Miejsce immunoglobulin dożylnych w leczeniu chorób nerwowo-mięśniowych aktualny stan wiedzy 2012 Dr n. med. Barbara Masłowska Oddział Neurologii, Oddział Udarowy Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr J. Biziela w Bydgoszczy Immunoglobuliny są stosowane w medycynie od ponad 60 lat, kiedy to Colonel Ogden Bruton opracował metodę domięśniowego podawania przeciwciał. Badania prowadzone przez kolejną dekadę zaowocowały odkryciem przez Janeway`a i Rosena metody dożylnego podawania immunoglobulin IVIG [1]. Głównym celem leczniczego stosowania preparatów immunoglobulin dożylnych w chorobach o podłożu autoimmunologicznym i zapalnym jest stymulacja wytwarzania przeciwciał w surowicy chorych, w takim stężeniu, które skutecznie ochroni przed wpływem czynników patologicznych. Zamierzeniem nie jest zatem zastąpienie czy uzupełnienie niedoboru własnych przeciwciał w surowicy, ale nasilenie swoistej odpowiedzi immunologicznej [2, 6]. Immunoglobuliny podawane dożylnie to preparaty terapeutyczne zawierające ludzkie normalne poliklonalne immunoglobuliny. Są one otrzymywane z plazmy z kilku do kilkudziesięciu tysięcy zdrowych dawców. Plazma podlega frakcjonowaniu z zastosowaniem alkoholu, w celu precypitacji frakcji białkowej zawierającej immunoglobuliny, poddawanej następnie inaktywacji. Metody frakcjonowania i inaktywacji zgodnie z zaleceniami WHO zapewniają wysokie bezpieczeństwo stosowania tych preparatów. Główny składnik immunoglobulin podawanych dożylnie stanowią przeciwciała IgG w stężeniu zbliżonym do fizjologicznego osób zdrowych. Proporcje podklas są zależne od partii preparatu. Największą część stanowią IgG 1 i IgG 2 w większości znajduje się niewielka ilość IgG 4, w niektórych brak IgG 3. Preparaty zawierają także śladowe ilości IgA, jak również sód i czynnik stabilizujący zapobiegający agregacji IgG. Podobnie jak wszystkie produkty krwiopochodne są one sprawdzane na występowanie antygenów: powierzchniowego HBV, p24 wirusa HIV, przeciwciał przeciwko: kile, HIV-1, Hiv-2 i HCV [3]. 1
Dożylne wlewy immunoglobulin IVIG stosuje się w leczeniu wielu chorób układu nerwowego o podłożu immunologicznym. W licznych opracowaniach uznawane są za leczenie pierwszego wyboru w ostrej zapalnej polineuropatii, przewlekłej zapalnej poliradikulopatii demielinizacyjnej, wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia i zapaleniu skórno-mięśniowym oraz wielu innych zaburzeniach neurologicznych dorosłych i dzieci. [4] Stosowanie IVIG związane jest z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych. Wczesne ujawniają się już podczas podawanie leku i obejmują reakcje anafilaktyczne, począwszy od objawów grypopodobnych aż do wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje późne związane są z powstawaniem kompleksów immunologicznych i objawiają się pokrzywką oraz obrzękiem i bólem stawów; innymi późnymi reakcjami mogą być uszkodzenie funkcji nerek, występowanie epizodów zakrzepowo-zatorowych, neutropenia i niedokrwistość hemolityczna [4, 5]. Zespół Guillain-Barre Prawdopodobnym mechanizmem działania IVIG w zespole Guillain-Barre jest współzawodnictwo z syntezą przeciwciał przeciwko neuronom. Ponadto, uzyskane po dożylnym przetoczeniu wyższe stężenie IgG powoduje uwalnianie C3b i C4b z komórek docelowych i tym samym hamuje proces aktywacji dopełniacza. Skuteczność dożylnych immunoglobulin w GBS może być prawdopodobnie wynikiem ograniczającego wpływu na proliferację limfocytów [6]. IVIG stosowane są w umiarkowanej lub ciężkiej postaci GBS w dawce 0,4g/kg m.c. podawanej przez 5 dni (siła wskazania IA). Leczenie należy rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania, najlepiej w ciągu pierwszych dwóch tygodni. Dowiedziono, że IVIG mają taką samą skuteczność jak plazmafereza w leczeniu Guillain-Bare. [4, 7 9, 11, 12, 15] Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) Stosowanie immunoglobulin przyczynia się do znacznej poprawy sprawności u chorych z CIDP. Wskazania do leczenia dożylnymi immunoglobulinami mają chorzy z umiarkowanym i ciężkim stopniem niepełnosprawności w przebiegu CIDP. W przypadku ruchowej lub czuciowo-ruchowej postaci choroby IVIG mogą być stosowane 2
jako leczenie podstawowe w dawce 2 g/kg m.c. w ciągu 2 5 dni, a następnie 0,5 g/kg m.c. co 2 tygodnie, 1 g/kg m.c przez 3 tygodnie lub 2 g/kg m.c co miesiąc przez 2 3 miesiące. Ważne jest, aby uniknąć pogorszenia, obserwowanego czasami bezpośrednio przed podaniem następnego kursu IVIG. Przerwy w leczeniu nie powinny powodować pogorszeniu stanu chorego. Zazwyczaj dawka podtrzymująca podawana jest co 2 3 miesiące [4, 6, 16, 22]. W przypadku nawrotu choroby IVIG powinny być stosowane w dawce, przy której odnotowano największą poprawę [6, 15]. Wieloogniskowa neuropatia ruchowa Wieloogniskowa neuropatia ruchowa jest stosunkowo rzadką chorobą nerwów obwodowych, powodująca wybiórcze uszkodzenie włókien ruchowych, ale oszczędzającą włókna czuciowe. Charakterystyczną dla niej cechą elektrofizjologiczną są wieloogniskowe bloki przewodnictwa w nerwach ruchowych [13, 15, 20, 21]. Etiologia choroby jest nieznana, ale podejrzewa się, że jej przyczyną mogą być procesy o charakterze autoimmunologicznym. Przemawia za tym, między innymi, stwierdzane u wielu chorych zwiększone miano przeciwciał klasy IgM skierowanych przeciwko gangliozydowi GM1 (anty-gm1) [13, 15, 20]. Immunoglobuliny dożylne w wieloogniskowej neuropatii stosowane są jako leczenie pierwszego rzutu (siła wskazania IA) w dawce 0,4 g/kg m.c. podawanej przez 5 dni. Należy rozważyć kolejne przetoczenia IVIG w odstępach 4 8 tygodni. Wielu chory wymaga wydłużonego czasu leczenia, należy wówczas podjąć próbę zmniejszenia dawki preparatu (dawka 0,2 g/kg m.c.) [6, 10, 14, 15, 19, 20, 21]. Miastenia Mechanizm działania IVIG w miastenii przypuszczalnie polega na hamowaniu syntezy patogennych przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholinergicznym za pomocą przeciwciał antyidiotypowych i na bezpośrednim wpływie na wiązanie przeciwciał anty- AchR na płytce nerwowo-mięśniowej oraz blokowaniu receptora Fc komórek immunokompetentnych. Dożylne immunoglobuliny są skutecznym leczeniem ostrych postaci miastenii gravis (siła wskazania IA) w dawce 0,4 g/kg m.c. podawanej w ciągu 2 5 dni. Mogą być 3
bezpiecznie stosowane u dzieci, osób starszych i kobiet w ciąży. IVIG nie są zalecane w przewlekłym leczeniu miastenii [6, 15, 17, 18]. Piśmiennictwo: 1. Mazer B.D., Al.-Tamemi S., Yu J.W. i wsp. Immune supplementation and immune modulation with intravenous immunoglobulin. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116 (4): 941 944. 2. Buckley R.H., Schiff R.J. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N. Eng J. Med 1991; 325: 110. 3. Kasztalska K. Ciebiada M., Górski P., Mechanizm działania immunoglobulin podawanych dożylnie. UM w Łodzi, Klinika Pneumonologii i Alergii. 4. Stępień A., Korsak J., Kozubski W. i wsp. Stanowisko grupy ekspertów dotyczące stosowania dożylnych immunoglobulin w leczeniu chorób układu nerwowego. Neurologia i Neurochorurgia Polska 2011, 45 (6): 525 535. 5. Pituch-Noworolska A., Błaut-Szlósarczyk A., Zwonarza K. Stosowanie preparatów immunoglobulin ludzkich objawy niepożądane, UJ Kraków., Zakład Immunologii Klinicznej. 6. Korsak J. Racjonalne uwarunkowania immunoterapii dożylnymi immunoglobulinami w chorobach neurologicznych. Pol. Merk. Lek, 2011. XXX, 180: 430. 7. Van der Meche F.G.A., Schmitz P.I.M., The Dutch Guilian Barre study group. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. N. Engl J. Med. 1992, 326; 1123 1129. 8. Hughes R.A., Swan A.V, van Doorn P.A. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome, Cochrane Database Syst. Rev. 2010. 9. Winer J.B. Treatment of Guillain-Barre syndrome, QJ. Med. 2002; 95: 717 721. 10. Terenghi F., Cappellari A., Berson A. i wsp. How long is IVIG effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666. 11. Patwa H.S., Chaudhry V., Katzberg H. i wsp. Evidence-based guideline: Intravenous immunoglobulin In the treatment of neuromuscular disorders, Neurology 2012: 78, 1009 1015. 12. Hallowell W., Churgill Jr, Use of IVIG in Neurologic Diseases, Neurology 1: 2000 4
13. Portal Internetowy: Medycyna Praktyczna, Dożylne preparaty immunoglobulin są skuteczne w leczeniu wieloogniskowej neuropatii ruchowej, Neurology 2000; 55: 1256 1262. 14. Leger J.M., Benedicte C., Musser L. i wsp. Intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropath. Brain 2011; 124: 145 153. 15. Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P. i wsp. EFNS quidelines for the use of intravenous immunoglobulin In treatment of neurological diseases., EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. EFNS 2008; 15: 893 908. 16. EFNS on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the EFNS and the PNS. JPNS, 10: 220 228. 17. Hilkevich O, Drory, Viviane E. The use of Intravenous Immunoglobulin as Maintenance Therapy in Myasthenia Gravis, Clinical Neuropharmacology 2011; 3: 173 176. 18. Gaidos P., Chevret S., Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis., Cochrane Database Sys. Rev. 2008; 1. 19. EFNS/PNSG on management of multifocal motor neuropathy. Report of a joint task force of the EFNS and the PNS. JPNS 2006; 11: 1 8. 20. Vlam L., van der Pol W.L., Cats E.A. i wsp. Multifocal motor neuropathy: diagnosis, pathogenesis and treatment strategies. Nat. Rev. Neurol. 2011; 8: 48 58. 21. Van der Berg-Vos, Fransen H., Wokke J.H.J. i wsp. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Ann. Neurol. 2000; 48: 919 926. 22. Dalakas M.C. Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP., Nat. Rev. Neurol. 2011; 7: 507 517. 5