu do niepodstawionego hydroksyapatytu. [0111] Wyniki analizy FTIR sugerują (patrz przykładowo Figura 7 widmo FTIR z Przykładu 1), że zsyntetyzowany został ko-domieszkowany krzemianem/węglanem hydroksyapatyt typu AB, jak pokazano przez włączenie grup CO 3 w widmach, razem z pikiem OH, razem z danymi eksperymentalnymi wskazującymi na włączenie SiO 4. DOŚWIADCZENIA Z ROZKŁADEM [0112] Produkty rozkładu wielu związków hydroksyapatytowych były badane w następujący sposób. Próbki hydroksyapatytu (niekrzemianowego i niewęglanowego), hydroksyapatytu podstawionego krzemianem (x=0,3) (niewęglanowego), hydroksyapatytu podstawionego krzemianem/węglanem (x=0,3) oraz hydroksy- 12

14 apatytu podstawionego krzemianem/węglanem (x=0,6) wytworzono sposobami wytrącania wodnego, a następnie spiekano je na powietrzu w 1200 C przez 2 godziny. [0113] Figura 8 przedstawia wzory dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego próbek z poniższymi oznaczeniami: hydroksyapatyt [HA] (niekrzemianowy i niewęglanowy), hydroksyapatyt podstawiony krzemianem [Si-HA, x=0,3] (niewęglanowy), hydroksyapatyt podstawiony krzemianem/węglanem [SiC-HA, x=0,3], oraz hydroksyapatyt podstawiony krzemianem/węglanem [SiC-HA, x=0,6]. [0114] Zarówno próbka HA, jak i Si-HA dają wzór dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego, który zawiera jedynie hydroksyapatyt, bez żadnych drugorzędowych faz. Natomiast dwa podstawione krzemianem/węglanem hydroksyapatyty [SiC-HA, x=0,3 i 0,6] dają wzory dyfrakcji, które składają się z faz HA i CaO (strzałka), co wskazuje na utratę węglanu z miejsca fosforanu fazy podobnej do hydroksyapatytu, prowadząc do kompozycji bogatej w Ca (Ca/[P+Si]>1,67), w której wytwarzony jest CaO jako faza zanieczyszczeń. [0115] Brak CaO we wzorach dyfrakcyjnych próbek HA i Si-HA wskazuje, że te dwie fazy nie zawierały żadnejego węglanu w miejscu B, tak że Ca/[P+Si] = 1,67. Każde pasmo węglanowe obserwowane w widmach FTIR próbki HA lub Si-HA po wytrąceniu i przed ogrzewaniem w jasny sposób dotyczy węglanu zaadsorbowanego na powierzchni lub węglanu nietrwałego, a nie jonu węglanowego wewnątrz struktury HA w miejscu fosforanu. [0116] Natomiast obecność CaO przy ogrzewaniu na powietrzu próbek podstawionego krzemianem/węglanem hydroksyapatytu według niniejszego wynalazku wskazuje, że te próbki zawierają węglan w miejscu fosforanu (jak obserwowano w FTIR) i że jest on utracony przy ogrzewaniu na powietrzu. [0117] Hydroksyapatyt wytwarzany zgodnie z niniejszym wynalazkiem ma właściwości bardziej pokrywające się z właściwościami naturalnych, biologicznych hydroksyapatytów niż hydroksyapatyty obecnie znane ze stanu techniki. W procesie według niniejszego wynalazku uzyskuje się bardziej wytrzymały materiał niż w konwencjonalnych procesach, a obecność podstawionych węglanów w kombinacji z krzemianami ma znaczący wpływ na rozwój i wzrost tkanki twardej żywych organizmów. Ponadto, bioaktywność hydroksyapatytu jest większa. Zastrzeżenia patentowe 1. Proces wytwarzania materiału stanowiącego ko-podstawiony krzemianem i węglanem fosforan wapnia, który obejmuje: wytworzenie osadu zawierającego krzem i ewentualnie węgiel sposobem wytrącania wodnego, obejmującym wytworzenie roztworu wodnego zawierającego jony fosforanowe, jony krzemianowe, jony wapniowe i ewentualnie jony węglanowe, przy czym stosunek Ca/P i Ca/(P+Si) w roztworze jest utrzymywany powyżej około 1,67; oraz 13

15 ogrzewanie osadu w atmosferze, którą stanowi ditlenek węgla i ewentualnie woda oraz niedające się uniknąć zanieczyszczenia, z wytworzeniem materiału stanowiącego ko-podstawiony krzemianem i węglanem fosforan wapnia. 2. Proces jak zastrzeżony w zastrz. 1, w którym roztwór wodny jest zasadniczo wolny od kationów innych niż jony wapniowe i wodorowe. 3. Proces jak zastrzeżony w dowolnym z poprzednich zastrz., w którym atmosfera zawiera od 0 do 0,05 gramów wody na litr gazu. 4. Proces jak zastrzeżony w dowolnym z poprzednich zastrz., w którym kalcynację i/lub spiekanie prowadzi się przez co najmniej 4 godziny. 5. Proces jak zastrzeżony w dowolnym z poprzednich zastrz., w którym jony węglanowe są podstawione w miejscu B sieci krystalicznej fosforanu wapnia lub miejscu B i miejscu A (miejsce hydroksylu) i w którym ilość jonów węglanowych podstawionych w miejscu B reguluje się przez zmianę stosunku molowego Ca/P i/lub względnej ilości dodanych jonów krzemianowych. 6. Proces jak zastrzeżony w zastrz. 5, w którym ilość jonów węglanowych podstawionych w miejscu A reguluje się przez zmianę temperatury spiekania i czasu spiekania. 7. Proces jak zastrzeżony w dowolnym z poprzednich zastrz., w którym stosunek jonów krzemianowych do jonów węglanowych reguluje się przez zmianę stosunku molowego Ca/P i/lub względnej ilości dodanych jonów krzemianowych. 8. Proces jak zastrzeżony w zastrz. 1 wytwarzania kalcynowanego i/lub spiekanego, zasadniczo jednofazowego materiału stanowiącego ko-podstawiony krzemianem i węglanem hydroksyapatyt, zawierającego do 2,86% wag. krzemu (do 9,37% wag. krzemianu) podstawionego w miejscu B (fosforan) i do 13% wag. jonów węglanowych podstawionych w miejscu B (fosforan) lub miejscach B i A (odpowiednio fosforan i hydroksyl) struktury hydroksyapatytu, który to proces obejmuje: (a) wytworzenie jednego lub więcej roztworów wodnych, z których każdy zawiera jony krzemianowe, jony fosforanowe i ewentualnie jony węglanowe, przy czym te roztwory są zasadniczo wolne od kationów innych niż jony wapniowe i wodorowe; (b) wytworzenie roztworu lub zawiesiny wodnej zawierającego (-ej) związek zawierający wapń; (c) zmieszanie roztworu lub roztworów z (a) z roztworem lub zawiesiną z (b), przy czym stosunek Ca/P i Ca/(P+Si) utrzymuje się powyżej około 1,67, z wytworzeniem tym sposobem osadu; (d) zebranie i wysuszenie osadu wytworzonego w (c); oraz (e) kalcynację i/lub spiekanie wysuszonego osadu z (d) w atmosferze ditlenku węgla, zawierającej od 0 do 0,05 grama wody na litr gazu, w temperaturze od 100 C do 1504 C, z wytworzeniem zasadniczo jednofazowego materiału stanowiącego ko-podstawiony krzemianem i węglanem hydroksyapatyt. 14

16 9. Syntetyczny materiał stanowiący ko-podstawiony węglanem i krzemianem hydroksyapatyt, przy czym ten materiał zawiera od 0,5% do 2,86% wag. krzemu i od 3% do 13% wag. jonów węglanowych i jest zasadniczo czysty fazowo, z zasadniczym brakiem faz zanieczyszczeń składających się z tlenku wapnia i/lub fosforanu triwapnia. 10. Materiał biomedyczny zawierający materiał stanowiący syntetyczny, ko-podstawiony węglanem i krzemianem hydroksyapatyt, jak określony w zastrz Materiał biomedyczny według zastrz. 10, przy czym materiał biomedyczny zawiera jedną lub więcej faz drugorzędowych. 12. Materiał biomedyczny według zastrz. 11, przy czym fazy drugorzędowe zawierają jeden lub więcej spośród fosforanu triwapnia, jego alfa lub beta polimorfów, krzemianu wapnia, fosforanu tetrawapnia, węglanu wapnia, tlenku wapnia, monetytu, bruszytu, pirofosforanu wapnia i fosforanu oktawapnia. 13. Syntetyczny materiał kostny, implant kostny, przeszczep kostny, materiał kościozastępczy, rusztowanie kostne, napełniacz, powłoka lub cement, zawierające materiał biomedyczny, jak określony w dowolnym z zastrz. 10 do

17 16

18 17

19 18

20 19

21 Odnośniki cytowane w opisie Lista publikacji cytowanych przez zgłaszającego służy wyłącznie udogodnieniu czytelnika. Nie jest częścią dokumentu Patentu Europejskiego. Pomimo, iż dołożono wszelkich starań w zestawieniu odnośników, nie można wykluczyć błędów i pominięć i EPO zrzeka się odpowiedzialności z tego tytułu. Dokumenty patentowe cytowane w opisie GB W [0005] Nie-patentowa literatura cytowana w opisie SPRIO et al. MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING. Elsevier Science S.A, vol. 28, [0006] MIJON et al. ACTA BIOMATERIALIA. ELSEVIER, vol. 2, [0006] 20