ENDOKRYNOLOGIA POLSKA

E P ENDOKRYNOLOGIA POLSKA POLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY ORIGINAL PAPERS

/ ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 3/2004 ISSN 0423-104X Corticotherapy, radiotherapy and surgery three stages of standard therapy for 960 patients with severe Graves ophthalmopathy Helena Jastrzębska*, Małgorzata Gietka-Czernel*, Jadwiga Janik*, Stefan Zgliczyński*, Regina Karczmarzyk**, Jacek Fijuth**, Hubert Wanyura***, Barbara Potyra****, Jan Kuś***** * Dept. of Endocrinology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw ** Dept. of Radiotherapy, Institute of Oncology, Warsaw *** Ist Dept. of Dental Surgery, Medical Academy, Warsaw **** Dept. of Ophtalmology, Czerniakowski Hospital, Warsaw ***** Dept. of Otorhinolaryngology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw Summary The aim of the study was to evaluate standard therapy for severe Graves ophthalmopathy. We studied the efficacy and tolerability of three following stages corticotherapy (I), radiotherapy (II) and surgery (III) in 960 patients, aged 20-73 years (mean 52.2±12.2), with severe Graves ophthalmopathy from class 3c to class 6 according to the American Thyroid Association classification. Therapeutic outcome was determined by change in the ophthalmopathy index. 886 patients with severe active phase were treated with starting oral prednisone doses 60-100 mg/d (I stage). In 316 cases corticotherapy was withdrawn after 20 weeks. 26 patients with optic neuropathy received methylprednisolone 1000 mg iv. for 7 days followed by oral glicocorticoids. 491 were treated with retrobulbar megavoltage radiotherapy 20 Gy for each side (II stage) combined with oral glucocorticoids withdrawn after 12 weeks, 41 patients with orbital decompression and 86 patients after inactivation of eye disease had rehabilitative muscle surgery (III stage). Corticotherapy resulted in favorable effects presenting as significant reduction of ophthalmopathy index 7.4 vs. 4.4 (P<0.01) with special effectiveness on soft tissue and optic neuropathy (80%, 81% respectively). However, diminution of proptosis and improvement ocular motility was not impressive (52%, 50% respectively). Side effects occured in 42% of patients in particular diabetes developed in 13% of them. Reccurence of active eye disease was notted in 54% of patients during the first year of follow-up. Oral glicocorticoids associated with orbital radiotherapy resulted with similarly favorable outcome as glucocorticoids alone. Ophthalmopathy index decreased significantly 8.0 vs 4.7 (P<0.01). The combined therapy, however, led to reduction of treatment time by 30% and reduction of glicocorticoid dosage by 50%. Early postradiation acute exacerbation of soft tissue signs and symptoms were noticed in 15,5% of patients. The reccurence rate of active phase occured only in 15% of patients. Orbital decompression resulted with favorable effects and significant reduction of ophthalmopathy index 9.2 vs. 5.4 (P<0.01) with high effectiveness on proptosis, corneal ulceration and optic neuropathy (100%, 100%, 80% respectively). Orbital decompression was associated with postoperative worsening or occurence of diplopia in 21% of patients. The goal of muscle surgery, to regain binocular single vision in primary and reading position was attained in 80% of patients. There is no single effective method of therapy for severe Graves ophthalmopathy. Integration of three sequential standard methods: corticotherapy, radiotherapy and surgery resulted in improvement or regression of the most advanced eye changes in 960 patients and restored vision in 29 previously blind patients. (Pol J Endocrinol 2004; 3(55): 244-262) Key words: severe Graves ophthalmopathy, systemic, corticotherapy, orbital radiotherapy, surgical orbital decompression 244

/ ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 3/2004 ISSN 0423-104X Kortykoterapia, radioterapia i leczenie chirurgiczne trzy kolejne etapy standardowego leczenia 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa Helena Jastrzębska*, Małgorzata Gietka-Czernel*, Jadwiga Janik*, Stefan Zgliczyński*, Regina Karczmarzyk**, Jacek Fijuth**, Hubert Wanyura***, Barbara Potyra****, Jan Kuś***** * Klinika Endokrynologii CMKP i Poradnia Endokrynologiczna, Warszawa ** Zakład Teleradioterapii, Instytut Onkologii, Warszawa *** I Klinika Chirurgii Szczękowej, AM Warszawa **** Oddział Okulistyczny, Szpital Czerniakowski, Warszawa ***** Klinika Laryngologii CMKP, Warszawa Streszczenie Celem pracy było opracowanie standardowego leczenia ciężkiej oftalmopatii Gravesa. Materiał kliniczny obejmował 960 chorych w wieku 20-73 lat, średnio 52,2±12,2. Stosunek kobiet/mężczyzn wynosił jak 3,3:1. Do badania zakwalifikowano tylko chorych zagrożonych utratą wzroku lub trwałym kalectwem, których zaliczono do klas od 3c do 6 wg Amerykańskiego Towarzystwa Tyreologicznego. Kortykoterapia była pierwszym standardowym etapem leczenia fazy aktywnej u 886 badanych. Leczenie rozpoczynano od podania prednisonu w dawce wstępnej 60-100 mg/d (I etap). W 316 przypadkach kortykoterapię zakończono po 20 tyg. U 26 chorych, którzy z powodu neuropatii n. II utracili wzrok podawano methylprednisolon dożylnie w dawce 1000 mg/d przez 7 dni, a następnie prednison doustnie. Radioterapia stanowiła drugi standardowy etap leczenia, który dołączono do kortykoterapii. 491 chorych odbyło napromienianie obustronne megawoltażowe w łącznej dawce 20Gy skojarzone z kortykoterapią trwającą 12 tyg. Trzeci etap leczenia dekompresję chirurgiczną oczodołów przeprowadzono u 41 chorych. W fazie nieaktywnej choroby u 86 chorych wykonano rehabilitacyjne operacje mięśni okoruchowych. Wyniki leczenia oceniano w oparciu o wskaźnik oftalmopatii Donaldson. Kortykoterapia prowadziła do wybitnej poprawy z obniżeniem wskaźnika oftalmopatii z 7,4 do 4,4 (p<0,01) ze szczególnie korzystnym wpływem na tkanki miękkie i nerw wzrokowy (poprawa u odpowiednio 80% i 81% leczonych). Zmniejszenie stopnia wytrzeszczu i poprawę ruchomości mięśni okoruchowych odnotowano tylko u odpowiednio 52% i 50% leczonych. Z reguły nie obserwowano poprawy ruchomości mięśni okoruchowych u chorych, u których podwójne widzenie utrzymywało się powyżej 6 mies. od rozpoczęcia leczenia. Objawy uboczne kortykoterapii wystąpiły u 42% leczonych, wśród nich najczęściej cukrzyca, którą stwierdzano u 13%. Nawroty fazy aktywnej dotyczyły 54% chorych w czasie 12 miesięcy od przebytego leczenia. Kortykoterapia (I etap) połączona z radioterapią (II etap) okazała się najbardziej skuteczną metodą zachowawczego leczenia. Prowadziła do wczesnej poprawy porównywalnej z kortykoterapią, co znalazło odbicie w obniżeniu wskaźnika oftalmopatii z 8,0 do 4,7 (p<0,01). W przeciwieństwie do 54% odsetka nawrotów po I etapie, skojarzenie kortykoterapii z napromienianiem wiązało się tylko z 15% odsetkiem nawrotów. Leczenie skojarzone umożliwiło skrócenie czasu trwania kortykoterapii o 30% i zmniejszenia całkowitej dawki kortykoidów o 50%. Wczesne objawy popromienne ze strony tkanek miękkich oczu wystąpiły u 15% leczonych. Chirurgiczna dekompresja oczodołów prowadziła do istotnej poprawy, z obniżeniem wskaźnika oftalmopatii z 9,2 do 5,4 (p<0,01). Szczególny wpływ dotyczył proptozy, uszkodzenia rogówki i nerwu wzrokowego (poprawa u odpowiednio 100%, 100% i 80% leczonych). Powikłaniem leczenia było nasilenie lub pojawienie się podwójnego widzenia, co stwierdzono u 21% leczonych. Operacje mięśni okoruchowych doprowadziły u 80% leczonych do ustąpienia podwójnego widzenia przy patrzeniu na wprost i ku dołowi. Wobec braku skutecznej pojedynczej metody leczenia ciężkich zmian ocznych w chorobie Gravesa, wprowadzenie standardowego, 3-etapowego sposobu postępowania umożliwiło uzyskanie poprawy lub wyleczenia u wszystkich 960 chorych, spośród których 29 niewidomych odzyskało zdolność widzenia. (Endokrynol Pol 2004; 3(55): 244-262) Słowa kluczowe: ciężka oftalmopatia Gravesa, kortykoterapia, radioterapia oczodołów, chirurgiczna dekompresja oczodołów Klinika Endokrynologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa e-mail: helena.jastrzebska@cmkp.edu.pl Praca w ramach programu własnego CMKP 501-2-1-08-42/03 245

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. Około 2-3% chorych z chorobą Gravesa dotkniętych jest ciężkimi zmianami ocznymi, które nieleczone mogą prowadzić do poważnych powikłań okulistycznych z utratą wzroku włącznie i zawsze powodują obniżenie jakości życia [1, 2]. Charakteryzują się naciekiem powiek i spojówek, upośledzeniem ruchomości mięśni okoruchowych, nadmiernym wysunięciem gałek ocznych poza brzegi kostne oczodołu, uszkodzeniem rogówki i nerwu wzrokowego. Etiologia zmian nie jest w pełni wyjaśniona. Podkreśla się obecność wspólnego antygenu, którym jest receptor TSH, w komórkach nabłonka pęcherzykowego tarczycy i fibroblastach lub preadipocytach oczodołu [3, 4]. O rozwoju choroby decydują czynniki genetyczne, endogenne i środowiskowe, w tym płeć męska, wiek, palenie papierosów i terapia radiojodem [5, 6, 7]. Choroba ujawnia się najczęściej około 50 roku życia [8]. Wpływ płci męskiej, podnoszony przez większość autorów nie jest wykazany we wszystkich populacjach [3, 8, 9]. Patogenezę wyznaczają trzy procesy naciek, obrzęk i włóknienie. W fazie aktywnej zmian dominuje proces naciekowo-obrzękowy, włóknienie natomiast jest charakterystyczne dla fazy nieaktywnej [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Wobec nieznanej etiologii choroby nie jest możliwe leczenie przyczynowe. Leczenie objawowe zmierza do zmniejszenie nacieku i obrzęku tkanek, czyli uzyskania dekompresji oczodołu na drodze farmakologicznej lub powiększenia pojemności oczodołu drogą dekompresji chirurgicznej poprzez operacyjne usunięcie ścian oczodołu i tłuszczu wewnątrzoczodołowego. Dekompresja zachowawcza może być skuteczna tylko w fazie aktywnej zmian [1, 16]. W fazie włóknienia można liczyć na pomyślny wynik rehabilitacyjnych operacji mięśni okoruchowych lub powiek. Dekompresja chirurgiczna oczodołów znajduje natomiast zastosowanie zarówno w fazie aktywnej jak i nieaktywnej [1]. Z uwagi na udowodnione działanie p/zapalne i immunosupresyjne, od lat 50-tych w fazie aktywnej oftalmopatii stosowane są glukokortykoidy [17]. Podejmowano próby kortykoterapii miejscowej pozagałkowo lub podspojówkowo i systemowej doustnie lub dożylnie. Wykazano, że skuteczna jest kortykoterapia systemowa [18, 19, 20, 21, 22]. Stosowano także leczenie immunosupresyjne z wykorzystaniem cyclosporyny i immunoglobulin, zabiegi plazmaferezy czy wreszcie podaż azatiopryny, pentoksyfiliny lub analogów somatostatyny [23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. Radioterapię oczodołów po raz pierwszy zastosowano w 1913 r. [31]. Racjonalne uzasadnienie tej metody leczenia opiera się na niespecyficznym działaniu przeciwzapalnym promieni jonizujących wobec wysokiej radiowrażliwości pozagałkowych limfocytów, głównie aktywowanych limfocytów typu T helper [32]. Standardowa dawka promieniowania wynosząca 20 Gy stanowi poniżej 1% dawki stosowanej w chorobach nowotworowych [33]. Randomizowane badania z ostatnich lat, porównujące dawkę 10 Gy i 20 Gy u chorych z wytrzeszczem, nie wskazują na różnice w wynikach leczenia. Stwierdzono ponadto korzystniejsze wyniki przy zastosowaniu protokołu leczenia 1 Gy w tygodniu przez 10 tygodni w porównaniu z rutynowym leczeniem 1 Gy codziennie lub 2 Gy codziennie przez 10 kolejnych dni [34]. Żadna z dotychczas przedstawionych pojedynczych metody leczenia nie okazała się w pełni skuteczna i bezpieczna.celem pracy jest ocena wyników i tolerancji standardowego, proponowanego wcześniej [19], 3-etapowego schematu postępowania obejmującego kortykoterapię, napromienianie oczodołów i leczenie operacyjne u 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa. Materiał i metody Materiał obejmuje 960 chorych w wieku 20-73 lat, średnia wieku 52,2±12,6 lat, stosunek kobiet do mężczyzn jak 3,3:1, z ciężką oftalmopatią Gravesa, określaną także mianem wytrzeszczu złośliwego lub ciężkiej oftalmopatii tarczycowej. Zmiany oczne polegały na występowaniu nacieków i obrzęków powiek i spojówek, upośledzeniu ruchomości gałek ocznych z podwójnym widzeniem, zmniejszenia ostrości wzroku albo nadmiernego wysunięcia gałek ocznych poza brzegi kostne oczodołu z możliwością uszkodzenia rogówki na skutek niedomykalności powiek. Stopień nasilenia zmian oceniano zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Tyreologicznego, kierując do leczenia chorych od klasy 3c do klasy 6 [35]. Spośród 960 badanych u 240 (25%) rozpoznano nadczynność tarczycy, u 181 (18%) niedoczynność jawną lub utajoną, a u 539 (56%) stan wyrównanej czynności tarczycy. U 81 niedoczynność wystąpiła po leczeniu radiojodem, u 41 po operacji tarczycy, natomiast u 41 nie miała związku z przebytym leczeniem i stanowiła pierwszy objaw zaburzeń czynności tarczycy. Tylko u 11 chorych zmiany oczne wystąpiły w stanie eutyreozy i w czasie ponad 36 miesięcznej obserwacji nie stwierdzono zaburzeń czynności tarczycy (tab. 1). Czas trwania zmian ocznych, w ocenie badanych, wynosił od 3 miesięcy do 4 lat poprzedzających hospitalizację. Większość pacjentów przyjmowanych do Kliniki przebyła uprzednio specjalistyczne leczenie. W okresie ostatnich 5 lat (1997-2002) tylko u 34% (66/195) chorych nie podejmowano dotychczas próby leczenia. Aż 55% (107/195) stanowili pacjenci skierowani z powodu niepowodzenia kortykoterapii doustnej, 9% (17/195) z powodu braku trwałego efektu po zastosowaniu pulsów methylprednisolonu, 1,5% (3/195) po nieskutecznym leczeniu wstrzyknięciami pozagałkowymi depomedrolu i 1% (2/195) po niepowodzeniu leczenia dexametazonem (ryc. 1). W omawianej 960-osobowej grupie 570 (59,4%) paliło papierosy. 246

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Tabela 1. Czynności tarczycy u 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa. Table 1. Thyroid function in 960 patients with severe Graves ophthalmopathy. Przebyte leczenie nadczynności Type of antithyroid therapy Eutyreoza Nadczynność Niedoczynność jawna lub utajona Hypothyroidism Łącznie Euthyroidism Hyperthyroidism Total 131 I ( 131 I treatment) 87 67 81 235 (24%) operacja (thyroidectomy) 46 17 41 104 (11%) tyreostatyki (antithyroid drugs) Thiamazol 314 150 12 476 (50%) Propylthiouracyl 81 6 6 93 (10%) bez leczenia (no treatment) łącznie total Ryc. 1. Przebyte leczenie ciężkiej oftalmopatii Gravesa u 195 chorych skierowanych do Kliniki w latach 1997-2002 Fig. 1. Previous methods of treatment for severe Graves ophthalmopathy in 195 patients admited to the endocrine department during last 5 years (1997-2002). pulsy Methylprednisolonu (8,7%) intravenous Methylprednisolone pulse 11 41 52 (5%) 539 (56%) 240 (25%) 181(19%) 960(100%) Depomedrol pozagałkowo (1,5%) retrobular Depomedrol injection Encorton (54,8%) Prednisone Dexametazon (1%) Dexamethasone nie leczeni (33,8%) not treated U wszystkich badanych oznaczano wstępnie stężenie TSH, ft 4 lub ft 3, miano p/ciał antytyreoglobulinowych i antymikrosomalnych, badano obecność krwi utajonej w kale, oraz wykonywano test doustnego obciążenia 75 g glukozy, ponadto badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, rutynowe badania biochemiczne i morfologię krwi obwodowej, pomiar ciśnienia tętniczego krwi, masy ciała oraz w miarę potrzeby konsultację psychiatryczną. Badanie zmian ocznych obejmowało ocenę tkanek miękkich oczu, ruchomości mięśni okoruchowych, stopnia przezierności rogówki i soczewki oraz ostrości wzroku, a także pomiar wytrzeszczu oftalmometrem Hertela. Oceniano ponadto ciśnienie śródgałkowe mierzone u części chorych tonometrem aplanacyjnym, pole widzenia, dno oczu oraz badania obrazowe oczodołu przy użyciu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. U 120 chorych stwierdzono neuropatię nerwu wzrokowego, a u 29 praktyczną ślepotę z ostrością wzroku <0,1. Neuropatię rozpoznawano w badaniu okulistycznym po odnotowaniu co najmniej dwóch z następujących cech: spadek ostrości widzenia, upośledzenie widzenia barw, aferentny defekt źreniczny lub zmiany w polu widzenia. Przed wdrożeniem leczenia ustalano ciężkość choroby i aktywność procesu. Do oceny ciężkości choroby posługiwano się klasyfikacją NOSPECS i wynikającym z niej wskaźnikiem oftalmopatii wg Donaldson. Aktywność procesu szacowano z uwzględnieniem następujących parametrów: czas trwania oftalmopatii, kliniczna skala aktywności wg Mourits [36, 37], w modyfikacji Pinchery i współautorów [38], przyjmując do rozpoznania procesu aktywnego wartość co najmniej 4 punktów w omawianych skalach, oraz u wybranych chorych MRI oczodołów i profil cytokin we krwi (ryc. 2, 3). Fazę aktywną choroby potwierdzano wysokimi stężeniami cytokin prozapalnych w surowicy, w tym IL-6 [39]. Stężenie cytokin oznaczano metodą ELISA, (zestawy R&D Systems, Minneapolis Mn, USA). U wszystkich kierowanych do leczenia operacyjnego mięśni okoruchowych rozpoznano fazę nieaktywną choroby w oparciu o badanie MRI oczodołów [40]. Zmiany oczne oceniano przed leczeniem, w każdym tygodniu leczenia, po upływie miesiąca, dwóch, trzech, sześciu po zakończeniu leczenia, a następnie u większości chorych w każdym roku wieloletniej obserwacji. Obliczano wskaźnik oftalmopatii Donaldson, będący sumą punktów nasilenia zmian w pięciu badanych klasach: 2-ej 247

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. Ryc. 2. Ocena ciężkości choroby i aktywności procesu w oczodole u chorych z oftalmopatią tarczycową (wg Prummel MF). Fig. 2. Assessment of disease severity and activity in patients with Graves ophthalmopathy (according to Prummel MF) +vepv - zdolność rozpoznawcza potwierdzająca (positive predictive value) -vepv - zdolność rozpoznawcza wykluczająca (negative predictive value) ciężkość choroby disease severity Klasyfikacja NOSPECS (1977) Oftalmopatia tarczycowa Graves ophthalmopathy soft tissue proptosis extraocular muscle corneal involvement sight loss Wskaźnik aktywność (activity parameter) czas trwania (> 18 mies.) duration (>months months) kliniczna skala aktywności 4 (clinical activity score ) Mourits (1989) usg oczodołów (ultrasound( ultrasound) MRI octreoscan stężenie cytokin w surowicy (serum cytokine levels) wydalanie GAG z moczem (urinary GAG s excretion) aktywność procesu disease activity +vepv 75 80 85 69 92 71 68 -vepv 48 64 60 86 70 54 96 Ryc. 3. Leczenie fazy aktywnej i fazy nieaktywnej oftalmopatii tarczycowej. Fig. 3. Methods of treatment of acitve and inactive phase of Graves ophthlamopthy. faza aktywna active phase dekompresja oczodołów zachowawcza medical decompression Leczenie oftalmopatii tarczycowej Management of Graves ophtalmopathy faza nieaktywna inactive phase dekompresja oczodołów chirurgiczna (n=3) surgical decompression 1. glukortykoidy doustnie lub dożylnie (n=886+26) oral or intravenous glucocorticoids 2. promieniowanie wysokoenergetyczne codzienne lub cotygodniowo (n=467+24) megavoltage orbital radiotherapy daily or weekly rehabilitacyjne operacje mięśni okoruchowych (n=86) strabismus surgery dekompresja oczodołów surgical decompression chirurgiczna (n=44) leczenie wspomagające (supportive treatment) lek moczopędny, krople, maści do worka spojówkowego, ciemne szkła, ochrona rogówki, szkła pryzmatyczne diuretics, artificial tears and ointments, sunglasses, prevention of nocturnal corneal drying, prisms (tkanki miękkie), 3-ej (stopień wytrzeszczu), 4-ej (mięśnie), 5-ej (rogówka) i 6-ej (ostrość wzroku). Wyniki leczenia oceniano uwzględniając: 1. nasilenie zmian ocznych w oparciu o wskaźnik oftalmopatii Donaldson, uwzględniając klasyfikację NOSPECS 2. całkowitą dawkę kortykoidów i czas trwania kortykoterapii 3. objawy uboczne leczenia W omawianym okresie 1980-2002 stosowaliśmy następujące metody leczenia: kortykoterapia, kilowoltażowa (Rtg) terapia oczodołów, kortykoterapia połączona z napromienianiem Rtg, kortykoterapia połączona z kobaltoterapią oczodołów, cyclosporyna A, plazmafereza, bioglobulina iv, kortykoterapia połączona z napromienianiem wysokoenergetycznym (megawoltażowym), generowanym w akceleratorze liniowym codziennie przez 10 dni lub cotygodniowo przez 10 tygodni, oraz chirurgiczną dekompresję oczodołów z dojścia transantralnego, powiekowego dolnego lub przezspojówkowego oraz operację mięśni okoruchowych. Zestawienie metod podano w tab. 2. 248

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Tabela 2. Metody leczenia 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa. Table 2. Methods of treatment 960 patients with severe Graves ophthalmopathy. Metoda leczenia Methods of treatment Liczba chorych No of patients Czas obserwacji (lata) Follow-up (in years) Okres leczenia Years of therapy kortykoterapia 316 22 1980-2002 (corticotherapy) 1980-82, 94-95 Rtg-terapia (X-ray) 8 1980-89 kortykoterapia + Rtg 57 1982-89 (corticotherapy + X-ray) kortykoterapia + Co 60 9 84-85 (corticotherapy +Co 60 ) Cyclosporyna A (Cyclosporin A) 5 1985 plazmafereza (plasmapheresis) 4 1984-85 immunoglobuliny iv 3 1985 (intravenous immunoglobulins) kortykoterapia + akcelerator 467 14 1989-93 codziennie 1996-2002 (corticotherapy + linear accelerator daily 2 Gy/day) kortykoterapia + akcelerator 24 3 2000-02 cotygodniowo (corticotherapy +linear accelerator weekly 2 Gy/week) dekompresja transnantralna 28 1985-95 (transantral decompression) dekompresja przezpowiekowa 13 6 1996-2001 (translid decompression) dekompresja przezspojówkowa (transconjunctival decompression) 6 1 2002 operacja mięśni okoruchowych 86 9 1994-2002 (extraocular muscle surgery) kortykoterapia doustna lub kortykoterapia doustna połączona z radioterapią (oral glucocorticoids alone or combined with radiotherapy) kortykoterapia dożylna połączona z radioterapią (intravenous glucocorticoids combined with radiotherapy) Łącznie liczba leczonych Total no of patients inne leczenie zachowawcze (other medical treatment) 20 tylko dekompresja chirurgiczna (surgical decompression only) 6 tylko operacja mięśni okoruchowych (extraocular muscle surgery only) 22 Razem (total) 960 886 26 Kortykoterapia polegała na stosowaniu prednisonu (Encorton-Polfa) w dawce 60 mg/d lub 1-2 mg/kg/d przez okres 10-12 tygodni. Następnie zmniejszano dobową dawkę o 50% i dalej o 5 mg co tydzień, aż do odstawienia po upływie 20 tygodni. W przypadkach bardzo ciężkich neuropatii nerwu wzrokowego podawano methylprednisolon dożylnie w dawce 1000 mg/d przez 5-7 dni, a następnie prednison doustnie. Kortykoterapię stosowano rutynowo w latach 1980-82. W okresie 1994-95 zalecano także wyłącznie tę metodę w leczeniu zachowawczym, z uwagi na brak możliwości napromieniania. Radioterapia z zastosowaniem akceleratora liniowego polegała na napromienianiu przestrzeni pozagałkowej oczodołów dwiema wiązkami skroniowymi o wymiarach 3x3-4x4cm wysokoenergetycznym promieniowaniem o energii nominalnej 6-9 MeV. Dawka frakcyjna wynosiła 2 Gy i podawana była albo codziennie przez 10 kolejnych dni roboczych, albo 1x w tygodniu przez 10 tygodni. Dawka całkowita wynosiła 20 Gy na izodozę obejmującą 100%. Każdy chory przed przystąpieniem do leczenia miał wykonaną maskę celonową, umożliwiającą unieruchomienie głowy i zapewnienie powtarzalności napromieniania. W oparciu o tomografię oczodołów z użyciem komputerowego systemu planowania leczenia przygotowano plan radioterapii. Soczewka i rogówka otrzymały poniżej 4% całkowitej dawki terapeutycznej. U nikogo nie powtarzano kursu leczenia lampą rentgenowską, Co 60 ani akceleratorem liniowym. W każdym z trzech sposobów radioterapii obszar objęty napromienianiem obejmował też siatkówkę. Leczenie skojarzone kortykoterapia połączona z napromienianiem oczodołów polegało na założeniu możliwości skrócenia czasu trwania kortykoterapii, średnio z 12 do 6 tygodni, z dołącze- 249

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. niem w dwóch ostatnich tygodniach, przez 10 dni roboczych, napromieniania okolic pozagałkowych lampą rentgenowską, Co 60 lub akceleratorem liniowym (ryc. 4). W ostatnich trzech latach stosowaliśmy równolegle ze schematem napromieniania codziennego także napromienianie cotygodniowe przez 10 kolejnych tygodni. Dawka jednorazowa wynosiła, jak wspomniano, w każdej metodzie 2 Gy, a całkowita 20 Gy. Przygotowanie do napromieniania cotygodniowego polegało na 4-tygodniowej kortykoterapii wg podanych wyżej zasad. W dalszym etapie stosowano codziennie prednison w dawce 20-10 mg/d oraz co 7 dni napromienianie przestrzeni pozagałkowych (ryc. 5). Dekompresja chirurgiczna oczodołów była kolejnym etapem leczenia po przebytej kortykoterapii lub radioterapii w 41 przypadkach, natomiast u 6 chorych stanowiła pierwszy etap leczenia. Ryc. 4. Schemat leczenia 467 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa kortykoterapia + napromienianie codziennie przez 10 dni. Fig. 4. Protocol of treatment 467 patients with severe Graves ophthalmopathy oral glucocorticoids associated with daily orbital radiotherapy. 1. Leczenie zasadnicze Basic treatment Prednison/Prednisone 60 mg/d 4 tyg./weeks Operacja z dojścia przez zatokę szczękową polegała na usunięciu części przyśrodkowej ściany kostnej oczodołu i części ściany dolnej, usunięciu komórek sitowych i nacięciu okostnej oczodołu, aby umożliwić rozprężenie i przemieszczenie się tkanki pozagałkowej na miejsce komórek sitowych i w kierunku zatoki szczękowej. Dekompresja z dojścia powiekowego dolnego lub przezspojówkowego sprowadzała się albo do dwuściennej dekompresji, obejmującej ścianę przyśrodkową i dolną oczodołu, albo do dekompresji trójściennej, obejmującej ścianę przyśrodkową, dolną i boczną oczodołu. W każdym przypadku wiązało się to z blefaroplastyką powiek górnych i usunięciem tłuszczu wewnątrzoczodołowego. W grupie 19 chorych u 16 wykonano zabieg obustronnie jednoczasowo, a u 3 tylko jednostronnie. Operacja mięśni okoruchowych polegała na cofnięciu przyczepów mięśni prostych zewnętrzradiot erapia codziennie radiotherapy daily 2 tyg./weeks 1 0x2 Gy w przypadkach neuropatii n.ii Methylprednisolon 1 g iv 5-7 dni, następnie prednison p.os signs of optic neuropathy Methylprednisolone followed by Prednisone p.os 2. leczenie wspomagające supportive treatment 3. wyrównanie czynności tarczycy correction of hyper- or hypothyroidism 12 tyg./weeks Ryc. 5. Schemat leczenia 24 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa kortykoterapia + napromienianie 1x w tygodniu przez 10 tygodni. Fig. 5. Protocol of treatment 24 patients with severe Graves ophthalmopathy oral glucocorticoids associated with weekly orbital radiotherapy. 1. Leczenie zasadnicze Basic treatment Prednison/Prednisone 60mg/d 4 tyg./weeks 2. Leczenie wspomagające Supportive treatment Prednison/Prednisone 30-20-15-10mg radioterapia cotygodniowo 10 x 2Gy radiotherapy weekly 10 tyg./weeks 3. Wyrównanie czynności tarczycy Correction of hyper- or hypothyroidism 16 tyg./weeks 250

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) nych oka. Zakres zabiegu ustalano w oparciu o badanie kliniczne, ocenę ruchomości gałek ocznych na ekranie Hessa-Lissa i kąta zeza na synoptoforze. W 48% (41/86) przypadków operowano mięsień prosty dolny, w 52% (45/86) prosty przyśrodkowy. Zakres zabiegu w zezie pionowym sprowadzał się do cofnięcia przyczepu mięśnia prostego dolnego średnio o 4 mm (3-6). W przypadkach zeza poziomego wykonywano cofnięcie przyczepu mięśnia prostego przyśrodkowego o 4-10 mm. Przy utrzymywaniu się zbieżności, mimo operacji mięśni przyśrodkowych przeprowadzano także zabiegi skrócenia mięśni bocznych. Dotyczyło to 9 przypadków, co stanowi 20% (9/45) chorych z zezem zbieżnym. Leczenie chirurgiczne, zarówno dekompresję jak i operacje mięśni zewnątrzgałkowych przeprowadzano w stanie wyrównanej czynności tarczycy. Niezależnie od zasadniczego leczenia zmian ocznych stosowano w miarę potrzeby leczenie wspomagające, tj. krople i maści do worka spojówkowego, lek moczopędny, wysokie ułożenie głowy do snu, zaciemnione szkła, ochronę rogówki i szkła pryzmatyczne. W każdym przypadku zaburzeń czynności tarczycy wdrażano leczenie zmierzające do uzyskania stanu eutyreozy Szczegóły dotyczące leczenia plazmaferezą, cyclosporyną, radioterapii przy uzyciu lampy rentgenowskiej i Co 60 przedstawiono w poprzednich publikacjach [41, 42, 43, 44]. Wyniki Wyniki leczenia 960 chorych z wytrzeszczem złośliwym w chorobie Gravesa-Basedowa, oceniane jako odsetek ustępowania zmian i wartość wskaźnika oftalmopatii Donaldson przed i po leczeniu przestawiono w tab. 3. Wartość wskaźnika w badanej grupie przed leczeniem wynosiła 5-14 punktów. Leczenie kortykoidami przyniosło poprawę wyrażającą się szybkim ustępowaniem zmian, co znalazło swój wyraz w statystycznie istotnym obniżeniu wskaźnika oftalmopatii z 7,4 do 4,4 (p<0,001) (tab. 3). Szczególny wpływ kortykoterapii dotyczył tkanek miękkich i ostrości wzroku i wyrażał się poprawą stwierdzaną odpowiednio u 81 i 80% leczonych. Zmniejszenie stopnia wytrzeszczu i poprawę ruchomości mięśni okoruchowych odnotowano tylko odpowiednio u 52% i 50% leczonych. W połowie przypadków obserwowano, w ciągu pierwszych 12 miesięcy po zakończeniu leczenia, nawrót choroby (ryc. 6). Ponadto aż u 40% leczonych wystąpiły poważne objawy Tabela 3. Wyniki leczenia 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa. Table 3. Results of therapy in 960 patients with severe Graves ophthalmopathy. Metoda leczenia Methods of treatment Liczba leczonych No of patients Odsetek uzyskanej poprawy w klasach: % of regression of eye changes in classes: 2 tkanki miękkie soft tissue 3 wytrzeszcz proptosis 4 mięśnie muscle 5 rogówka corneal involvement 6 n.wzrokowe optic nerve Wskaźnik oftalmopatii Oftalmopathy index przed po leczeniu leczeniem before after treatment treatment Kortykoterapia 316 81% 52% 50% 75% 80% 7,4 4,4 a (cortiocotherapy) Rtg-terapia (X-ray) 8 57% 33% 40% - 43% 6,7 5,2 kortykoterapia + Rtg 57 87% 72% 54% 83% 94% 7,4 4,2 b (corticotherapy combined with X-ray) kortykoterapia + Co 60 9 62% 55% 22% 100% 88% 7,8 5,6 a (corticotherapy combined with Co 60 ) kortykoterapia + akcelerator 467 82% 60% 30% 85% 90% 8,0 4,7 b codziennie (corticotherapy combined with daily accelerator) kortykoterapia + akcelerator 24 80% 54% 52% - 84% 7,2 3,6 b cotygodniowo (corticotherapy combined with weekly accelerator) dekompresja transnantralna 28 90% 100% 44% 100% 75% 8,9 5,8 b (transantral decompression) dekompresja przepowiekowa i przezspojówkowa (translid and transconjunctival decompression) 19 80% 100% 60% 100% 80% 9,2 5,4 b a p.< 0,01 b p.<0,001 251

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. uboczne (tab. 4). Stwierdzono statystycznie istotny (p<0,001) wzrost odsetka objawów ubocznych w przypadkach powtarzanej kortykoterapii w porównaniu z pierwszym kursem kortykoterapii (59% vs. 41%). Wyniki leczenia chorych z neuropatią n. II, u których wstępnie stosowano albo prednison doustnie albo methylprednisolon dożylnie przedstawiono na ryc 7. Stosowanie methylprednisolonu wiązało się z natychmiastową wybitną poprawą, stwierdzaną po 7 dniach leczenia, prowadzącą do istotnego obniżenia wskaźnika oftalmopatii (p<0,001). Końcowy efekt po uzupełniającej kortykoterapii doustnej połączonej z radioterapią oczodołów, oceniany po 12 tygodniach, nie różnił się od wyników wczesnych uzyskanych po 7 dniach kortykoterapii dożylnej. W grupie chorych z neuropatią nerwu wzrokowego otrzymujących prednison doustnie odnotowano istotne statystycznie obniżenie wskaźnika oftalmopatii już po 7 dniach (p<0,01). Kontynuowanie leczenia przez następne tygodnie z dołączeniem radioterapii oczodołów prowadziło do dalszej poprawy i postępującego obniżania wskaźnika oftalmopatii (p<0,01). Nie stwierdzono różnic w końcowym wyniku leczenia w obu grupach po 12 tygodniach od rozpoczęcia kortykoterapii. W omawianym materiale najskuteczniejszą metodą okazało się być skojarzenie kortykote- Ryc. 6. Wyniki leczenia ciężkiej oftalmopatii Gravesa podane jako wskaźnik oftalmopatii przed i zakończeniu leczenia oraz odsetek nawrotu po 12 mies od zakończenia leczenia. Fig. 6. Results of treatment for severe Graves ophthalmopathy determined by ophthalmopathy inedex before treatment, after treatment and after 12 months follow-up. Wsk. oftalmopatii / Ophtalmopathy index 10 5 10 5 10 5 przed before 7,4 8,0 9,0 po after * 4,4 * 4,7 * N=316 N=467 kortykoterapia corticotherapy kortykoterapia + akcelerator liniowy codziennie corticotherapy + daily linear accelerator Odsetek nawrotu po 12 mies % of recurrence after 12 months 54% 15% 5,6 N= 47 dekompresja oczodołu orbital decopression 5% * p<0,001; przed leczeniem/before treatment; po leczeniu/after treatment Ryc. 7. Wyniki leczenia chorych z neuropatią nerwu wzrokowego leczonych wstępnie doustnie Encortonem (n=26) lub dożylnie Methylprednisolonem (n=26), a następnie leczeniem skojarzonym kortykoterapia doustna+codzienna radioterapia oczodołów. Fig. 7. Results of treatment in patients with optic neuropthy treated initally with oral prednison (n=26) or intavenous methylprednisolon (n=26) and then with oral glucocorticoids associated with daily orbital radiotherapy. wsk. oftalmopatii / Ophtalmopathy index 12 8 4 12 8 4 9,0 10,1 * *. * 6,25 * 4,81 4,65 * 4,54 N= 26 N=26 Prednison + codziennie akcelerator Prednisone + accelerator daily Methylprednisolon iv + Prednison + codziennie akcelerator Methylprednisolone iv + Prednisone + accelerator daily * p<0,001; przed leczeniem/before treatment; po 7 dniach leczenia/after 7 days of treatment, po 12 tygodniach leczenia/after 12 weeks of treatment 252

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Tabela 4. Objawy uboczne w czasie kortykoterapii i powikłania późne u 437 chorych leczonych z powodu ciężkiej oftalmopatii Gravesa. Table 4. Side effects of corticotherapy in 437 patients treated for severe Graves ophthalmopathy. Powikłania w czasie kortykoterapii Side effects of corticotherapy Liczba i odsetek przypadków No and % of patients cukrzyca (diabetes mellitus) 57 (13%) nadciśnienie tętnicze ( hypertension) 41(9,4%) grzybica śluzówek (mycosis) 15(3,4%) ostra psychoza (acute psychosis) 13 (3%) depresja (depression) 10 (2,3%) zakrzepowe zapalenie żył 6 (1,4%) (thrombophlebitis) zakażenie dróg moczowych 6 (1,4%) (urinary tract infections) gastritis erosiva (gastritis erosiva) 6 (1,4%) porażenie nerwu strzałkowego 3 (0,69%) (paresis peroneal nerve) ostry napad jaskry 3 (0,69%) (acute glaucoma) półpasiec ( herpes zoster ) 2 (0,45%) zakrzep mózgowy 1 (0,23%) (cerebral thrombosis) krwawienie z górnego odcinka 1 (0,23%) przewodu pokarmowego (gastrointestinal bleeding) róża (erysipelas) 1 (0,23%) osteoporoza ze złamaniami kręgów 10 (2,3%) (osteoporosis with bone fracture) Łącznie (total) 175 (40%) odsetek objawów ubocznych w czasie (% of side effects during) pierwszej kortykoterapii (first course of corticotherapy) powtarzanej kortykoterapii (repeated courses of cortricotherapy) 41% a 59% a stwierdzona przy przyjęciu u chorych po przebytej wielomiesięcznej powtarzanej masywnej systemowej kortykoterapii (noticed at admission in patients reciving systemic repeated corticotherapy lasting many months). a p<0,001 rapii z radioterapią oczodołów z zastosowaniem megawoltażowego promieniowania generowanego w akceleratorze liniowym. Uzyskano zarówno pomyślne wyniki wczesne, wyrażające się istotnym statystycznie obniżeniem wskaźnika oftalmopatii z 8,0 do 4,7 jak i odległe, wiążące się tylko z 15% odsetkiem nawrotów (ryc. 6). Porównywalne wyniki uzyskano stosując napromienianie codziennie przez 10 dni lub cotygodniowo przez 10 tygodni (ryc. 8). Skojarzenie kortykoterapii z radioterapią pozwoliło istotnie skrócić czas trwania kortykoterapii średnio z 20 do 14 tyg. i zmniejszyć całkowitą dawkę kortykoidów, średnio z 8 do 3,8 g w porównaniu z grupą otrzymującą monoterapię kortykoidami (ryc. 9). Nie obserwowano istotnych objawów ubocznych radioterapii. Wczesny odczyn po napromienianiu, w postaci ostrego zapalenia spojówek, występował z częstością 15,5% (76/491). Nie notowano objawów ubocznych odległych (tab. 5). Wyniki leczenia chirurgicznego należy uznać za bardzo dobre. Znalazło to odbicie w istotnym statystycznie zmniejszeniu wskaźnika oftalmopatii z 9,0 do 5,4 (tab. 3). Szczególny wpływ zaznaczył się w zmniejszeniu stopnia wytrzeszczu, cofnięciu się owrzodzenia rogówki i poprawy ostrości widzenia, co stwierdzano odpowiednio u 100%, 100% i 80% leczonych. Odsetek nawrotów był niewielki i sięgał 5% (ryc. 6). Najczęstszym powikłaniem leczenia było nasilenie lub wystąpienie podwójnego widzenia (tab. 6). Operacja mięśni okoruchowych doprowadziła u 80% leczonych do ustąpienia podwójnego widzenia przy patrzeniu na wprost i/lub ku dołowi. Posumowanie wyników leczenia zawiera tab. 7. Oceny statystycznej uzyskanych wyników dokonano przy użyciu testu t-studenta i testu par Wilcoxona. Przyjmowano za istotne statystycznie dla każdej analizy p<0,05. Omówienie Przedstawiony materiał stanowiło 960 chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa leczonych przez interdyscyplinarny zespół złożony z endokrynologów, okulistów, radioterapeutów i chirurgów-laryngologów lub specjalistów chirurgii szczękowej. Wobec braku możliwości przyczynowego leczenia zmian ocznych, dostępne metody leczenia zmierzają do zmodyfikowania naturalnego przebiegu choroby i zapobieżenia powikłaniom okulistycznym. W tkance pozagałkowej dochodzi do nacieczenia komórkami jednojądrzastymi, aktywowanymi fibroblastami, nagromadzenia glikozaminoglikanów, wzrostu zawartości wody i włóknienia [5, 10, 45]. Wytwarza się dysproporcja między pojemnością oczodołu a objętością tkanek oczodołu. Wzrasta ciśnienie w oczodole, upośledzony jest odpływ żylny i limfatyczny, dochodzi do ucisku na nerw wzrokowy i przesunięcia do przodu gałki ocznej [10, 46]. Leczenie objawowe zmierza do zmniejszenie nacieku i obrzęku tkanek, co określane bywa mianem farmakologicznej dekompresji oczodołu. Inną metodą jest powiększenie pojemności oczodołu 253

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. na drodze dekompresji chirurgicznej poprzez operacyjne usunięcie ścian oczodołu. Dekompresja zachowawcza może być skuteczna w fazie nacieku i obrzęku, czyli w fazie aktywnej zmian. W fazie włóknienia można liczyć na pomyślny wynik dekompresji chirurgicznej oczodołów albo rehabilitacyjne operacje mięśni okoruchowych lub powiek [1]. Ustalenie fazy choroby, konieczne do wyboru właściwej metody leczenia, może okazać się trudne, ponieważ nie dysponujemy metodą diagnostyczną o 100% mocy rozpoznawczej potwierdzającej lub wykluczającej [47]. Największą moc diagnostyczną potwierdzającą przypisuje się octreoscanowi, a wykluczającą obrazowi MRI oczodołów i wydalaniu GAG z moczem [48, 49, 50]. Podsumowanie skuteczności dostępnych metod diagnostycznych podano na ryc 2. Od lat 50-tych stosowane są w fazie aktywnej zmian glukokortykoidy, z uwagi na ich udowodnione działanie p/zapalne i immunosupresyjne, wyrażające się hamowaniem funkcji limfocytów T i B, zmniejszeniem nacieczenia neutrofilami, monocytami i makrofagami w obszarze zapalnym, hamowaniem funkcji komórek immunokompetentnych i uwalniania mediatorów zapalnych, w tym cytokin [5, 20]. Glukokortykoidy ponadto hamują uwalnianie glikozaminoglikanów przez fibroblasty oczodołu [51, 52]. Podejmowano próby kortykoterapii miejscowej (pozagałkowo lub podspojówkowo) i systemowej (doustnie lub dożylnie) [20]. Pozagałkowe stosowanie kortykoidów jest niesku- Ryc. 8. Porównanie wyników leczenia skojarzonego kortykoterapia+napr omienianie codzienne vs. kortykoterapia +napromienianie cotygodniowe ciężkiej oftalmopatii Gravesa. Fig. 8. Comparisson of the effectiveness of oral glucocorticoids associated with daily or weekly orbital radiotherapy in patients with severe Graves ophthalmopathy. Wskaźnik oftalmopatii Ophthalmopathy index Wskaźnik oftalmopatii Ophthalmopathy index 8 7 6 5 4 3 2 1 0 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7 7,2 * * 4,3 3,6 n=24 Prednison + akcelerator codziennie Prednisone + accelerator daily n=24 Prednison + akcelerator cotygodniowo Prednisone + accelerator weekly * p<0,01; przed leczeniem/before treatment, po 24 tyg. od rozpoczęcia radioterapii/24 weeks after starting orbital radiotherapy Ryc. 9. Wpływ radioterapii oczodołów na redukcję dawki kortykoidów i czas trwania kortykoterapii u chorych z ciężką oftalmopatią Gravesa. Fig. 9. The effectivenes of orbital radiotherapy on reduction of treatment time and glucocorticoids dosage in patients with severe Graves ophthalmopathy. 10 8 6 4 2 Prednison dawka doustna (g) Prednisone, oral dose (g) kortykoterapia corticotherapy kortykoterapia + napromienianie corticotherapy + orbital radiotherapy 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 tygodnie leczenia time of treatment (weeks) 254

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Tabela 5. Objawy uboczne radioterapii oczodołów u 565 chorych leczonych z powodu ciężkiej oftalmopatii Gravesa. Table 5. Side effects of orbital radiotherapy in 565 patients treated for severe Graves ophthalmopathy. Metoda radioterapii Methods of irradiation 2/9 zapalenie spojówek conjunctivitis Rtg 12/65 (X-ray) 19% Co- 60 (Co- 60 ) 22% akcelerator 76/491 (linear accelerator) 15,5% ocena dotyczy 5 letniej obserwacji po leczeniu ( 5 years follow-up) Objaw uboczny Side effect liczba/odsetek leczonych No and % of patients zaćma retinopatia onkogeneza CUN cataract retinopathy oncogenesis 3/65 x x 5% x x x x x x Tabela 6. Objawy uboczne chirurgicznej dekompresji oczodołów u 47 chorych leczonych z powodu ciężkiej oftalmopatii Gravesa. Table 6. Side effects of orbital decompression in 47 patients treated for severe Graves ophthalmopathy. Metoda dekompresji Methods od decompression przez zatokę szczękową (transantral) przezpowiekowa lub przezspojówkowa +blefaroplastyka + resekcja tłuszczu oczodołowego (transconjunctival or translid +eyelid blepharoplasty and fat removal) nasilenie/wystapienie diplopii postoperative worsening or occurence of diplopia 17/28 60% 4/19 21% Objaw uboczny Side effect liczba/odsetek leczonych No/% of patients przetrwałe zaburzenia czucia policzkowego peristent numb lip 2/28 7% 1/19 5% zapalenie zatok paranasal sinusitis 2/28 7% x Tabela 7. Wyniki leczenia ciężkiej oftalmopatii Gravesa Table 7. Results of therapy for severe Graves ophthalmopathy. Metoda leczenia Methods of treatment Kortykoterapia corticotherapy Radioterapia radiotherapy dekompresja oczodołów orbital decompression operacja mięśni okoruchowych extraocular muscle surgery Szczególny wpływ na: Particular effectiveness on: tk.miękkie soft tissue nerwy wzrokowe optic nerve zmniejszenie dawki kortykoidów o 50% reduction of corticosteroids dosage by 50% skrócenie czasu stosowania kortykoterapii o 30% reduction of treatment time by 30% stopień wytrzeszczu (proptosis) uszkodzenie rogówki (corneal involvement) nerwy wzrokowe (optic nerve) podwójne widzenie przy patrzeniu na wprost i/lub ku dołowi double vision in primary and reading position Odsetek poprawy % of improvement 81% 80% 100% 100% 80% 80% teczne i wiąże się z prawdopodobieństwem miejscowych powikłań [53, 54], dlatego od 1980 r. zaprzestaliśmy całkowicie tej metody leczenia. Wykazano, że skuteczna jest kortykoterapia systemowa [5, 20]. Od ponad 20 lat z reguły stosujemy kortykoidy doustnie w dawce początkowej 1-2 mg prednisonu/kg/dobę. Tylko w przypadkach ciężkiej neuropatii nerwu wzrokowego podajemy methylprednisolon dożylnie w dawce 1000 mg/d. Uzyskaliśmy poprawę dotyczącą przede wszystkim ostrości wzroku oraz ustępowania nacieku i obrzęku tkanek miękkich oczodołu (80% i 84% leczonych). Najmniejszy wpływ zaznaczył się w zakresie zmniejszenia stopnia wytrzeszczu (u 52% leczonych) i poprawy ruchomości mięśni okoruchowych (u 50% leczonych). 255

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. Poprawa ruchomości mięśni okoruchowych dotyczyła tylko chorych, u których leczenie podjęto przed upływem 6 miesięcy od wystąpienia objawów uszkodzenia. Podobne wyniki uzyskali inni autorzy [5, 20]. Korzystne efekty kortykoterapii wiązały się jednak z ryzykiem objawów ubocznych, które zależy od kumulacyjnej dawki leku i czasu trwania kortykoterapii, a także drogi podania [55]. Najczęściej stwierdzanym objawem ubocznym jest cukrzyca. Diabetogenny efekt glukortykoidów odnotowano już w 1940 r. i tłumaczono zwiększeniem glukoneogenezy [56]. Współcześnie wiadomo, że glukokortykoidy prowadzą do oporności insulinowej receptorowej i postreceptorowej [56]. Szczególną zdolność efektu diabetogennego wykazują glukokortykoidy z atomem tlenu w pozycji 11 i 17 (hydrocortizon) i zawierające podwójne wiązanie w pierścieniu A (prednison i prednisolon). Glukokortykoidy mogą indukować hiperglikemię także przez stymulowanie komórek alfa, prowadząc do hiperglukagonemii i wzrostu glikogenolizy [56]. Cukrzycę indukowaną kortykoterapią i ujawnioną w czasie leczenia stwierdzaliśmy u 13% chorych. Rozpoznanie oparliśmy o kontrolę glikemii na czczo i 2 godz. po każdym posiłku, oraz dodatkowo o godz. 22-ej, przyjmując za kryterium rozpoznania stężenie glukozy 200 mg% w dowolnym badaniu. Zauważyliśmy skłonność do hiperglikemii w godzinach popołudniowych i wieczornych wobec prawidłowej glikemii na czczo i po śniadaniu. W piśmiennictwie znaleźć można rozbieżne informacje dotyczące częstości tego objawu ubocznego. Rozbieżności wynikają zapewne z niejednolitych kryteriów kontroli chorych. Zaskakujące wydaje się zestawienie, świadczące o braku wpływu systemowej doustnej kortykoterapii na wystąpienie cukrzycy u chorych leczonych z powodu astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, po leczeniu trwającym powyżej 6 mies. i całkowitej dawce prednisolonu wynoszącej 5-60 g. Częstość wystąpienia cukrzycy określano w oparciu o kwestionariusz rozpoznań ustalanych przez lekarza domowego [55]. W innym opracowaniu nietolerancję glukozy rozpoznawano u 19,5% leczonych prednisonem doustnie i aż u 30% leczonych dożylnymi pulsami prednisolonu [57]. Dobrze udokumentowany jest niekorzystny wpływ glukokortykoidów na kości, wyrażający się zwiększeniem ryzyka złamań kręgów niezależnie od obniżenia gęstości mineralnej kości [58]. Ryzyko względne złamań kręgosłupa zależy od kumulacyjnej dawki kortykoidów stosowanych doustnie. Przy całkowitej dawce prednisolonu nie przekraczającej 7,7 g odpowiada ryzyku populacyjnemu i wynosi 1,0. W grupie otrzymującej 7,8-16,3 g zwiększa się do 1,4. Zwiększenie całkowitej dawki prednisolonu do 16,4-37,4 g powoduje wzrost współczynnika do 4, a w grupie otrzymującej powyżej 37,6 g aż do 4,4 [55]. W prezentowanym materiale stwierdziliśmy u 10 chorych skierowanych po niepowodzeniu przebytej systemowej wielomiesięcznej kortykoterapii osteoporozę z patologicznymi złamaniami kręgów. Inne objawy uboczne, w odniesieniu do których wykazano w piśmiennictwie zależność częstości występowania od całkowitej dawki kortykoidów to zaćma i grzybica śluzówek [55]. Współczesnie wykazano, że nie tylko kortykoterapia systemowa, ale także wziewna stanowi ryzyko katarakty. Beclometazon stosowany wziewnie w dawce kumulacyjnej ponad 2 g prowadzi u 27% leczonych do zaćmy tylnej podtorebkowej i jądrowej [59, 60]. W innym opracowaniu wykazano zależność czasu leczenia kortykoidami i ryzyka indukowania zaćmy, które zaznacza się po 2 latach stosowania beclometazonu w dziennej dawce >1 mg [61]. W naszym materiale przez okres 5 lat po leczeniu nie notowaliśmy zaćmy. Dotyczy to także chorych otrzymujących leczenie skojarzone, u których rozwój zaćmy może być następstwem zarówno kortykoterapii jak i radioterapii. W ostatnich kilkunastu latach szeroko stosowana jest u chorych z wytrzeszczem kortykoterapia systemowa w postaci dożylnych pulsów methylprednisolonu. Pierwszy protokół leczenia podali Nagayama i wsp. w 1987 r. [62]. Zalecali 1 g methylprednisolonu iv przez 3 kolejne dni, a następnie powtarzanie kursu leczenia przez 3-7 tygodni. Kumulacyjna dawka glukokortykoidów wynosiła w tej metodzie 9-21 g. Wprowadzono szereg modyfikacji powyższego schematu, w wielu przypadkach po ukończeniu leczenia pulsami zalecane są sterydy doustnie [63, 64, 65]. Nie stosowaliśmy z reguły glukokortykoidów dożylnie. Tylko w szczególnie ciężkich przypadkach neuropatii nerwu wzrokowego podawaliśmy u 26 chorych methylprednisolon dożylnie w dawce 1000 mg/d przez 5-7 dni, a następnie prednison doustnie. Nie stwierdziliśmy różnic w wynikach leczenia ocenianych po 12 tygodniach w porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie prednison. Wyniki wczesne, po 7 dniach, są istotnie lepsze po zastosowaniu dożylnej kortykoterapii. Z uwagi na małą grupę badanych nie możemy właściwie ocenić tolerancji tej metody leczenia. W oparciu o napływ chorych, u których wystąpiły niepowodzenia leczenia pulsami methylprednisolonu możemy przypuszczać, że nie jest to metoda w pełni skuteczna i bezpieczna. W prezentowanym materiale w okresie ostatnich pięciu lat (1997-2002) około 9% przypadków stanowili chorzy z nawrotem ostrej fazy wytrzeszczu po przebytym leczeniu pulsami. Zgodnie z naszymi obserwacjami szczególnie w tych przypadkach należy liczyć się z ryzykiem objawów ubocznych, do których należy m.in. ostra psychoza. W piśmiennictwie zwykle szacuje się częstość objawów ubocznych zbliżoną u leczonych pulsami methylprednisolonu i doustną kortykoterapią, z wyjątkiem większej częstości występowania cushingiodalnej sylwetki u leczonych 256

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) kortykoidami doustnymi [57]. Objaw ten pominęliśmy w opracowaniu z uwagi na brak ścisłych kryteriów. Długotrwałe stosowanie glukokortykoidów pobudza lipogenezę i zwiększa masę tłuszczu. Nasilenie lipogenezy jest skutkiem działania insuliny, której sekrecja zostaje pobudzona przez insulinooporność i hiperglikemię. Szczególną wrażliwość na działanie glukokortykoidów wykazują adipocyty brzusznej tkanki tłuszczowej. Wynika to z większej gęstości receptorów glukokortykoidowych w porównaniu z adipocytami innych regionów. Gromadzenie tkanki tłuszczowej głównie na tułowiu i brzuchu prowadzi do otyłości typu centralnego [66]. Równocześnie pojedyncze doniesienia wskazują na możliwość ciężkiego, nieodwracalnego uszkodzenia wątroby u leczonych pulsami methylprednizolonu [67]. Zaleca się, aby nie przekraczać dawki kumulacyjnej 8 g [57]. Pomyślne wyniki wczesne kortykoterapii należało uznać u większości chorych za przemijające. Odsetek nawrotu ostrej fazy naciekowoobrzękowej stwierdziliśmy u 54% leczonych na ogół przed upływem 12 miesięcy od zakończeniu leczenia. Nawrót aktywnej fazy zmian ocznych notowaliśmy w pojedynczych przypadkach także podczas zmniejszania dawki sterydów. Zapewne dotyczyło to chorych, u których odstawienie kortykoidów nastąpiło w fazie aktywnej choroby. Koniecznością stawało się ponowne włączenie kortykoterapii, co jak wspomniano, przy długotrwałym leczeniu stwarza większe ryzyko poważnych objawów niepożądanych. Alternatywę leczenia w tych przypadkach stanowi napromienianie oczodołów. Racjonalne uzasadnienie dla radioterapii w aktywnej fazie oftalmopatii opiera się na niespecyficznym przeciwzapalnym działaniu promieni jonizujących wobec wysokiej radiowrażliwości limfocytów naciekających oczodół [32]. Nawet niewielka dawka promieniowania hamuje limfocyty i prowadzi do korzystnej zmiany stosunku limfocytów helper/supresor, a także zmniejszenia produkcji glikozaminoglikanów przez fibroblasty oczodołu [5]. Kliniczne i eksperymentalne dane wskazują, że mała dawka promieniowania 1 Gy jest wystarczająca do osiągnięcia efektu przeciwzapalnego w przewlekłych procesach zapalnych [68]. Tylko małe dawki promieni jonizujących prowadzą do zmniejszenia produkcji tlenku azotu i w tym mechanizmie ograniczenia odczynu zapalnego, natomiast dawki większe mogą wywierać niekorzystny wpływ stymulujący. Tlenek azotu bierze bowiem udział w tworzeniu obrzęku, zwiększeniu ukrwienia i powstaniu bólu zapalnego [68]. U chorych z wytrzeszczem skuteczna okazuje się dawka kumulacyjna 20 Gy, a jej zwiększenie do 30 Gy nie poprawia wyników leczenia [69]. Tradycyjny schemat leczenia opiera się na napromienianiu codziennie przez 10 kolejnych dni roboczych w dawce frakcyjnej 2 Gy [33]. Przed kilku laty wykazano, że korzystniejsze wyniki można uzyskać wydłużając czas leczenia poprzez stosowanie napromieniania 1x w tygodniu, do łącznej dawki 20 Gy [34]. Wczesny objaw uboczny radioterapii, polegający na zaostrzeniu odczynu zapalnego ze strony tkanek miękkich oczu, jest łatwo łagodzony lub eliminowany poprzez podanie kortykoidów. Racjonalnym wydawało się więc połączenie kortykoterapii systemowej z radioterapią oczodołów [70, 71]. Tę metodę leczenia stosujemy od 1982 r., opierając się najpierw na kilowoltażowym promieniowaniu rentgenowskim. W dalszej kolejności korzystaliśmy z lampy kobaltowej, a od 1989 r. z megawoltażowego promieniowania generowanego w akceleratorze liniowym. Radioterapia jako pojedyncza metoda leczenia ciężkich zmian ocznych nie znalazła w naszym materiale potwierdzenia [19]. W piśmiennictwie dostępne są informacje o korzystnym wpływie radioterapii ocenianym po 24 tyg. od zakończenia leczenia tylko u 46% leczonych [72]. Szczególną poprawę odnotowano w zakresie tkanek miękkich oczodołu i ruchomości mięśni okoruchowych, natomiast niewielką w zakresie stopnia wytrzeszczu. Odmienne wyniki przedstawił Gorman, który stosował napromienianie jednostronne dawką 20 Gy. Nie odnotował poprawy ani różnic w parametrach okulistycznych po stronie leczonej i nieleczonej [73]. W naszym materiale natomiast skojarzenie kortykoterapii z radioterapią oczodołów z zastosowaniem lampy rentgenowskiej lub akceleratora liniowego okazało się być najskuteczniejszą metodą leczenia. Przewaga akceleratora liniowego nad promieniami Rtg sprowadzała się do braku zaćmy jako najgroźniejszego z obserwowanych przez nas powikłań terapii promieniami jonizującymi. Wprawdzie nie obserwowaliśmy zaćmy po leczeniu Co 60, ale skuteczność tej metody leczenia była niewielka. Również znaczny odsetek nawrotów wytrzeszczu złośliwego po leczeniu Co 60 sprawił, że od wielu lat nie stosujemy tej metody leczenia. Wykazaliśmy, że kortykoterapia połączona z napromienianiem wysokoenergetycznym prowadzi do wybitnej poprawy, co znajduje swój wyraz w istotnym statystycznie obniżeniu wskaźnika oftalmopatii (8,0 vs. 4,7). Wyniki leczenia odległe należy uznać za pomyślne. Odsetek nawrotów nie przekracza bowiem 15%. Późnym powikłaniem radioterapii może być indukowana napromienianiem zaćma, retinopatia oraz onkogeneza w obrębie CUN [74, 75, 76]. Dane dotyczące późnych powikłań radioterapii, podane w tab. 5 odnoszą się tylko do obserwacji nie przekraczającej 5 lat. W okresie tym mieści się największe ryzyko ujawnienia się popromiennej zaćmy i retinopatii. Przyjmuje się, że dawka promieniowania tolerowana przez soczewkę wynosi 10 Gy, przez nerw wzrokowy 50 Gy, a przez siatkówkę 30-35 Gy [77]. Indukowanej napromienianiem zaćmy można 257

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. spodziewać się u chorych z wytrzeszczem po ekspozycji soczewki na dawkę pojedynczą 2 Gy i frakcjonowaną 5,5 Gy [77]. Technika napromieniania przy użyciu akceleratora liniowego stosowana w prezentowanej pracy zapewnia bezpieczeństwo leczenia. Soczewka i rogówka otrzymują poniżej 4% całkowitej dawki terapeutycznej, co stanowi 0,8 Gy. Popromienną zaćmę stwierdzano najczęściej w okresie 2 lat po napromienianiu lub wg innych autorów średnio po upływie 12±4 lat [74]. Zwykle jest to zaćma biegunowa tylna. Po uwzględnieniu kryterium wieku i narastającego ryzyka zaćmy w miarę starzenia się, nie stwierdzono istotnego statystycznie wzrostu częstości zaćmy u chorych napromienianych Co 60 lub akceleratorem liniowym w porównaniu z grupami kontrolnymi [74]. W omawianym materiale powikłanie to obserwowaliśmy u 3 chorych po upływie półtora roku od przebytego leczenia. Stanowiło to 5% wszystkich przypadków leczonych promieniami Rtg. U chorych leczonych Co 60 lub akceleratorem liniowym w czasie 5 letniej obserwacji nie stwierdzaliśmy zaćmy. Retinopatia rozwija się zwykle w czasie 6 miesięcy do 3 lat po napromienianiu [77]. Popromienne zmiany w siatkówce określane są mianem siatkówkowych udarów mikronaczyniowych i polegają na ogniskowej utracie endotelium w kapilarach, wytworzeniu mikrotętniaków, skłonności do krwawień, niedokrwienia siatkówki i proliferacji naczyniowej. Czynnikiem usposabiającym jest retinopatia cukrzycowa i nadciśnieniowa oraz przebyta chemioterapia [78, 79]. Ryzyko indukowanej retinopatii opisywane jest zwykle po zastosowaniu dawki kumulacyjnej powyżej 20 Gy [80]. Tylko pojedyncze doniesienia wskazują na możliwość uszkodzenia siatkówki przy rutynowym napromienianiu dawką 20 Gy [81]. W omawianym materiale nie kwalifikowano do napromieniania chorych po przebytej chemioterapii, ani chorych ze zmianami proliferacyjnymi siatkówki w przebiegu cukrzycy. Zapewne ścisła kwalifikacja do zabiegów napromieniania przyczyniła się do uniknięcia poważnego powikłania, jakim jest retinopatia. Wtórne guzy w napromienianej okolicy ujawniają się zwykle w okresie 5-25 lat po leczeniu. Obliczono, że teoretyczne ryzyko nowotworzenia po napromienianiu dawką 20 Gy wynosi 1,2% [82]. Wykorzystanie wysokoenergetycznego promieniowania z małym polem napromieniania i redukcja dawki do 16 Gy zmniejszają ryzyko wystąpienia indukowanych nowotworów do 0,7% [83]. Ryzyko to w ocenie innych autorów wynosi zaledwie 0,3% [84]. Prace kliniczne oparte na dużym materiale chorych przekonują o bezpieczeństwie radioterapii oczodołów. W grupie 157 leczonych nie notowano nowotworzenia po upływie 5-25 lat od napromieniania. Ocenę oparto o badanie kontrolne CT mózgu [74]. W innych opracowaniach obejmujących 311 i 250 leczonych, obserwowanych odpowiednio przez 21 lub 31 lat także nie notowano nowotworzenia w obrębie CUN, a umieralność z powodu nowotworów kształtowała się na poziomie ogólnej populacji [85, 86]. Sugeruje się jednak, aby z uwagi na długi okres utajenia brać pod uwagę potencjalne ryzyko karcinogenezy, szczególnie u młodych osób. Część autorów uważa, że napromienianie powinno być zarezerwowane dla przedziału wiekowego powyżej 35 lat [74]. Inny, mniej istotny objaw uboczny, który zapewne można wiązać z radioterapią oczodołów, to pogrubienie błony śluzowej i polipy zatok obocznych nosa, które stwierdzano u 1/3 leczonych. Jest to częstość istotnie większa w porównaniu z grupą kontrolną [74]. W piśmiennictwie znajduje się wiele doniesień wskazujących na pomyślne wyniki leczenia skojarzonego obejmującego systemową kortykoterapię połączoną z napromienianiem oczodołów [53, 57, 70, 71, 87]. W dwu randomizowanych prospektywnych badaniach wykazano, że skojarzone leczenie przynosi lepsze wyniki niż kortykoterapia czy radioterapia stosowane jako metody pojedyncze [57, 70]. Rutynowy schemat napromieniania uwzględnia codzienną dawkę 2 Gy na izodozę obejmującą 100%, stosowaną przez 10 kolejnych dni roboczych. Od 2002 r. wprowadziliśmy schemat leczenia skojarzonego, uwzględniający napromienianie oczodołów 1x w tygodniu przez 10 tygodni, do całkowitej dawki 20 Gy. Wyniki leczenia, ocenione po 24 tygodniach od rozpoczęcia radioterapii, oparte na materiale 24 chorych, wskazują na jednakową skuteczność napromieniania codziennego i cotygodniowego (ryc. 8). Zaletą napromieniania cotygodniowego jest bezpieczeństwo przeprowadzenia leczenia w warunkach ambulatoryjnych, podczas stosowania niewielkiej dawki kortykoidów. W przypadkach nawrotów choroby stosowaliśmy z reguły kortykoidy krócej niż w pierwszym etapie leczenia. W miarę potrzeby wykonywaliśmy też chirurgiczną dekompresję oczodołów. Leczenie chirurgiczne zajmowało ważne miejsce wśród stosowanych przez nas metod leczenia, zwykle jako trzeci etap. W przypadkach zmniejszenia ostrości wzroku, wynikającego z ucisku na nerw wzrokowy, nie cofającego się po leczeniu farmakologicznym, utrzymującego się wytrzeszczu z niedomykalnością szpar powiekowych i niegojącego się owrzodzenia rogówki, przeciwwskazań do kortykoterapii i radioterapii, gwałtownego wzrostu ciśnienia śródgałkowego i ostrego napadu jaskry w czasie kortykoterapii, wykonywano dekompresję z pominięciem dwóch poprzednich etapów leczenia. W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o chirurgicznej dekompresji oczodołów stosowanej jako jedyny sposób leczenia [88]. Zabiegi dekompresji wykonywaliśmy uprzednio metodą Walsha- Ogury z dojścia z przedsionka jamy ustnej. Od 1996 r. stosujemy metodę dekompresji przezpowiekowej, a od 2000 r. przezspojówkowej. Wyniki leczenia 258

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) należy ocenić jako pomyślne, przy czym przewagę zyskują operacje wykonywane z dojścia przezpowiekowego i przezspojówkowego, połączone z blefaroplastyką (operacją powiek) i resekcją tłuszczu wewnątrzoczodołowego. Prowadzą do wybitnego zmniejszenia stopnia wytrzeszczu maksymalnie o 15 mm i poprawy ostrości wzroku u wszystkich leczonych. Wiążą się też z mniejszym odsetkiem nasilenia lub wystąpienia podwójnego widzenia (20% vs 60% chorych), a także zaburzeń czucia policzkowego (5% vs 20% chorych) w porównaniu z dekompresją transantralną. Objawy te notowane są także w piśmiennictwie [89, 90] W omawianym materiale najbardziej oporne na leczenie zachowawcze okazały się zmiany w mięśniach okoruchowych. Poprawę w tym zakresie obserwowaliśmy u 22-60% chorych (tab. 3). Poprawa dotyczyła tylko przypadków, w których leczenie podjęto przed upływem 6 miesięcy od momentu wystąpienia podwójnego widzenia. W razie utrzymywania się podwójnego widzenia przy patrzeniu na wprost i w pozycji ku dołowi do czytania wykonywaliśmy rehabilitacyjne chirurgiczne zabiegi mięśni okoruchowych. Warunkiem skierowania do leczenia operacyjnego było potwierdzenie wygaśnięcia fazy aktywnej zmian ocznych w oparciu o badanie MRI oczodołów. Zastanawiające, że najczęściej zachodziła konieczność operowania mięśnia prostego przyśrodkowego (52% leczonych). Operacje mięśnia prostego dolnego, który zwykle zajęty jest procesem naciekowo-obrzękowym i następnie włóknieniem, konieczne były tylko u 48% leczonych. Zgodnie z oczekiwaniem sporadycznie niezbędne były także operacje mięśni bocznych. W 80% operowanych przypadków uzyskaliśmy ustąpienie podwójnego widzenia przy patrzeniu na wprost lub ku dołowi. Wobec braku w pełni skutecznej i bezpiecznej metody leczenia wytrzeszczu podejmowano szereg prób klinicznych. Stosowano leczenie immunosupresyjne z wykorzystaniem cyclosporyny, immunoglobuliny, zabiegów plazmaferezy czy wreszcie podaży azatiopryny, pentoksyfiliny czy analogów somatostatyny, bromokryptyny i ostatnio antagonistów cytokin [91, 92]. Żadna z nich nie znalazła szerokiego zastosowania. Wyniki leczenia plazmaferezą, cyklosporyną A czy dożylną podażą immunoglobulin zostały omówione w poprzednich doniesieniach [19, 41, 42, 43]. Nie były jednak zachęcające. W omawianym materiale chorych średnia wieku wynosiła 52 lata, z przewagą kobiet w stosunku do mężczyzn jak 3,3:1. W tym przedziale wiekowym stosunek zachorowań kobiet:mężczyzn na chorobę Gravesa podawany jest jak 4-5:1. Wnioskujemy zatem, że ten zmieniony stosunek w badanej grupie wskazuje na predyspozycję płci męskiej do rozwoju ciężkiej oftalmopatii. W grupie czynników środowiskowych predysponujących do rozwoju zmian ocznych wiele uwagi poświęcono paleniu papierosów. Wykazano związek między liczbą wypalanych papierosów a ciężkością oftalmopatii i wynikami leczenia immunosupresyjnego [93, 94, 95]. W omawianym materiale 960 chorych aż 570 (59,4%) paliło papierosy. Zalecaliśmy bezwzględne zaprzestanie palenia, traktując zaprzestanie palenia jako element leczenia wspomagającego. Niezależnie od specjalistycznego leczenia zmian ocznych u wszystkich chorych z wytrzeszczem dążyliśmy do uzyskania stanu wyrównanej czynności tarczycy. Zaburzenia czynności tarczycy per se wpływają na przebieg zmian ocznych, bowiem aktywacja receptora TSH może następować zarówno w fazie nadczynności poprzez p/ciała receptorowe jak i w fazie niedoczynności poprzez TSH [96, 97, 98, 99]. W stanie nadczynności tarczycy rozpoznanym u 25% chorych z wytrzeszczem stosowaliśmy wstępnie tyreostatyki. W dalszym etapie, po zakończeniu leczenia zmian ocznych, podawaliśmy radiojod w trakcie stosowania podtrzymujących dawek prednisonu. Postępowanie powyższe uzasadnialiśmy udokumentowanym niekorzystnym wpływem radiojodoterapii na progresję zmian ocznych. W randomizowanym badaniu Tallstedt i współautorzy stwierdzili progresję oftalmopatii u 10% leczonych tyreostatykami, u 16% po operacji tarczycy i aż u 33% po leczeniu radiojodem [100]. Leczenie radiojodem prowadzi bowiem do wzrostu stężenia i aktywności p/ciał receptorowych (TSH- R) [101], a także aktywacji limfocytów T [102] i w konsekwencji do zaostrzenia autoimmunologicznej reakcji w tkankach oczodołu. U chorych z niedoczynnością tarczycy po leczeniu radiojodem lub po operacji tarczycy stosowaliśmy substytucyjną dawkę tyroksyny, a w przypadkach niedoczynności w przebiegu leczenia tyreostatykiem z reguły zmniejszaliśmy dawkę lub odstawialiśmy lek. Wnioski 1. Wykazaliśmy, że wprowadzenie standardowego 3-etapowego sposobu leczenia obejmującego kortykoterapię (I etap), radioterapię oczodołów (II etap) i leczenie chirurgiczne (III etap) umożliwiło uzyskanie poprawy lub wyleczenia we wszystkich 960 przypadkach ciężkiej oftalmopatii Gravesa. 2. I etap kortykoterapia prowadzi do poprawy w zakresie ostrości widzenia i ustępowania nacieku tkanek miękkich oczodołu u odpowiednio 81% i 80% leczonych, w mniejszym stopniu do redukcji stopnia wytrzeszczu i poprawy ruchomości mięśni okoruchowych, odpowiednio u 52% i 50% leczonych. Wiąże się z ryzykiem objawów ubocznych dotyczącym 42% leczonych i wysokim odsetkiem nawrotów sięgającym 54% w czasie 12 miesięcy od przebytego leczenia. Odsetek objawów 259

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. ubocznych wzrasta istotnie w przypadkach powtarzanej kortykoterapii w porównaniu z pierwszym kursem kortykoterapii (59% vs. 41%). 3. II etap radioterapia oczodołów utrwala efekty kortykoterapii i zapobiega nawrotom fazy naciekowo-obrzękowej. Umożliwia zmniejszenie dawki kortykoidów o 50% i skrócenie czasu trwania kortykoterapii o 30% w porównaniu z monoterapią kortykoidami. Pozwala zmniejszyć odsetek nawrotów do 15%. 4. III etap chirugiczna dekompresja oczodołów pozwala uzyskać zmniejszenie stopnia wytrzeszczu, cofanie się uszkodzenia rogówki i nerwu wzrokowego odpowiednio u 100%, 100% i 80% leczonych. Operacje mięśni okoruchowych prowadzą u 80% leczonych do ustąpienia podwójnego widzenia przy patrzeniu na wprost i ku dołowi. Piśmiennictwo 1. Bartalena L et al. Management of Graves ophthalmopathy: reality and perpectives. Endocr Rev 2000, 21, 168-169 2. Gerding MT et al. Quolity of life in patients with Graves ophthalmopathy is markedly decreased: measurement by the Medical Outcome Study Instrument. Thyroid 1997, 7, 885-889 3. Bahn R et al. Thyrotropin receptor expression in Graves orbital adipose/connective tissues: potential autoantigen in Graves ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83, 998-1002 4. Bednarczuk T et al. T-cell mediated immunity in thyroidassociated ophthalopathy. Thyroid 2002, 12, 209-215 5. Burch HB et al. Graves ophthalmopathy:current concepts regarding pathogenesis and management. Endocrin Rev 1993, 14, 747-793 6. Bednarczuk T i inni. Patogeneza oftalmopatii tarczycowej. Endokrynol Pol 2002, 53, 65-78 7. Bednarczuk et al. Association of cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism and nongenetic factors with Graves ophthalmopathy in European and Japanese population Eur J Endocrinol 2003, 148, 13-18 8. Perros P et al. Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy. Clin Endocrinol 1993, 38, 367-372 9. Allahabadia A et al. MHC class II region, CTLA4 gene, and ophthalmopathy in patients with graves disease. Lancet 2001, 358, 984-985 10. Bahn RS et al. Mechanisms of disease: pathogenesis of Graves ophthalmopathy. New Engl J Med. 1993, 329, 1468-1475 11. Gorman CA. Pathogenesis of Graves ophthalmopathy, Thyroid 1994, 4, 379-383 12. Wakelkamp IM et al. TSH-T expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves ophthalmopathy patients. Clin Endocrinol 2003, 58, 280-287 13. Kumar S et al. Relative overexpression of macropgagederived cytokines in orbital adipose tissue from patients with Graves ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 4246-4250 14. Hiromatsu Y et al. Cytokine profiles in eye muscle tissue and orbital fat tissue from patients with thtyroid-associated ophthalmopathy. J Clin endocrinol metab 2000, 85, 1194-1199 15. Heufelder AE et al. Soluble intercellular adhesion molecule 1 (sicam-1) in sera of patients with Graves ophthalmopathy and thyroid disease. Clin Exp Immunol 1993, 92, 296-302 16. Komorowski J et al. Effect od methylprednisolone treatment on peripheral blood levels of matrix metalloperoxydases (MMP-1, -2, -3, -8, -9), tissue inhibitors of MMPs (TIMP-1, -2), angiogenic cytokines (VEGF, bfgf) and adhesion molecules (sicam-1, svcam-1) in patients with thyroid-associated ophthalmopthy (TAO). Polish J Endokrynol 2003, 1(54), 13-21 17. Aniszewski JP. Et al. Relationship between disease duration and predominat orbital T cell subset in Graves ophthalmopathy. J Clin Endcorinol metab 2000, 85, 776-780 18. Kendall_Taylor P. Current management of thyroid-associated ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1998, 49, 11-12 19. Zgliczyński S et al Therapy for severe Graves ophthalmopathy: a three- stage management: corticotherapy, retrobulbar irradiation and transantral decompression. Acta Endocrinol. 1989, 121, 2, 169-178 20. Bartalena L et al. Glucocorticoid therapy of Graves ophthalmopathy. Exp. Clin Endocrinol 1991, 97, 320-328 21. Prummel MF et al. Randomized double-blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves ophthalmopathy. Lancet 1993, 342, 949-954 22. Matejka G et al. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in the treatment of Graves ophthalmopathy. Horm Met Res 1997, 30, 93-98 23. Kahaly G et al. Ciclosporin and prednisone v. prednisone in treatment of Graves ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur J Clin Invest 1986, 16, 415 24. Weetman AP et al. Cyclosporine improves Graves ophthalmopathy. Lancet 1983, 2, 486 25. Prummel MF et al. Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Grves ophthalmopathy. N Engl J Med. 1989, 321, 1353-1359 26. Antonelli A et al. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in Graves ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenh) 1992, 126, 13 27. Baschieri L et al. Intravenous immunoglobulin versus corticosteroid in treatment of Graves ophthalmopathy. Thyroid 1997, 7, 579 28. Perros P et al. Azathioprine in the treatment of thyroidassociated ophthalmopathy. Acta Endocrinol (Copenh) 1990, 122, 8 29. Balazc C et al. Benefitial effect of pentoxifilline on thyroid associated ophthalmopathy (TAO): A pilot study. J Clin Endocrinol Metab 1998, 82, 1999 30. Krassas GE et al. Lanreotide in the treatment of patients with thyroid eye disease. Eur J Endocrinol 1997, 136, 416 31. Juler FA. Acute purulent keratitis in exophthalmic goiter treated by repeated tarsorrhaphy resection of cervical sympathetis and x-rays: retension in vision in one eye. Trans Ophthalmol Soc UK 1913, 33, 58-62 32. Hildebrandt G et al. Mechanism of anti-inflammatory activity of low-dose radiation therapy. Int J Radiat Biol 1998, 74, 367-378 33. Bartalena et al. Orbital radiotherapy for Graves ophthalmopathy, Thyroid 1998, 8,349-441 34. Kahaly GJ. et al. Low- versus high-dose radiotherapy for Graves ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85, 102-108 35. Werner S.C. Modification of the clasification of the eye changes of Graves disease:recommendations of the ad hoc committee of the American Thyroid Association. J Clin Endocrinol Metab 1977, 44, 203-204 36. Mourits MP et al. Clinical activity score as a giude in the management of patients with Graves ophthalmopathy. Clin Endocrinol 1997, 47, 9-14 37. Mourits MP et al. Clinical criteria for the assessment of disease activiti in Graves ophthalmopathy: a novel approach. British J Ophthalmology 1989, 73, 639-644 38. Pinchera A. et al. Classification of eye changes of Graves disease. Thyroid 1992, 2, 235-236 39. Salvi M et al. Increased serum concentrations of interleukin-6 and soluble IL-6 receptor in patients with Graves disease. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81, 2976-2979 260

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) 40. Utech CI et al. MR T2 relaxation time for assessment of retrobulbar inflammation in Graves ophthalmopathy. Thyroid 1995, 5, 185-193 41. Zgliczyński S i inni Leczenie fazy złośliwej wytrzeszczu naciekowo-obrzękowego w chorobie Graves- Basedowa. Pol. Tyg.Lek 1984, 29, 981 42. Zgliczyński S i inni. Wyniki 3-etapowego leczenia (1) kortykoterapia, (2) akcelerator liniowy, (3) dekompresja oczodołów u 206 chorych z wytrzeszczem złośliwym w chorobie Gravesa-Basedowa. Endokrynol Pol 1992, 43, 3, 274-284 43. Zgliczyński S. et al. Efficacy of treatment with corticosteroids, retrobulbar irradiation, transantral decompression and extraocular muscle surgery in 370 patients with the most severe Graves ophthalmopathy 10th International Congress of Endocrinology, San Francisco, 1996- poster 44. Zgliczyński S et al. Effects of three-stage treatment: corticotherapy, linear accelerator, surgical decompression or ocular muscle surgery in 450 patients with severe Graves ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 1999, 22, supp to No7, 45. Villadolid MC et al. Untreated Graves disease patients without clinical ophthalmopathy demonstrate a high frequency of extraocular muscle (EOM) enlargement by magnetic resonance. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80, 2830-3 46. Forbes G et al. Ophthalmopathy of Graves disease: computerizd volume measurement of the orbit fat and muscle. AJNR 1986, 7, 651-656 47. Prummel MF et al. A new ultrasonografic method to detect disease activity and predict response to immunosupressive treatmentvin Greves ophthalmopathy. Ophthalmology 1993, 100, 556-561 48. Kahaly G et al. Role of octreoscan and correlation with MR imagin in Graves ophthalmopathy. Thyroid 1995, 5, 107-111 49. Kahaly G et al. Glycosaminoglycans in thyroid eye disease. Thyroid 1998, 8, 429-432 50. Kahaly G et al. Indium 111-pentetreotide scintigraphy in Graves ophthalmopathy. J Nucl Med. 1995, 36, 550-554 51. Smith T J et al. Dexamathasone regulation of glycosaminoglycan synthesis in cultured human fibroblasts: similar effects of glucocorticoid and thyroid hormone therapy. J Clin Invest 1984, 64, 2157-2165 52. SmithTJ et al. Hormonal regualtion of hyaluronate syntesis in cultured fibroblasts: evidence for differences between retroocular and dermal fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab 1989, 69, 1019 1023 53. Marcocci C et al. Orbital cobalt irradiation combined with retrobulbar or systemic corticosteroids for Graves ophthalmopathy: a comparative study. Clin Endcorinol (Oxf) 1987, 27, 33-42 54. Pinchera A et al. Orbital cobalt radiotherapy and systemic or retrobulbar corticosteroids for Graves ophthalmopathy. Horm Res 1987, 26, 177-180 55. Walsh L. J Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease. Thorax 2001, 56, 279-284 56. Manjula K et al. Drug-induced disorders of glucose tolerance. Ann Intern Med. 1993, 118, 7, 529-539 57. Marcocci C et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves ophthalmopathy: results of a prospective, single blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86, 3562-3567 58. Walsh L.J. et al. The impact of oral corticosteroid use on bone mineral density and vertebral fracture Am J Respir Crit Care Med. 2002, 166, 691-695 59. Garbe E. Association of inhaled corticostroid use with catarct exctraction in elderly patients. JAMA 1998, 280, 539-543 60. Cumming R. G et al. Use of inhaled corticosteroids and the risk of catacts. N Engl J Med. 1997, 337, 8-14 61. Urban RC. Et al. Corticosteroids induced cataracts. Surv ophthalmol 1986, 31, 102-110 62. Nagayama Y et al. Treatment of Graves ophthalmopathy with high-dose intravenous methylprednisolone pulse therapy. Acta Endocrinol (Copenh) 1987, 116, 513 63. Kendall-Taylor et al. Intravenous methylprednisolone in the treatment of severe Graves ophthalmopathy. Br Med. J 1988, 297, 1547 64. Hiromatsu T et al. Intravenous methylprednisolone pulse therapy for Graves ophthalmopathy. Endocrine J 1993, 40, 63 65. Tagami T et al. High-dose intravenous steroid pulse therapy in thyroid associated ophtahlmopathy. Endocrine J 1996, 43, 689 66. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy, Wydawnictwo Naukowe PWN, 1997, 280-281 67. Weissel M et al. Fatal liver failure after high-dose glucocortykoid pulse therapy in a patient with severe thyroid eye disease. Thyroid 2000, 10, 521 68. Trott KR. Therapeutic effects of low radiation doses. Strahlenther Oncologie 1994, 170, 1-12 69. Kriss JP et al. Supervoltage orbital radiotherapy for progressive Graves ophthalmopathy: results of a twenty years experience. Acta Endocrinol 1989, 121, 154-159 70. Marcocci C et al. Orbital radiotherapy combined with high dose systemic glucocorticoids for Graves ophthalmopathy is more effective than radiotherapy alone: results of a prospective randomized study. J Endocrinol Invest 1991, 14, 853-860 71. Bartalena L et al. Orbital cobalt irradiation combined with systemic corticosteroids for Graves ophthalmopathy; comparison with systemic corticosteroids alone. J Clin Endocrinol Metab 1983, 56, 1139-1144 72. Prummel MF et al. Randomised double-blind trial of prednisone versus radiotherapy in Graves ophthalmopathy. Lancet, 1993, 342, 949-954 73. Gorman CA. et al. A prospective, ramdomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves ophthalmopathy. Ophthalmology 2001, 108, 1523-1534 74. Marcocci C. et al. Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 3561-3566 75. Miller ML et al. Radiation retinopathy after standard radiotherapy for thyroid- related ophthalmopathy. Am J Ophthalmol 1991, 112, 600-601 76. Blank LECM et al. Probable risk of tumor induction after retroorbital irradiation for Graves ophthalmopathy. Radiother Oncol 1996, 40, 187-188 77. Sautter Bihl M L. Orbital radiotherapy: recent experience in Europe. In Wall JR, How J eds. Graves ophthalmopathy. Cambrige: Blackwell 1990, 145-157 78. Viabahn M et al. Synergism between diabetic and radiation retinopathy: case report and review. Br J Ophthalmol 1991, 75, 29-32 79. Kinyoun JL. et al. Radiation retinopathy after orbital irradiation for Graves ophthalmopathy. Arch Ophthalmol 1984, 102, 1473-1476 80. Parker RG. et al. Radiation retinopathy. JAMA 1988, 259, 43 81. Nygaard M et al. Transitory blindness after retrobulbar irradiation o Graves ophthalmopathy. Lancet 1998, 351, 725-726 82. Snijders-Keinholz A et al. Probable risk of tumor induction after retroorbital irradiation for Graves ophthalmopathy. Radiother Oncol 1996, 38, 69-71 83. Boerse JJ et al. Assessment of a carcinogenic risk for treatment of Graves ophthalmopathy in dependence on age and irradiation geometry. Radiother Oncol 1999, 53, 205-208 84. Blank LECM et al. Probable risk of tumor induction after retro-orbital irradiation for Graves ophthalmopathy. Radiother Oncol 1996, 40, 187-188 85. Marquez SD et al. Lond-term results of irradiation for patients with Graves ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 51, 766-774 86. Schaeffer U et al. A long-term follow-up study after retroorbital irradiation for Graves ophthalmopathy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002, 52, 192-197 87. Weetman AP et al. Current management of thyroidassociated ophthalmopathy in Europe. Results of an international survey. Clin Endocrinol 1998, 49, 21-28 261

Trójetapowa terapia oftalmopatii Gravesa Jastrzębska H. 88. Warren JD. Long term follow-up and recent observations on 305 cases of orbital decompression for dysthyroid orbitopathy. Laryngoscope 1989, 99, 35-42 89. Garrity JA. Results of transantral orbital decompression in 428 patients with severe Graves ophthalmopathy. Am J Ophthalmol 1993, 116, 533-547 90. Paridaens D et al. The incidence of diplopia following coronal and tranlid orbital decompression in Graves orbitopathy. Eye 1998, 12, 800-805 91. Kołodziej-Maciejewska H et al. Positive effect of bromocriptine treatment in Graves disease orbitopathy. Exp. Clin Endcorinol 1985, 86, 241 92. Bartalena L et al. Cytokine antagonist: new ideas for the management of Graves ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81, 44684. 93. Eckstein A et al. Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 2003, 87, 773-776 94. Hofbauer LC et al. Soluble interleukin 1- receptor antagonist serum levels in smokers and nonsmokers with Graves ophthalmopathy undergoing orbital radiotherapy. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82, 2244-7 95. Myśliwiec J i inni. Palenie papierosów- zdefiniowany czynnik ryzyka oftalmopatii w chorobie Gravesa-Basedowa. Pol Arch Med.Wewn 2001, 106, 967-971 96. Bartalena L et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves ophthalmopathy N Engl J Med. 1998, 338, 73-78 97. Marcocci A et al. Relationship between Graves ophthalmopathy and type of treatment of Graves hyperthyroidism. Thyroid 1992, 2, 171-178 98. Wiersinga WM. Preventing Graves ophthalmopathy. N Engl J Med. 1998, 338, 121-122 99. Marcocci C et al. Ablative or non-ablative therapy for Graves hyperthyroidism in patients with ophthalmopathy? J Endocrinol Invest 1998, 21, 468-471 100.Tallstedt L at al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves hyperthyroidism. N Engl J Med. 1992, 326, 1733-1738 101.Aizawa Y et al. Long-term effects of radioiodine on thyrotropin receptor antibodies in Graves disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1995, 4, 517-522 102.Teng W.P. et al. Peripheral blood T cell activation after radioiodine treatment for Graves disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1990, 122, 233-24 262