Leki hipolipemizujące Edward Kowalczyk
Wg. badania NATPOL 2011: hypercholesterolemia występuje u 61% (18mln) dorosłych Polaków ( w wieku 18-79lat); aż w 65% przypadków hipercholesterolemia pozostaje nierozpoznana; jedynie u 8% pacjentów jest leczona skutecznie
System SCORE (ang. Systematic COronary Risk Evaluation) służy do szacowania indywidualnego ryzyka zgonu z powodu incydentu sercowo-naczyniowego (takiego jak zawał serca, udar mózgu, pęknięcie tętniaka aorty) w ciągu następnych 10 lat, w oparciu o czynniki ryzyka występujące u danej osoby. Do czynników tych należą: wiek płeć palenie tytoniu poziom cholesterolu całkowitego wartość skurczowego ciśnienia tętniczego
Uzyskiwany wynik wyrażony jest w procentach. Wyodrębniono cztery kategorie ryzyka sercowonaczyniowego: niskie (poniżej 1%) umiarkowane(od 1% do 4%) zwiększone (od 5 do 9 %) znacznie zwiększone (10% i więcej)
Oszacowanie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego jest niezbędne dla wdrożenia działań profilaktycznych. Rekomendowane jest rozpoczęcie leczenia hipotensyjnego i/lub hipolipemizującego gdy 10-letnie ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych przekracza 5%. U pacjentów ze znacznie zwiększonym ryzykiem zaleca się przewlekłe przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg na dobę.
Cele leczenia w dyslipidemiach to zmniejszenie stężenia LDL-C: 1. Dla osób o bardzo dużym ryzyku sercowonaczyniowym (CV) czyli z: udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową Cukrzyca typu 2 Cukrzyca typu 1 z powikłaniami narządowymi (mikroalbuminuria 30-300mg/dl) PChN z przesączaniem kłębuszkowym (GFR) < 30ml/min/1,73m2 SCORE 10 % < 70mg/dl ( 1,8 mmol/l)
2. O dużym ryzyku CV znacznie podwyższony poziom pojedynczego czynnika ryzyka TC 320mg/dl; LDL-C 240mg/dl( rodzinna dyslipidemia); SBP 180 mmhg lub DBP 110 mmhg (ciężkie nadciśnienie tętnicze) cukrzyca tupu 1 lub 2 bez dodatkowych czynników ryzyka ani uszkodzenia narządowego; umiarkowana PChN (GFR: 30-59 ml/min/1,73m2 SCORE 5 i <10% < 100mg/dl ( 2,5 mmol/l)
3. Dla osób o umiarkowanym ryzyku CV SCORE 1 i <5% < 115mg/dl ( 3mmol/l
grupy leków hipolipemizujących 1/ statyny 2/ fibraty 3/ kwas nikotynowy 4/ ezetymib 5/żywice jonowymienne 6/oleje rybne
statyny
stanowią 91% wszystkich leków hipolipemizujących przepisywanych w Polsce
Mechanizm działania statyn polega na kompetycyjnym odwracalnym hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA enzymu katalizującego kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu,
Zahamowanie reduktazy HMG CoA powoduje obniżenie wewnątrz-komórkowego stężenia cholesterolu co z kolei zwiększa ekspresję receptorów dla LDL, zwiększony wychwyt LDL przez hepatocyty i zmniejszenie ich stężenia we krwi.
statyny powodują: syntezy cholesterolu w wątrobie katabolizmu LDL LDL we krwi
statyny poprzez modyfikację genów kodujących enzymy uczestniczące w przemianach trójglicerydów (TG) obniżają ich stężenie we krwi i wtórnie podwyższają stężenie HDL (mających anty-aterogenne właściwości)
Statyny obniżenie cholesterol całkowity podwyższenie HDL LDL TG
Działania plejotropowe statyn stabilizacja blaszki miażdżycowej, / Hamują makrofagi, działają hamująco na proliferację i migrację miocytów gładkich, hamowanie produkcji metaloproteinaz, wzrost poziomu wit. D/ poprawa funkcji śródbłonka, /zwiększają ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (enos)/.
Działania plejotropowe cd. właściwości przeciwzapalne /Działają pośrednio przeciwzapalnie poprzez wpływ na białko C-reaktywne, IL-6, IL-8, IL-1β, IL-12, TNF-α, cyklooksygenazę 2, selektynę 2, ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, MIP-1α i MIP-1β. / przeciwzakrzepowe, antyoksydacyjne ; fibrynolityczne; korzystny wpływ na płytki krwi
Obecnie na rynku farmaceutycznym dostępnych jest 7 statyn, które ze względu na historię i źródło pochodzenia można zaszeregować do trzech grup: 1) statyny I generacji naturalne: lowastatyna, prawastatyna, 2) statyny II generacji półsyntetyczne: simwastatyna, 3) statyny III generacji syntetyczne: fluwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna, rosuwastatyna.
Atorwastatyna i rosuwastatyna to najsilniejsze aktualnie statyny. Najmniejsza zalecana dawka rosuwastatyny 5-10mg jest równoważna co do siły działania hipolipemizujacego 20-30mg atorwastatyny i 30-40mg simvastatyny. W przypadku atorwastatyny i rosuwastatyny stosowanych w maksymalnych dawkach, dowiedziono regresji objętości zmian miażdżycowych w zmienionych chorobowo naczyniach wieńcowych.
Wszystkie statyny są szybko wchłaniane po podaniu doustnym i osiągają maksymalne stężenie we krwi w czasie 4 godz. Podaż leku podczas posiłku nasila absorpcję lowastatyny, natomiast obniża biodostępność prawastatyny, atorwastatyny i fluwastatyny
Hydrofilne statyny- prawastatyna i rosuwastatyna transportowane są do wnętrza hepatocytów przy udziale aktywnego systemu przenośnikowego.
Ograniczone przechodzenie statyn hydrofilnych przez błony komórkowe może wpływać na rzadsze występowanie działań niepożądanych ze strony mięśni oraz ośrodkowego układu nerwowego, ale także zmniejszać ich korzystny wpływ na ściany naczyń
Statyny lipofilne ( atorwastatyna, simwastatyna) szybciej przechodzą przez błony komórkowe, mogą więc mieć więcej działań niepożądanych, ale też silniej zaznaczone działanie plejotropowe
Wszystkie statyny ulegają w wątrobie efektowi pierwszego przejścia, z czym wiąże się ich niska systemowa biodostępność..
Izoforma CYP3A4 odpowiedzialna jest za metabolizm lowastatyny, simwastatyny, atorwastatyny fluwastatyna metabolizowana jest głównie przez CYP2C9, z mniejszym udziałem CYP3A4 i CYP2C8.
Rosuwastatyna w niewielkim stopniu metabolizowana jest przez wątrobę (ok. 10%) Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie jest CYP2C9, w mniejszym stopniu CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6
Łączne stosowanie lowastatyny, simwastatyny, atorwastatyny z tzw. Inhibitorami enzymatycznymi CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, cymetydyna, sok grejpfrutowy, erytromycyna, klarytromycyna, metronidazol, diltiazem, werapamil, cyklosporyna, indinawir, ritonawir, sakwinawir, fluwoksamina, fluoksetyna, alkohol jednorazowo w dużej dawce), prowadzi do wzrostu biodostępności tych statyn, z czym wiąże się podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
induktory CYP3A4, a należą do nich: rifampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, deksametazon, dziurawiec, nadużywany przewlekle alkohol.; przyspieszają rozkład statyn do nieaktywnych metabolitów, a przez to zmniejszenie biodostępności o 50% i słabsze działanie hipolipemiczne.
Statyny nasilają działanie doustnych antykoagulantów
Ponieważ fluwastatyna jest metabolizowana przez CYP2C9, nie wchodzi w interakcję z lekami wpływającymi na CYP3A4. jest ona statyną z wyboru u osób po transplantacji narządów
Biologiczny okres półtrwania (t1/2) prawastatyny, fluwastatyny, simwastatyny i lowastatyny jest krótki (0,5 3 godz.), dlatego leki te powinny być podawane wieczorem ze względu na nasilenie syntezy endogennego cholesterolu w nocy. Należy jednak podkreślić, że t1/2 nie koreluje z czasem trwania ich efektu farmakodynamicznego, który wynosi średnio 24 godz. Maksymalne działanie hipolipemiczne występuje po ok. 4 6 tygodniach, bez względu na wartość t1/2 poszczególnych leków
najbezpieczniejszą statyną u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek jest atorwastatyna Rosuwastatyna jest bezpieczniejsza dla wątroby
Na podstawie wyników badania JUPITER Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła w 2010 r. rozszerzone wskazania do stosowania rosuwastatyny w celu obniżenia ryzyka wystąpienia udaru, zawału mięśnia sercowego, konieczności rewaskularyzacji u osób z prawidłowym stężeniem LDL-C i bez klinicznie jawnej choroby naczyń wieńcowych, u których występuje podwyższone ryzyko ze względu na wiek, CRP i obecność dodatkowego czynnika ryzyka.
rosuwastatyna nie jest zalecana u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2.
Kobiety z FH planujące ciążę oraz będące w ciąży i w okresie karmienia piersią nie powinny przyjmować statyn U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie metod antykoncepcji o wysokim stopniu skuteczności, unikając w miarę możliwości doustnej hormonalnej antykoncepcji.
Przed rozpoczęciem leczenia statynami trzeba wykonać oznaczenie aktywności aminotransferaz (zwłaszcza ALT) oraz kinazy kreatynowej (CK). Aminotransferazy należy skontrolować po 6 tygodniach od włączenia statyny, a następnie badać co 6 miesięcy w kolejnych latach. W przypadku 3-krotnego wzrostu lub większego wzrostu wartości aminotransferaz powyżej górnej granicy normy należy odstawić statynę.
Najpoważniejszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem statyną jest miopatia, z której może rozwinąć się rabdomioliza; ta z kolei może prowadzić do niewydolności nerek i zgonu. Podwyższenie kinazy kreatynowej (CK) stało się głównym markerem trwającej destrukcji i śmierci komórek mięśniowych.
Występowanie miopatii jest rzadkie (< 1/1000 leczonych pacjentów)
Bóle mięśniowe (bez podwyższenia CK) występują w praktyce klinicznej u 5 10% pacjentów. Chorych należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali niespodziewane bóle mięśni lub ich osłabienie.
Jeśli CK przekracza 5-krotność górnej granicy normy, statynę należy odstawić
Czynniki zwiększające ryzyko miopatii: fibraty ( zwłaszcza gemfibrozil) kwas nikotynowy inhibitory lub substraty CYP3A4 upośledzenie czynności wątroby niewydolność nerek poważne infekcje duży wysiłek fizyczny zabieg operacyjny ( uszkodzenie mięśni) podeszły wiek
Ostatnio publikowane wyniki sugerują, że stosowanie statyn może powodować częstszą cukrzycę(o ok. 9% wciągu 4 letniej obserwacji) (efekt klasy) korzyści ze stosowania statyn są wielokrotnie większe niż potencjalne ryzyko związane z częstszym występowaniem cukrzycy, dlatego obawa przed tym niekorzystnym działaniem statyn na metabolizm węglowodanów nie powinna być przyczyną niestosowania leków z tej grupy.
Inne działania niepożądane statyn: zab. żołądkowo-jelitowe ( 5-10%) - łagodne, przemijające ( niestrawność, bóle brzucha, wzdęcia, zaparcia, biegunki) zaburzenia snu ( bezsenność) bóle głowy świąd suchość w jamie ustnej
W Polsce u 8 z 10 pacjentów po zawale serca nie udaje się uzyskać stężenia LDL-C < 100 mg/dl. Często konieczne jest zwiększanie dawki stosowanej statyny, przy czym podwojenie dawki leku pozwala na dodatkową redukcję stężenia LDL-C jedynie o ok. 6%, wzrasta jednocześnie ryzyko działań niepożądanych.
Stosuje się również połączenia statyn z innymi lekami, głównie w celu leczenia hiperlipidemii (wzmocnienie lub poszerzenie działania statyny). Preparaty statyn w połączeniu z innymi lekami: simwastatyna + ezetymib (Vytorin) lowastatyna + kwas nikotynowy o przedłużonym działaniu (Advicor) atorwastatyna + amlodypina (Caduet) - leczenie skojarzone hiperlipidemii i nadciśnienia tętniczego simwastatyna + kwas nikotynowy o przedłużonym działaniu (Simcor)
badanie FIELD, w którym w niezamierzony sposób część pacjentów przyjmowała oprócz fibratów również statyny uzyskano korzyści kliniczne, czyli zmniejszenie liczby incydentów sercowo naczyniowych w porównaniu z terapią samym fibratem.
Fibraty
jeśli TG przekraczają 10 mmol/l (> ~880 mg/dl) obowiązkowe są działania mające zapobiegać ostremu zapaleniu trzustki.
Należy rozpocząć leczenie fibratem (fenofibrat) z kwasami tłuszczowymi n-3 (2 4 g/d.) lub kwasem nikotynowym jako terapią uzupełniającą. U chorych na cukrzycę należy zastosować insulinoterapię, aby osiągnąć dobrą kontrolę glikemii. Na ogół gwałtowne obniżenie wartości TG występuje w ciągu 2 5 dni.
Fibraty (fenofibrat, bezafibrat, cyprofibrat i gemfibrozyl) ich działanie polega głównie na aktywacji receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor-alpha, PPAR-alpha), poza bezafibratem, który jest agonistą wszystkich trzech izoform PPAR alfa, gamma i delta
Działanie na PPAR przekłada się na wzrost aktywności lipazy lipoproteinowej w komórkach adipocytów, co prowadzi do zwiększenia rozpadu lipoprotein bogatych w triglicerydy i aktywowania β-oksydacji w komórkach wątroby.
fibraty powodują obniżenie stężeń trójglicerydów (TG) w osoczu o 30% 50% oraz podwyższenie stężeń frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) o 2% 20%. Ich wpływ na poziom frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) jest zmienny i waha się od braku efektu do niewielkiego zmniejszenia rzędu 10%.
Zmniejszają lipemię pokarmową (retencja w osoczu tzw. remnantów lipoprotein bogatych w TG), której rola w procesie miażdżycy również została udowodniona. Korzystnie wpływają na układ krzepnięcia i fibrynolizy. ( mogą odgrywać istotną rolę prewencyjną na wczesnym etapie procesu zakrzepowego)
poprawiają wrażliwość na insulinę, a także Wykazują działanie przeciwzapalne w ścianie naczyniowej (hamują wydzielanie IL-6, TNF-α, zmniejszają stężenie białka ostrej fazy), hamują m.in. działanie cyklooksygenazy 2, endoteliny 1 i ekspresję genu PAI-1.
Typowym wskazaniem do podawania fibratów są zaburzenia lipidowe, występujące u chorych na cukrzycę, gdyż wyrażają się one przede wszystkim podwyższonym poziomem trójglicerydów i obniżonym poziomem HDLcholesterolu oraz obecnością małych, gęstych LDL.
Najsilniejszy efekt hipocholesterolemiczny wykazuje fenofibrat mikronizowany.
Działania niepożądane są podobne do powodowanych przez statyny. objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego nudności, brak łaknienia, uczucie stałej pełności w jamie brzusznej, a także miopatia, rabdomioliza, zwiększenie stężenia transaminaz, wypadanie włosów, zaburzenia potencji, reakcje fotoalergiczne, zaburzenia potencji, tworzenie kamieni żółciowych
Fibraty jako klasa zwiększają stężenie w surowicy zarówno kreatyniny, jak i homocysteiny w badaniach krótko- i długoterminowych działanie to wydaje się specyficzne dla fibratów.
Duże stężenie homocysteiny sprzyja także zakrzepicy i może tłumaczyć zwiększoną tendencję do występowania zakrzepicy żył głębokich oraz wzrost występowania zatorowości płucnej obserwowane w badaniu FIELD.
Przeciwwskazaniami do stosowania fibratów będą : niewydolność nerek, wątroby, okres ciąży i karmienia bądź, nadwrażliwość na fibraty. Należy zachować ostrożność przy łącznym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych z grupy pochodnych kumaryny, ponieważ może nasilać się ich działanie.
U chorych z dyslipidemią fibraty, w porównaniu z placebo, poprawiają profil lipidowy (zmniejszają stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększają stężenie cholesterolu HDL; wpływ na stężenie cholesterolu LDL jest mniej stały) i zmniejszają ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem, ale nie wpływają na umieralność ogólną.
Kwas nikotynowy
KWAS NIKOTYNOWY Mechanizm działania: hamowanie syntezy VLDL i zwiększenie katabolizmu VLDL ( przez aktywację lipazy lipoproteinowej) zmniejsza także syntezę ApoB wchodzącej w skład frakcji LDL cholesterolu
wywiera unikalny wpływ, obniżając przy dawce 2g/dobę stężenie Lp(a) do 30%. dlatego stosuje się go głównie u osób z małym stężeniem HDL-C
zwiększają także insulinooporność, może także powodować obrzęk plamki żółtej, co u osób z makulopatią grozi pogorszeniem ostrości wzroku
Do innych działań niepożądanych należy zaliczyć złą tolerancję ze strony przewodu pokarmowego, wzrost stężenia transaminaz, świąd i przykre zaczerwienienie skóry, czasem zaburzenia rytmu serca. Zalecane dawkowanie to 1 2 g/dobę.
Do innych działań niepożądanych kwasu nikotynowego należą hiperurykemia, toksyczność wątrobowa i rogowacenie ciemne.
Ezetymib
EZETYMIB Mechanizm działania: działa poprzez hamowanie transferazy cholesterolowej w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego tj. białko NPC1L1 (białko transportujące sterole).
W wyniku zmniejszonego wchłaniania mniej cholesterolu dociera do wątroby. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia ekspresji receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, przez co zwiększa się wychwyt przez wątrobę cholesterolu endogennego zawartego w lipoproteinach LDL.
Hamowanie wchłaniania cholesterolu pobudza jego produkcję w wątrobie dlatego ezetymib jest stosowany głównie w terapii skojarzonej ze statyną, która hamuje produkcję cholesterolu.
Ezetimib bez statyny hamuje selektywnie absorpcję cholesterolu o 54%, podczas gdy synteza endogennego cholesterolu wzrasta o 89% monoterapia ezetimibem w dawce 10 mg zmniejsza stężenie LDL-C w zakresie 7 18%
W przeciwieństwie do żywic jonowymiennych ezetimib nie wpływa na absorpcję witamin rozpuszczalnych tłuszczach (ADEK), alfa- i beta- -karotenów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, TG
Z przewodu pokarmowego wchłania się szybko, w znacznym stopniu w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianiu ezetimibu. Jednoczesne przyjmowanie posiłków zarówno beztłuszczowych, jak i wysokotłuszczowych nie wpływa w sposób istotny na jego biodostępność.
Czas półtrwania ezetimibu i jego aktywnego metabolitu wynosi 22 godz., co pozwala na podawanie leku raz na dobę rano lub wieczorem
Ezetimib jest metabolizowany w jelicie i wątrobie. Nie jest ani induktorem, ani inhibitorem cytochromu P450. Dlatego też nie wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten cytochrom
Wydalanie leku w 78% następuje z kałem, w mniejszym stopniu (11%) z moczem. Parametry farmakokinetyczne ezetimibu u dzieci powyżej 10. roku życia, u osób w podeszłym wieku oraz z niewydolnością nerek lub łagodną niewydolnością wątroby nie ulegają istotnej zmianie
Żywice jonowymienne
Kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie z cholesterolu. Są uwalniane do światła jelita, ale większość kwasów żółciowych powraca do wątroby z końcowego odcinka jelita krętego za pośrednictwem aktywnego wchłaniania. Dwa starsze leki wiążące kwasy żółciowe, cholestyramina i kolestypol, są żywicami jonowymiennymi wiążącymi kwasy żółciowe. Ostatnio pojawił się na rynku kolesewelam.
Wiązanie kwasów żółciowych w jelicie cienkim nie pozwala na ich wchłanianie zwrotne, dlatego zwiększa się ich wydalanie z kałem. Powoduje to zmniejszenie resyntezy cholesterolu i może wpływać na zwiększenie stężenia triglicerydów. Niewielkie jest działanie tych leków zwiększające stężenie frakcji HDL cholesterolu.
Przy stosowaniu największych dawek: 24 g cholestyraminy, 20 g kolestypolu lub 4,5 g kolesewalamu obserwowano redukcję LDL-C wynoszącą 18 25%. Nie donoszono o ważnym wpływie na HDL-C, choć u podatnych pacjentów mógł występować wzrost TG.
Powodują przykre dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: bóle brzucha, zaostrzenie choroby wrzodowej, zaparcia, zwiększenie stężenia transaminaz. Wiążąc kwasy żółciowe, mogą upośledzać wchłanianie innych leków, co u pacjentów, u których ze względu na wiele chorób współistniejących stosuje się z reguły polipragmazję, może powodować niedostateczny efekt terapeutyczny.
mogą upośledzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach Przeciwwskazania: duże stężenie TG
Leki wiążące kwasy żółciowe cechują się występowaniem istotnych interakcji z wieloma powszechnie przepisywanymi lekami i dlatego powinno się je podawać 4 godziny przed przyjęciem innych leków lub 1 godzinę po innych lekach.
cholestyramina Vasosan P* początkowo 4 g 1 2 dz., następnie zwiększaj dawkę stopniowo o 4 g/d (maks. 24 g/d w dawkach podzielonych)
kolesewelam Cholestagel w monoterapii 1,875 g (3 tabl.) 2 dz. lub 3,75 g 1 dz. (maks. 4,375 g/d); w leczeniu skojarzonym 2,5 3,75 g/d (maks. 3,75 g/d)
Oleje rybne
OLEJE RYBNE Stanowią mieszaninę nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3: eikozapentaenowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA).
Leki te mogą być stosowane w celu zmniejszenia stężenia triglicerydów. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu lipogenezy i stymulacji oksydacji kwasów tłuszczowych
Oleje rybne zmniejszają stężenie : cholesterolu całkowitego o ok.10 15%, triglicerydów o 30 40%, zwiększają nieznacznie frakcję LDL cholesterolu i nie wpływają na frakcję HDL cholesterolu.
wchodzą w interakcje z kwasem salicylowym i lekami przeciwzapalnymi. Działaniem niepożądanym jest powodowanie skłonności do krwawień. Może także dojść do upośledzenia tolerancji glukozy.
Stosowane w prewencji wtórnej zawału ( redukują śmiertelność całkowitą i częstość nagłych zdarzeń sercowych). W dawce 1g działają prawdopodobnie antyarytmicznie.
W większych dawkach ( >2g) mają działać p/miażdżycowo, p/zapalnie, poprawiać funkcję śródbłonka, obniżać ciśnienie oraz poprawiać profil lipidowy
Fitosterole
Pomocne w redukcji LDL-C może być stosowanie fitosteroli, których mechanizm działania polega na zmniejszeniu wchłaniania stężenia cholesterolu w jelicie. Fitosterole występują naturalnie w małych ilościach w olejach roślinnych, orzechach, warzywach, owocach.
Ich spożycie waha się średnio od 250 mg/d (Europa Północna) do 500 mg/d (kraje śródziemnomorskie). Rekomendowane dawki fitosteroli pozwalające obniżyć stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-C o 7 10% wynoszą 2 g/d.
Nowe leki przeciwmiażdżycowe
Hipercholesterolemia rodzinna, według dotychczasowej wiedzy, jest spowodowana trzema przyczynami tzn. 1. brakiem lub defektem receptora LDL (67%), 2. nieprawidłową budową apolipoproteiny (apo) B (14%) 3. oraz mutacją genu kodującego proteazę serynową PCSK9 (konwertaza proproteiny subtilizyny/keksyny typ 9; ok. 2%), która powoduje degradację receptora LDL.
inhibitory PCSK9,
zahamowanie aktywności PCSK9 przedłuży funkcjonowanie receptora LDL
statyny zwiększają stężenie PCSK9 w surowicy proporcjonalnie do dawki, co osłabia ich działanie zmniejszające stężenie LDL-C.
Ostatnio opublikowano wyniki badań klinicznych z randomizacją, w których oceniano wpływ REGN727 (przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9) na stężenie cholesterolu LDL oraz bezpieczeństwo takiej terapii
W pierwszych 2 badaniach podawano REGN727 we Z badań tych wynika, że REGN727 znamiennie zmniejsza stężenie LDL-C u chorych z rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią oraz u zdrowych ochotników (o 30 65%, w zależności od dawki).
Na ostatnim Kongresie American Heart Association (AHA) w 2012 roku przedstawiono wyniki 4 badań pod akronimami GAUSS, RUTHERFORD, LAPLACE i MENDEL z innym inhibitorem PCSK9 nazwanym AMG 145.
AMG 145 stosowano w tych badaniach w różnych dawkach cotygodniowych, tj. 280 mg, 350 mg i 420 mg podskórnie (2 4 wstrzyknięć), uzyskując zmniejszenie stężenia LDL-C od 42% do 55%, w stosunku do wartości wyjściowej.
Inhibitory syntezy apolipoproteiny B
Mipomersen jest antysensowym oligonukleotydem, który hamuje syntezę apo B 100 w wątrobie.
Stężenie LDL-C i apo B u przyjmujących mipomersen zmniejszyło się od około 25% do około 45% w porównaniu z placebo. Należy dodać, że mipomersen znamiennie zmniejsza też stężenie triglicerydów (TG), cholesterolu VLDL i cholesterolu nie-hdl.
Inhibitory MPT MPT Mikrosomalne białko transportujące TG (MPT) jest białkiem wewnątrzkomórkowym, które łączy TG z apo B w hepatocytach i w nabłonku jelita cienkiego, biorąc udział w tworzeniu się VLDL (prekursor LDL) chylomikronów
Najbardziej zaawansowane są badania nad lomitapidem, który jest lekiem doustnym do codziennego przyjmowania (II i III faza)
Warte uwagi jest badanie przeprowadzone na chorych z hipercholesterolemią umiarkowaną, w którym oceniano skuteczność terapii ezetymibem, lomitapidem oraz skojarzeniem tych leków; ezetymib zmniejszył stężenie LDL-C o około 20%, lomitapid o 20 30% (w zależności od dawki), a leczenie skojarzone o 35 45% (w zależności od dawki lomitapidu).
W innym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bardzo dużych dawek lomitapidu (do 60 mg/d) u 29 chorych na homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. Terapię stosowano przez ponad 26 tygodni, a następnie kontynuowano (w maksymalnej tolerowanej dawce) przez kolejne 52 tygodnie (kontrola bezpieczeństwa). Spadek stężenia LDL-C u tych osób, które skończyły badanie, wynosił 52%, a u tych, które mogły przyjmować lek w dawce 40 60 mg/d aż do 80%.
Leku może mieć zastosowanie w najcięższej postaci hipercholesterolemii, jaką jest homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Dotychczas jedynym sposobem leczenia tych pacjentów jest afereza LDL, wspomagana silną statyną.
Należy dodać, że w październiku 2007 roku FDA przyznała lomitapidowi status leku "sierocego", który mógłby być w przyszłości przeznaczony do leczenia homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, a w marcu 2011 roku status leku "sierocego" do leczenia rodzinnej chylomikronemii.. W październiku 2010 roku także European Medicines Agency (EMA) uznała lomitapid jako "sierocy" lek dla rodzinnej chylomikronemii. Lek, który otrzymuje taki status jest przeznaczony do leczenia rzadkich chorób. W Stanach Zjednoczonych oznacza to mniej niż 200 000 osób dotkniętych chorobą.
Terapia zwiększająca stężenie HDL Inhibitory CETP
Obecnie w badaniach klinicznych sprawdza się skuteczność kilku To białko związane z HDL przenosi estry cholesterolu z HDL do lipoprotein zawierających apo B, wymieniając je na TG.
W modelu miażdżycy doświadczalnej hamowanie CETP wiąże się z zahamowaniem rozwoju blaszek miażdżycowych. Istnieją różne przypuszczenia na temat działania przeciwmiażdżycowego tych leków. Przypuszcza się, m.in. na podstawie badań in vitro, że HDL hamują powstawanie kompleksów LDL z proteoglikanami, co zapobiega ich uwięźnięciu w ścianie tętnicy
Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP mogą być przeciwzapalne i antyoksydacyjne właściwości HDL, których stężenie we krwi wzrasta. zmniejszenie stężenia LDL-C w mechanizmie wspomnianego już pośredniego zwrotnego transportu cholesterolu.
Pierwszym inhibitorem CETP był torcetrapib. Lek ten nie znalazł zastosowania w praktyce klinicznej, gdyż pomimo korzystnego wpływu na stężenie lipidów (wzrost HDL-C o 72% i spadek LDL-C o 25%), w badaniu ILLUMINATE u chorych, którzy go przyjmowali, stwierdzono znamiennie więcej epizodów sercowonaczyniowych i zgonów, co później powiązano ze stymulacją produkcji aldosteronu oraz hormonów steroidowych i z ich wpływem na wzrost ciśnienia tętniczego. Ponadto być może HDL powstające w wyniku hamowania CETP mają zaburzoną czynność i przez to nie mają działania przeciwmiażdżycowego.
Ciągle prowadzi się badania kliniczne nad anacetrapibem i ewacetrapibem. Leki te, tak jak dalcetrapib, są pozbawione działań niepożądanych torcetrapibu.
Monakolina W 1978 roku firma Merc wyizolowała z Aspergillus terreus lowastatynę (mevinolin, MK 803), cząsteczkę tożsamą z punktu widzenia budowy chemicznej z monakoliną, uzyskaną w 1976 roku w procesie fermentacji czerwonych drożdży chińskiego ryżu Wen
Podobnie jak w przypadku statyn działanie hipolipemizujące monakoliny jest udokumentowane badaniami. Opublikowano w 2005 roku randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą pacjenci zakwalifikowani do grupy badanej przez 8 tygodni przyjmowali 600 mg czerwonych drożdży (Monascus purpureus), grupa kontrolna otrzymywała placebo. Zawartość inhibitorów syntezy cholesterolu w drożdżach oceniono na 1,16%, w tym zawartość monakoliny K, stanowiła 0,95% składu drożdży. Efektywnie pacjent otrzymywał 5,7 mg monakoliny K/24 h. Przełożyło się to na istotny efekt hipolipemizujący, najsilniej wyrażony w zakresie redukcji stężeń frakcji LDL.
Po 8 tygodniach, w grupie otrzymującej Monascus purpureus z ryżu, zredukowano stężenie cholesterolu LDL o 27,7%, cholesterolu całkowitego o 21,5%, triglicerydów o 15,8% oraz apolipoproteiny B o 26%. stężenie cholesterolu HDL oraz apolipoproteiny A zwiększyło się odpowiednio o 0,9% oraz 3,4%. Należy podkreślić fakt, iż liczba zdarzeń niepożądanych, związanych z podawanym lekiem lub placebo, nie różniła się istotnie statystycznie między grupami.
Na podkreślenie zasługuje jednocześnie fakt, że monakolina może zwiększać ryzyko powikłań leczenia statynami, w tym zwiększać częstość występowania miopatii.