Bezinterferonowa terapia zakażenia HCV nowe możliwości leczenia w aktualnym programie lekowym Krzysztof Tomasiewicz

Bezinterferonowa terapia zakażenia HCV nowe możliwości leczenia w aktualnym programie lekowym Krzysztof Tomasiewicz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

SVR [%] Porównanie skuteczności leczenia zakażeń różnymi genotypami HCV PegIFN + RBV PegIFN + RBV + DAA 1 gen. PegIFN + RBV + DAA 2 gen. IFN-free 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40 >95 93 82 75 87 McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93 Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404 El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7 Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4. Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230. 9085 77 ~100 >95 ~100 57 58 ~100 G1 G2 G3 G4 G5 G6 91 Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878 87 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75 Hezode C et al. EASL 2014

Rekomendacje EASL - 2015 3

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia interferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.05.2015) - Załącznik B.2. 1. Kryteria kwalifikacji do leczenia: Świadczeniobiorcy z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria: obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej; obecność przeciwciał anty-hcv; zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby (pacjenci z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV mogą być kwalifikowani do leczenia niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym wątroby) Od biopsji wątroby, na rzecz badania elastograficznego można zawsze odstąpić u pacjentów z G2 lub G3 oraz po uzyskaniu zgody konsultanta wojewódzkiego u pacjentów z G1 lub G4 w przypadku przeciwwskazań do wykonania biopsji. Wiek leczonych, którzy mogą być kwalifikowani do programu: > 3 r.ż. : Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV >18 r.ż. Pegylowany interferon-α + RBV, plus: Telaprewir, lub Boceprewir, lub Symeprewir

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia interferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.05.2015) - Załącznik B.2. Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia: Genotyp 1 Pegylowany interferon-α + RBV, plus: Telaprewir, lub Boceprewir, lub Symeprewir (SIM z wyłączeniem pacjentów zakażonych genotypem 1a u których stwierdza się mutację Q80K) Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV Genotyp 4 Pegylowany interferon-α + RBV, plus: Symeprewir Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV Genotypy 2,3 Pegylowany interferon-α lub rekombinowany α +/- RBV Stosowane długości leczenia w terapii interferonowej: 24, 48, 72 tygodnie

Dostępne :www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe 6

Dostępne :www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe

Dostępne :www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia BEZinterferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.07.2015) - Załącznik B.71. Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia: Genotyp 1 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + Dazabuwir +/- RBV (3D AbbVie) Daklataswir + Asunaprewir - tylko pacjenci z G1b (Asunaprewir zarejestrowany jedynie w Japonii. W Polsce dopuszczony do obrotu na podstawie decyzji Ministra Zdrowia) Genotyp 4 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + RBV (2D AbbVie) Stosowane długości leczenia w terapii BEZinterferonowej: 12-24 tygodni

Opracowywanie leków przeciwwirusowych działających bezpośrednio na wirusa przeciwko 3 kluczowym docelowym białkom wirusa w celu osiągnięcia jak najlepszej odpowiedzi wirusologicznej Odkrycie Niekliniczne Faza I Faza IIa Faza IIb Faza III parytaprewir/rytonawir (inhibitor proteazy NS3/4A) parytaprewir/r ombitaswir (inhibitor NS5A) ombitaswir dazabuwir (inhibitor polimerazy NS5B) dazabuwir PI następnej gen. (ABT-493) Inhibitor NS5A następnej gen. (ABT-530) Wiązanie receptora i endocytoza Transport i uwalnianie Fuzja i odpłaszczenie parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir blokują 3 różne elementy niezbędne w cyklu replikacyjnym wirusa WZW C i łącznie stanowią schemat 3D firmy AbbVie. Gen. = generacja; PI = inhibitor proteazy (+) RNA Translacja i przetwarzanie poliprotein Inhibitor proteazy Składanie wirionów Replikacja RNA Inhibitor polimerazy

Schemat DAA firmy AbbVie stosowany w genotypie 1 Viekirax (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir, dawniej ABT-450/r/ABT-267) - Preparat złożony (dawkowanie: 2 tabl. raz na dobę) - Każda tabletka zawiera: Parytaprewir 75 mg Rytonawir 50 mg Ombitaswir 12,5 mg Exviera (dazabuwir, dawniej ABT-333) 250 mg (dawkowanie: 1 tabl. 2 razy na dobę) RBV w oparciu o masę ciała (2 razy na dobę) RBV RBV Schemat przyjmowany razem z jedzeniem DAA = bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy Clinicaltrials.gov. Dostęp do wszystkich dokumentów: 31.07.2013: A study to evaluate chronic hepatitis C infection. Materiał dostępny pod adresem: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01716585 A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01715415 A Study to Evaluate the Safety and Effect of the Experimental Drugs parytaprewir/ritonavir/ombitaswir (parytaprewir/r/ombitaswir) and dazabuwir in People With Chronic Hepatitis C (PEARL-II). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01674725 A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1b infection. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01767116 A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1a infection. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01833533 A study to evaluate the safety and effect of parytaprewir, Ritonavir and ombitaswir (parytaprewir/r/ombitaswir) and dazabuwir coadministered with Ribavirin (RBV) in hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected adults with compensated cirrhosis (TURQUOISE-II) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01704755?term=turquoise+hcv&rank=1

SVR12 (%) Podsumowanie badania rejestracyjnego III fazy firmy AbbVie 100 SAPPHIRE-I SAPPHIRE-II 2 0,6 2 2 3 2 PEARL-III 0,5 0 PEARL-II 0 0 PEARL-IV TURQUOISE-II 2 8 6 2 80 60 40 96 95 98 96 96 97 99,5 100 97 100 97 90 92 96 20 0 473 322 151 297 173 123 210 209 88 91 100 205 208 172 Ogółem GT1a GT1b Ogółem GT1a GT1b Z RBV Bez Z RBV Z RBV Bez Z RBV Z RBV Bez Z RBV 12 tyg. 24 tyg. lecz. lecz. Marskość wątroby Leczenie Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni Wcześniej nieleczeni Wcześniej leczeni Wcześniej Wcześniej nieleczeni/leczeni Podtyp GT1a/b GT1a/b GT1b GT1b nieleczeni GT1a/b GT1a 1.Feld J, et al. NEJM 2014; 2. Zeuzem S, et al. NEJM; 2014; 3. Andreone, et al. Gastro 2014; 4.Ferenci P, et al. NEJM 2014; 5.Ferenci P, et al. NEJM 2014; 6. PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

SVR 12 % Badania III fazy firmy AbbVie: Pearl II 1 i III 2, Turquoise-II 3 Ogólna skuteczność schematu 3D ± RBV Pacjenci z wirusem o genotypie 1 b, N=419 Pacjenci bez marskości wątroby Pacjenci z marskością wątroby 3 100 80 12 tyg. 3D 12 tyg. 3D + RBV 24 tyg. 3D + RBV 99² 100¹ 100¹ 100¹ 100 100 100 100 100 100 100 100 100 86 80 80 60 40 ** 60 40 * 60 40 20 0 207 209 33 33 26 26 32 32 20 0 22 22 14 14 6 7 25 25 20 0 18 18 10 10 3 3 20 20 **N=2 wcześniej nieleczonych pacjentów nie stawiło się na wizytę kontrolną 12 tygodni po zakończeniu leczenia, lecz uzyskało SVR24. *N=1 osoba z marskością wątroby wykazująca częściową odpowiedź doświadczyła nawrotu. 1. Andreone, et al. Gastro 2014; 2. Ferenci P, et al. NEJM 2014; 2; 3. PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

SVR12, % pacjentów Wyniki badania TURQUOISE-II: pacjenci z marskością wątroby z wirusem o genotypie 1 (N=380) Odsetek SVR12 wg podtypu wirusa WZW C 100 80 88 94 99 100 3D + RBV Grupa leczenia 12-tygodniowego Grupa leczenia 24-tygodniowego 60 40 20 0 124/140 114/121 67/68 51/51 GT1a GT1b PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

SVR12, % pacjentów Wyniki badania TURQUOISE-II: Pacjenci z marskością wątroby z wirusem o genotypie 1 (N=380) Odsetek SVR12 w populacji ITT wg wyników zastępczych: nadciśnienia wrotnego i czynności wątroby 100 80 89 97 93 96 84 89 93 97 3D + RBV Grupa leczenia 12-tygodniowego Grupa leczenia 24-tygodniowego 60 40 20 0 40/45 32/33 151/163133/139 21/25 16/18 170/183149/154 <100 100 <35 35 Liczba płytek krwi na początku badania (x 10 9 /l) Stężenie albumin na początku badania Liczba (g/l) PooPoordad F, et al. NEJM 2014.

SVR12, % PEARL-II i PEARL-III: wcześniej nieleczeni i leczeni pacjenci z wirusem o genotypie 1b Skuteczność według podgrup 120 Analiza ITT: 3D + RBV 100 99 99 97 99 99 99 98 99 100 100 98 97 99 80 60 40 20 n N 0 294 298 209 210 85 88 147 149 147 149 250 253 44 45 163 165 121 121 64 64 230 234 34 35 260 263 Bernstein D, et al. ICAAC 2014

% pacjentów CORAL-I M12-999: Pacjenci z wirusem o genotypie 1 po przeszczepieniu wątroby Wstępne wyniki dotyczące skuteczności 100 100 100 97 97 80 60 40 20 0 34/34 34/34 33/34 33/34 RVR (Tydzień 4) EOTR (Tydzień 24) SVR4 SVR12 U żadnego pacjenta nie nastąpił przełom wirusologiczny; a u jednego nastąpił nawrót (w 3. dniu po zakończeniu leczenia). W momencie nawrotu u pacjenta tego wykryto: R155K w proteazie NS3, M28T+Q30R w NS5A i G554S+G557R w NS5B na początku badania ich nie było. Mantry P, et al. WTC 2014

Zdarzenie, % Badania III fazy: SAPPHIRE I 1 &II 2 Pacjenci z wirusem o genotypie 1 bez marskości wątroby Zdarzenia niepożądane w postaci marskości wątroby występujące u 10% pacjentów SAPPHIRE-I 1 Wcześniej nieleczeni pacjenci SAPPHIRE-II 2 Pacjenci wcześniej leczeni Peg/RBV 3D + RBV, N=473 Placebo, N=158 3D + RBV, N=297 Placebo, N = 97 100 80 60 40 20 0 88* 73 35 33 29 2724* 17* 13 14* 14* 12* 8 11 4 7 4 6 100 80 60 40 20 0 91* 83 36 35 33 2320 18 16 14 14* 13 13 11 12 11 7 10 5 5 810 *P < 0,05 1.Feld J, et al. NEJM 2014. 2.Zeuzem S, et al. NEJM 2014.

Chorzy już leczeni w Polsce terapią bezinterferonową Badanie AMBER 193 chorych w wieku od 22 do 76 lat (109 mężczyzn i 84 kobiet) 184 zakażonych genotypem 1, a 9 z genotypem 4, 77% z niepowodzeniem wcześniejszej terapii opartej na PegIFN/RBV, 61% z dostępną oceną włóknienia było ono na poziomie F4 (marskość wątroby), 10% po przeszczepieniu wątroby, 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2 108 76 dzień 0 n=186 3 43 5 dzień 1 n=51 23% 16 8 17 28 dzień 7 n=69 59% 85 30 23 6 tydz. 4 n=144 108 23 1 EOT n=110 1 1 SVR n=24 TND TD 2 TD-102 IU/mL 2 4 102-104 IU/mL 4 6 104-106 IU/mL 6 8 106-108 IU/mL Na leczenie nie odpowiedział 1 pacjent przerwał terapię po 2 tygodniach. 98% 96% 19

AMBER: baseline disease characteristics Genotypes, n=196 GT1 ukn GT4 11 10 GT1a 13 Fibrosis in GT1, n=186 ukn F0 F1 3 3 16 F2 23 186 162 GT1b Treatment history in GT1, n=186 discont unknown 11 16 39 (21%) naive F4 107 (58%) 33 F3 null 71 (38%) 15 34 relapse 20 post OLTx: n=20 (10%) F4 + null resp.: n=53 (27%) partial

CORAL-I: Biopsja wątroby w 12. tygodniu leczenia wykazała mniejszy stan zapalny niż na początku badania. Wizyta przesiewowa Mniejsza aktywność martwiczo-zapalna w obszarach wrotnych/blaszce granicznej wątroby Zapalenie ograniczone do dróg wrotnych (PT) 12. tydzień leczenia Mantry P, et al. WTC 2014

Obecne możliwości terapeutyczne w Polsce (terapia BEZinterferonowa, ICD-10 B 18.2, od 01.07.2015) - Załącznik B.71. Chorzy zakażeni dotychczas nieleczeni lub po niepowodzeniu leczenia: Genotyp 1 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + Dazabuwir +/- RBV (3D AbbVie) Daklataswir + Asunaprewir - tylko pacjenci z G1b (Asunaprewir zarejestrowany jedynie w Japonii. W Polsce dopuszczony do obrotu na podstawie decyzji Ministra Zdrowia) Genotyp 4 Ombitaswir/Parytaprewir/Rytonawir + RBV (2D AbbVie) Stosowane długości leczenia w terapii BEZinterferonowej: 12-24 tygodni

Skuteczność DCV + ASV w badaniach fazy 2 i 3 u chorych z marskością i bez marskości wątroby marskość wątroby bez marskości a HCV RNA < lower limit of assay quantitation (25 or 15 IU/mL). b Patients with missing data counted as treatment failures (mitt). c In the AI447-028 study, 2 patients (1 with and 1 without cirrhosis) were inadvertently assigned instead of randomized to treatment and were included in safety analyses but were excluded from efficacy analyses; both patients achieved SVR12. DCV + ASV treatment was equally effective in patients with and without cirrhosis 3. Lok AS, et al. J Hepatol 2014;60:490-499. 4. Suzuki Y, et al. J Hepatol 2013;58:655-662. 5. Kumada H, et al. Hepatology 2014;59:2083-2091. 6. Ikeda K, et al. Hepatol Res 2000;18:252-266. 7. Manns M, et al. Lancet 2014; 384:1597-1605; Jensen D i wsp. AASLD 2014: 1955 23

Tolerancja i bezpieczeństwo DCV + ASV w badaniach fazy 2 i 3 u chorych z marskością i bez marskości wątroby Pacjenci, n (%) Marskość Bez marskości a On-treatment events for deaths and AEs and treatment-emergent events for laboratory abnormalities. b Events in 1 patient (cirrhotic vs noncirrhotic): hepatocellular carcinoma (5 vs 2), pyelonephritis (0 vs 2), pyrexia (0 vs 3), ALT increased (0 vs 2). c Of the 23 patients, 19 (cirrhotic, 2; noncirrhotic, 17) had events related to liver function test elevations; 2 of 2 cirrhotic and 14 of 17 noncirrhotic patients achieved SVR. 24 Jensen D i wsp. AASLD 2014: 1955

HCV RNA <LLOQ (%) DCV + ASV Phase 3 AI447-028: SVR12 Study Results 100 80 91 82 83 60 40 20 184 203 169 205 194 235 0 Treatment-naive N=203 Previous non-responder N=205 Ineligible/intolerant N=235 SVR 12 status of patients with a missing HCV RNA measurement at post-treatment week 12 was established with the next available measurement. Manns M, et al. Lancet 2014; 384:1597-1605;

SVR 12 (% ± 95% CI) Skuteczność wirusologiczna(svr12) DCV + ASV w poszczególnych grupach pacjentów w zależności od obecności/braku marskości wątroby (badanie miedzynarodowe HALLMARK-DUAL) marskość wątroby bez marskości 100 80 84 85 91 91 87 80 81 84 60 40 20 0 Pacjenci łącznie Nieleczeni Wcześniejszy brak odpowiedzi Przeciwwskazania/ nietolerancja INF SVR 12 documented on or after post-treatment Week 12 CI, confidence interval; TE, treatment-experienced. Kao et al. EASL 2014, Poster P-1300.

10-year cumulative occurrence rate (%) Wpływ SVR na all-cause mortality u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem 30 25 20 15 10 5 0 530 pacjentów obserwowanych przez średnio 8.4 lat 8.9 Pts z SVR 26.0 All-cause mortality 1.9 27.4 Liver-related mortality or liver transplant 5.1 Non-SVR pts HCC 21.8 2.1 29.9 Liver failure Parametry wyjściowe zwiększające śmiertelność Starszy wiek Genotyp 3 (2-krotny wzrost śmiertelności i HCC) Wyższe włóknienie w skali Ishaka Cukrzyca Nadużywanie alkoholu van der Meer A, et al. JAMA 2012; 308:2584 2593.

Decyzje terapeutyczne I. Postęp i zaawansowanie włóknienia wątroby II. Wysokie ryzyko rozwoju powikłań oraz manifestacje pozawątrobowe III. Względy epidemiologiczne

Osoby, u których (natychmiastowe) korzyści terapii uzasadniają jak najszybsze jej włączenie Zaawansowane włóknienie (Metavir F3) lub stabilna marskość wątroby (Metavir F4) Zalecenie: klasa I, poziom A Osoby po przeszczepie narządu I B Typ 2 lub 3 mieszanej krioglobulinemii z manifestacją narządową prowadzącą do niewydolności (np, vasculitis) I B Proteinuria, zespół nerczycowy, lub błoniasto-rozplemowe zapalenie nerek IIa B AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

Wskazania do priorytetowego włączenia??? Włóknienie (Metavir F2) I B Koinfekcja HIV-1 I B Koinfekcja HBV IIa C Inne choroby wątroby (np. NASH) IIa C Debilitating fatigue IIa B Cukrzyca typu II (insulinooporna) IIa B Porphyria cutanea tarda IIb C AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

Wskazania do priorytetowego włączenia??? MSM oraz osoby z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi Aktywni narkomani dożylni Więźniowie Osoby hemodializowane Kobiety w wieku rozrodczym planujące ciążę Pracownicy opieki medycznej wykonujący procedury mogące sprzyjać transmisji HCV AASLD/IDSA recommendations (updated June 2015)

Genotyp 3 Czy nie zapominamy, że jedną z najbardziej skutecznych opcji terapeutycznych jest terapia oparta na PEG-IFN alfa?

Overall mortaility GT 3 związany z szybszą progresją włóknienia i zwiększoną umieralnością 0.30 0.25 0.20 0.15 GT 1 no SVR GT 1 SVR GT 2 no SVR GT 2 SVR GT 3 no SVR GT 3 SVR GT 3, no SVR GT 2, no SVR GT 1, no SVR 0.10 0.05 GT 1, 2 and 3 SVR Patients at risk: GT 1 No SVR SVR GT 2 No SVR SVR GT 3 No SVR SVR 0.00 7918 4248 815 2089 697 1097 0 1 2 3 4 5 6 Years 7691 4200 790 2052 664 1089 6450 3487 657 1800 559 931 4871 2698 494 1383 420 722 3408 1889 323 951 290 499 2074 1095 189 563 160 293 844 295 73 210 82 87 GT: genotype; SVR: sustained virologic response Copyright 2014 Reprinted with permission from Elsevier Backus LI, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:509 16

EASL 2015 HCV: Pacjenci z GT2 lub 3 Regimen No Cirrhosis Compensated Cirrhosis (Child-Pugh A) GT2 GT3 GT2 GT3 SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks SOF + RBV 12 wks 24 wks 16-20 wks Not recommended SOF + DCV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 24 wks + RBV EASL HCV Guidelines. April 2015.

Podsumowanie 1. Wskazania do terapii zakażenia HCV są bardzo szerokie. Terapia powinna obejmować każdą osobę zakażoną HCV, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby i manifestacji klinicznych. 2. Indywidualna dla każdego pacjenta historia naturalna zakażenia HCV wymaga ostrożnego podejścia do kwestii przewidywania przebiegu zakażenia. 3. W związku z ograniczoną dostępnością terapii akceptowalne jest ustalanie priorytetów leczenia, przy czym czesc z nich dostępnych w rekomendacjach jest dyskusyjna. 4. Nadal istnieją wskazania do stosowania terapii opartych na PEG-IFN alfa (Genotyp 2 i 3) 5. Bezpieczeństwo i skuteczność terapii nowymi lekami w niektórych grupach pacjentów nie została w sposób jednoznaczny określona