Wieloletnia obserwacja kliniczna chorych z aktywn¹ nefropati¹ toczniow¹ i zespo³em nerczycowym leczonych do ylnymi pulsami cyklofosfamidu doœwiadczenia jednego oœrodka Cyklofosfamid (CY) od ponad 30 lat jest powszechnie stosowany w terapii ciê kich postaci nefropatii toczniowej. W pracy przedstawiono wyniki wieloletniej obserwacji leczenia chorych z nefropati¹ toczniow¹, przebiegaj¹c¹ z zespo³em nerczycowym. W latach 1993-2005 w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego leczono do- ylnymi pulsami CY 52 chorych z rozpoznaniem SLE i wspó³istniej¹cym zespo- ³em nerczycowym. W badanej grupie chorych (rasy bia³ej, kaukaskiej) by³y 43 kobiety i 9 mê czyzn, w wieku od 18 do 71 lat, œredni wiek wynosi³ 33,9 ± 13,1 lat. U wiêkszoœci badanych wykonano badanie biopsyjne nerki. CY podawano w pulsach do ylnych jeden raz w miesi¹cu w dawce 0,75 g/m2 powierzchni cia³a. Po szeœciu miesi¹cach leczenie kontynuowano w dawkach co trzy miesi¹ce. Leczenie planowano przez okres ok. 1,5-2 lat. U pacjentów z upoœledzon¹ funkcj¹ nerek dawkê leku modyfikowano w zale noœci od wielkoœci filtracji k³êbuszkowej (GFR). Od pocz¹tku 1999 schemat leczenia nieznacznie zosta³ zmodyfikowany. Czas leczenia skrócono do szeœciu miesiêcy oraz zastosowano leczenie podtrzymuj¹ce nastêpuj¹cymi innymi lekami (azatiopryna, cyklosporyna). Efekt leczenia nefropatii toczniowej pulsami CY oparto o ocenê wielkoœci bia³komoczu dobowego w trakcie i po leczeniu oraz ocenê funkcji nerek mierzonej przy pomocy klirensu kreatyniny endogennej i stê enia kreatyniny w osoczu. Dodatkowo u leczonych pacjentów monitorowano parametry gospodarki bia³kowej i lipidowej oraz wykonywano oznaczenia przeciwcia³ ANA i stê enia C3 i C4 dope³niacza. Od pocz¹tku rozpoznania SLE nefropatiê stwierdzano u 34 chorych (65%), natomiast u 11 chorych, co stanowi³o 21% zespó³ nerczycowy by³ pierwszym objawem choroby uk³adowej. Pozytywny efekt leczenia CY uzyskano u 75% badanych. Ca³kowit¹ remisjê zespo³u nerczycowego obserwowano u 24 chorych (46%), natomiast czêœciow¹ remisjê u 15 chorych (29%). Leczenie okaza³o siê nieefektywne u 13 badanych. Wzrost stê enia kreatyniny w surowicy przed rozpoczêciem leczenia obserwowano u 20/52 (39%) chorych. Natomiast po leczeniu u 9 chorych stê enie kreatyniny w surowicy obni y³o siê do wartoœci prawid³owych. W badanej grupie chorych uzyskano znamienny statystycznie (p<0,0001) spadek dobowego wydalania bia³ka z moczem oraz statystycznie znamienny wzrost klirensu kreatyniny endogennej (p<0,001). Jednoczeœnie obserwowano statystycznie znamienny wzrost poziomu bia³ka ca³kowitego oraz albuminy w surowicy. 5-letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia w badanej grupie chorych wynosi³o 67% (95%CI: 52-82%), podczas gdy 10-letnie prawdopodobieñstwo w tej grupie - 56% (95% CI: 37-74%). W badanej grupie chorych nie stwierdzono wp³ywu podstawowych parametrów, jak: stê enie kreatyniny czy klirens kreatyniny, wielkoœæ dobowego wydalania bia³ka z moczem czy parametrów gospodarki bia³kowo-lipidowej na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek. Podobnie nie obserwowano wp³ywu takich czynników, jak: czas trwania choroby uk³adowej lub nefropatii czy dawka kumulacyjna cyklofosfamidu. W grupie pacjentów, u których uzyskano ca³kowit¹ remisjê zespo³u nerczycowego 5-letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia wynosi³o 90% (95%CI: 47-100%), podczas gdy w grupie chorych z czêœciow¹ remisj¹ zespo³u nerczycowego tylko 60% (95%CI: 27-93%) oraz przy braku reakcji na leczenie 37% (95%CI: 10-64%). Ró nice te wykazywa³y znamiennoœæ statystyczn¹. Brak efektu leczenia pulsami CY 6,7 (95% CI: 1,64-27,70; p=0,02) zwiêksza³ ryzyko progresji choroby nerek. Natomiast w przypadku, kiedy osi¹gniêto czêœciow¹ remisjê nefropatii wspó³czynnik HR wynosi³ 5,7 przy 95% CI: 1,32-24,67 (p=0,008). Na podstawie w³asnych doœwiadczeñ mo emy potwierdziæ, e cyklofosfamid pozostaje podstawowym lekiem w terapii nefropatii toczniowej, z towarzysz¹cym zespo³em nerczycowym. Najwa niejszym czynnikiem rokowniczym odnoœnie utrzymania odleg³ej funkcji nerek jest uzyskanie ca³kowitej remisji zespo³u nerczycowego, czyli spadku wielkoœci bia³komoczu dobowego poni ej 1,0g. (NEFROL. DIAL. POL. 2010, 14, 43-50) Barbara BU O 1 Boles³aw RUTKOWSKI 1 Zbigniew ZDROJEWSKI 2 Alicja WIELGOSZ 1 Alicja B KOWSKA 3 Kazimierz JAŒKIEWICZ 3 1 Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych 2 Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Chorób Tkanki ¹cznej i Geriatrii 3 Katedra Immunopatologii 4 Katedra Patomorfologii Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego S³owa kluczowe: nefropatia toczniowa zespó³ nerczycowy cyklofosfamid Key words: lupus nephropathy nephrotic syndrome cyclophosphamide PRACE ORYGINALNE Adres do korespondencji: Dr med. Barbara Bu³³o Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego 80-211 Gdañsk, ul. Dêbinki 7 e-mail: bbullo@amg.gda.pl Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 2 43
Long-term clinical observations of patients with active lupus nephropathy with nephrotic syndrome treated using intravenous pulses of cyclophosphamide - experience of a single centre Cyclophosphamide (CY) has been widely used in therapy of severe lupus nephritis for over 30 years. The study presented the results of long-term observation in patients with lupus nephritis and nephrotic syndrome treated with cyclophosphamide therapy.during the period 1993-2005 at the Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Gdañsk 52 patients with diagnosed SLE and nephrotic syndrome were treated using CY. The studied group (white, caucasian) included 43 women and 9 men, aged 18 to 71 years, with mean age of 33,9 ± 13,1 years. The diagnosis was confirmed in renal biopsy in most of the subjects. The patients received treatment in the form of intravenous pulse injections of CY once a month for six months. After six months the treatment was continued every three months. Duration of treatment was scheduled for 1,5-2 years. In patients with impaired renal function the dose was modified depending on the glomerular filtration rate (GFR). At the beginning on 1999 the regimen was slightly modified. Time of therapy was shortened to six months but a maintenance therapy including azathioprine, cyclosporine was applied.for the evaluation of efficacy of the immunosuppressive therapy the following tests and measurements were performed: 24-hour urine protein excretion, creatinine clearance and serum creatinine level, lipids and protein metabolism parameters. Additionally, a titer of ANA, levels of C3, C4 were taken before and after therapy. At the beginning of diagnosis of SLE nephropathy has been observed in 34 patients (65%), while in 11 patients (21%) nephrotic syndrome was the first manifestation of the systemic disease. A positive effect of CY therapy was obtained in 75% patients. Complete remission of nephropathy was observed in 24 (46%) patients, in 15 - partial remission only, but the treatment was ineffective in 13 patients. Before treatment an increase of serum level of creatinine was observed in 20/52 (39%) patients. After this therapy in 9 patients the serum level of creatinine decreased to normal range. As a result of CY treatment, a significant decrease (p<0,0001) of daily proteinuria and a significant (p<0,001) increase of creatinine clearance were obtained. Simultaneously, a significant increase of serum level of proteins and albumin was also observed. The 5-year the probability of absence of treatment failure in these patients was 67% (95%CI: 52-82%), the while 10-year the probability was 56% (95% CI: 37-74%). Such parameters as: creatinine level, creatinine clearance, 24-hour urine protein excretion, lipids and proteins metabolism parameters did not influence the long term outcome. Similarly, the influence of such factors, as: duration of SLE or nephropathy or cumulative dosage of CY was not observed in the group of examined patients. In the group of patients with complete remission of nephropathy 5-year renal survival was 90% (95%CI: 47-100%), while in that group with partial remission only - 60% (95%CI: 27-93%), but in the non-responsive patients - 37% (95%CI: 10-64%). The differences were statistically significant. In the non responders of the therapy the risk of progression of renal failure (hazard ratio, HR) was 6,7 (95% CI: 1,64-27,70; p=0,02). In case of patients with partial remission HR was 5,7 (95% CI: 1,32-24,67; p=0,008). On the basis of our experience we can confirm that cyclophosphamide is the basic drug in therapy of lupus nephritis with nephrotic syndrome. The most important predictor of good long-term renal outcome is the achievement of complete remission of nephrotic syndrome, that is, an decrease of daily proteinuria less than 1,0 g. (NEPHROL. DIAL. POL. 2010, 14, 43-50) Wstêp Nefropatia nale y do czêstych powik³añ tocznia rumieniowatego uk³adowego (systemic lupus erythematosus, SLE) [2,7,22]. Uwa a siê, e wystêpuje nawet u 80% chorych z rozpoznaniem tego schorzenia. Przebieg nefropatii mo e prezentowaæ ró norodny obraz kliniczny. Najczêœciej jednak u chorych, bêd¹cych pod sta³¹ opiek¹ reumatologiczn¹ czy dermatologiczn¹ obserwuje siê pojawienie zmian w moczu pod postaci¹ bia³komoczu i krwinkomoczu. Pierwszym objawem choroby uk³adowej mo e byæ du y bia³komocz, z klinicznym obrazem zespo³u nerczycowego. Natomiast niewydolnoœæ nerek rozwija siê rzadziej, przede wszystkim w grupie chorych z zespo³em nerczycowym, u których pomimo leczenia immunosupresyjnego nie uzyskano jego remisji. Niewydolnoœæ nerek mo e tak e pojawiæ siê u chorych z ³agodniejsz¹ postaci¹ nefropatii, bez wspó³istnienia zespo³u nerczycowego. W tym przypadku progresja niewydolnoœci nerek ma powolny, wieloletni charakter. Rzadko w przebiegu SLE mo e rozwin¹æ siê gwa³townie postêpuj¹ce k³êbuszkowe zapalenie nerek.obarczone jest bardzo powa nym rokowaniem odnoœnie powrotu funkcji nerek, wiêkszoœæ chorych wymaga leczenia nerkozastêpczego przewlekle. Nefropatia mo e wystêpowaæ od pocz¹tku rozpoznania choroby uk³adowej lub pojawiæ siê póÿniej, ju w okresie jej trwania. Czynniki 44 B. Bu³³o i wsp.
warunkuj¹ce wyst¹pienie czy rozwój nefropatii do chwili obecnej nie s¹ dok³adnie poznane. Ocena morfologiczna zmian w nerkach oparta jest o klasyfikacjê World Heath Organization (WHO) z 1982 roku [7], która na przestrzeni lat poddawana by³a modyfikacjom. W 2003 roku wprowadzono now¹ klasyfikacjê International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), która jest modyfikacj¹ klasyfikacji WHO, bardziej szczegó³ow¹ [33]. Powy ej III stopnia rozpoznaje siê nefropatiê proliferacyjn¹, co ma znaczenie dla dalszego rokowania choroby nerek oraz oczywiœcie ma wp³yw na rodzaj zastosowanego leczenia. To rozpoznanie wi¹ e siê z koniecznoœci¹ intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego i zastosowaniem cytostatyków, którym zwykle jest cyklofosfamid (CY) [4,5,16,21,29]. Od momentu wprowadzenia cyklofosfamidu w terapii aktywnej nefropatii toczniowej (lupus nephritis) wyraÿnie poprawi³o siê rokowanie, dotycz¹ce prze ycia chorego oraz utrzymania odleg³ej funkcji nerek w porównaniu z grup¹ chorych, których leczono wy- ³¹cznie steroidami [3,6,14,15,19]. Po wielu latach doœwiadczeñ leczenia CY nefropatii toczniowej zaczynamy powoli zauwa aæ pewne problemy zwi¹zane z d³ugoterminowym jego podawaniem. Dlatego te od lat podejmuje siê próby z zastosowaniem innych, ³agodniejszych leków immunosupresyjnych, jak: mykofenolan mofetilu czy "stara" azatiopryna. Mykofenolan mofetilu (MMF), lek z grupy œrodków antyproliferacyjnych, uwa any jest za równorzêdny z CY rodzaj leczenia immunosupresyjnego nefropatii toczniowej [1,9,10,11,12,20]. Posiada on jednak pewne ograniczenia, np.: przeciwwskazaniem do jego podania jest leukopenia < 3000 mm 3, zwiêksza ryzyko zachorowalnoœci na infekcje wirusowe (cytomegalia, wirus Ebstein-Barr'a), zw³aszcza u chorych z zespo³em nerczycowym. Na dodatek producenci tego leku nie zadbali, aby we wskazaniach do stosowania MMF znalaz³o siê jego u ycie w terapii pierwotnych i wtórnych glomerulopatii. Ten fakt praktycznie uniemo liwia jego zastosowanie w leczeniu chorych z nefropati¹ toczniow¹. Wiele nadziei budzi terapia biologiczna [31]. Leki, jak: rituksymab, abatacept czy epratuzumab s¹ w okresie badañ klinicznych. Chocia w przypadku rituksymabu znanych jest kilka badañ, które potwierdzi³y jego skutecznoœæ [8,23,25,32].W chwili obecnej nie wydaje siê, aby uda³o siê nam wyeliminowaæ CY z leczenia nefropatii toczniowej. Pozostaje on nadal najbardziej efektywnym lekiem w terapii ciê kich postaci lupus nephritis. Umiejêtne jego stosowanie, pozwalaj¹ce unikn¹æ du ych dawek kumulacyjnych, wydaje siê byæ najwa niejszym aspektem leczenia. Od 1993 roku w naszym oœrodku wprowadzono jednolity schemat leczenia nefropatii toczniowej, zgodnie z obowi¹zuj¹cymi najnowszymi wówczas doniesieniami. Poni ej przedstawiono w³asne doœwiadczenia z zastosowaniem leczenia pulsami CY w nefropatii toczniowej, przebiegaj¹cej z zespo³em nerczycowym. Podjêto siê próbê oceny skutecznoœci leczenia pulsami CY w perspektywie wieloletniej obserwacji chorych z rozpoznaniem nefropatii toczniowej. Materia³ kliniczny W latach 1993-2005 w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego leczono do ylnymi pulsami CY 52 chorych z rozpoznaniem SLE i wspó³istniej¹cym zespo³em nerczycowym. W badanej grupie chorych (rasy bia³ej, kaukaskiej) by³y 43 kobiety i 9 mê czyzn, w wieku od 18 do 71 lat, œredni wiek wynosi³ 33,9 ± 13,14 lat. Wszyscy badani spe³niali kryteria rozpoznania SLE zgodnie z zaleceniami American College of Rheumatology (ACR) oraz u wszystkich obecny by³ zespó³ nerczycowy (wielkoœæ dobowego wydalania bia³ka z moczem wynosi³a powy ej 3,5 g). Przed rozpoczêciem leczenia immunosupresyjnego pulsami CY zaplanowano wykonanie biopsji nerki u wszystkich badanych. Materia³ biopsyjny by³ oceniany w mikroskopie œwietlnym i immunofluorescencyjnym. Rozpoznanie nefropatii toczniowej postawiono w oparciu o klasyfikacjê WHO z 1982, zmodyfikowan¹ w 1994. Badanie biopsyjne nerki wykonano u 45 badanych. Natomiast u pozosta³ych 7 chorych wystêpowa³y przeciwwskazania do jego wykonania, jak: ma³op³ytkowoœæ - dwóch chorych, przewlek³a zaawansowana niewydolnoœæ nerek - trzech chorych, z³e warunki techniczne - jeden chory oraz jedna chora nie wyrazi³a zgody na wykonanie biopsji nerki. Na podstawie badania biopsyjnego rozpoznano u 40 badanych IV klasê WHO nefropatii toczniowej natomiast pozosta³ych u piêciu Vb klasê WHO. W opisanej grupie 45 biopsji nerek rozpoznano jeden przypadek rozplemowego zewn¹trzw³oœniczkowego k³êbuszkowego zapalenia nerek z pó³ksiê ycami obecnymi w ponad 50% k³êbuszków (crescentic glomerulonephritis, CGN). Protokó³ leczenia CY podawano w pulsach do ylnych jeden raz w miesi¹cu w dawce 0,75 g/m2 powierzchni cia³a, ale nie wiêcej ni 1,0 g na dawkê. Po szeœciu miesi¹cach leczenie kontynuowano w dawkach co trzy Liczba chorych Rasa: bia³a - kaukaska P³eæ ( eñska/mêska) Wiek Zakres Œrednia ± SD Czas trwania SLE Zakres Œrednia ± SD Czas trwania nefropatii Zakres Œrednia ± SD Nefropatia od pocz¹tku SLE Zespó³ nerczycowy od pocz¹tku SLE Biopsja nerki (tak/nie) Rozpoznanie histopatologiczne Klasa IV WHO Klasa Vb WHO Kreatynina < 1,2 mg/dl > 1,2 mg/dl > 3,0 mg/dl Koniecznoœæ dializoterapii 52 52 43 / 9 18-71 lat 33,9 ± 13.1 lat miesi¹ce. Leczenie planowano przez okres ok. 1,5-2 lat, czyli ³¹cznie ok. 9-12 pulsów. U pacjentów z upoœledzon¹ funkcj¹ nerek dawkê leku modyfikowano w zale noœci od wielkoœci filtracji k³êbuszkowej (GFR) ocenianej jako klirens kreatyniny endogennej, a póÿniejszych latach GFR wyliczano ze skróconego wzoru MDRD. Wówczas dawkê leku obni ano do iloœci 0,5 g/m2 powierzchni cia³a i zwykle podawano 0,5-0,6 g CY w pulsie. Od pocz¹tku 1999 schemat leczenia nieznacznie zosta³ zmodyfikowany. Czas leczenia skrócono do szeœciu miesiêcy, czyli podania szeœciu pulsów leku parenteralnie oraz zastosowano leczenie podtrzymuj¹ce nastêpuj¹cymi lekami: azatiopryna, cyklosporyna. Tego rodzaju leczenie kontynuowano przez okres ok.1,5 do 2 lat. Przed rozpoczêciem leczenia pulsami CY pacjent otrzymywa³ steroidy w postaci do ylnych pulsów w dawce 3 x 1,0 g lub 3 x 0,5 g - w przypadku chorych z obni on¹ wielkoœci¹ GFR, a nastêpnie kontynuowano leczenie prednizonem doustnie. Efekt leczenia nefropatii toczniowej pulsami CY oparto o ocenê wielkoœci bia³komoczu dobowego w trakcie i po leczeniu oraz ocenê funkcji nerek mierzonej przy pomocy klirensu kreatyniny endogennej i stê enia kreatyniny w osoczu. Dodatkowo u leczonych pacjentów monitorowano parametry gospodarki bia³kowej i lipidowej oraz wykonywano oznaczenia przeciwcia³ przeciwj¹drowych (ANA) i stê enia sk³adowych dope³niacza C3 i C4. Iloœæ podanych pulsów czy dawka kumulacyjna CY uzale niona by³a od wielkoœci dobowej utraty bia³ka i parametrów funkcji nerek. Analiza statystyczna. Wyniki leczenia oceniano, porównuj¹c poszczególne parametry przy pomocy testu parametrycznego t-studenta lub nieparametrycznego testu U. Analizê prze ycia oceniano przy u yciu metody Kaplan-Meier'a ró nice pomiêdzy krzywymi prze ycia porównywano testem log-rank. W teœcie log-rank kategoryzowano zmienne ci¹g³e Tabela I Charakterystyka badanych pacjentów przed rozpoczêciem leczenia cyklofosfamidem. Characteristics of the study patients at the beginning of cyclophosphamide treatment. 1-177 miesi¹ce 54,1 ± 52,5 miesi¹ce 4,5 ± 4,4 lata 1-177 miesi¹ce 36,2 ± 43,4 miesi¹ce 3,2 ± 3,6 lata 34/52 (65%) 11/52 (21%) 45 / 7 40 5 28 (54%) 16 (31%) 8 (15%) 3 (6%) Erytrocyturia > 5 wpw 52 (100%) Nadciœnienie têtnicze 35 (67%) wpw - w polu widzenia Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 2 45
CLcr > 60ml/min (I) p=0.48 p=0.005 CaR Wolne od niepowodzenia l i l l i CLcr 60ml/min (II) Wolne od niepowodzenia BE CzR Czas obserwacji (lata) Rycina 1 Analiza Kaplan-Meier'a prawdopodobieñstwa wolnego od wyst¹pienia niepowodzenia leczenia w badanej grupie pacjentów. Pacjenci byli randomizowani do dwóch grup: z klirensem kreatyniny (CLcr) >60ml/min (n=26) oraz z CLcr<60ml/min (n=26) przed rozpoczêciem leczenia CY. Kaplan-Meier analysis the probability of absence of treatment failure in the examined group of patients. Patients were randomized into two groups: with creatinine clearance (CLcr) >60ml/min (n=26) and CLcr<60ml/min (n=26) before CY treatment Czas obserwacji (lata) Rycina 2. Analiza Kaplan-Meier'a prawdopodobieñstwa wolnego od wyst¹pienia niepowodzenia leczenia w badanej grupie pacjentów. Pacjenci byli randomizowani do trzech grup: ca³kowita remisja nefropatii (CaR, n=24), czêœciowa remisja (CzR, n=15) i brak efektu terapii CY(BE, n=13). Niepowodzenie leczenia definiowano jako: utrzymuj¹cy siê zespó³ nerczycowy, progresja niewydolnoœci nerek, zgon chorego czy nawrót nefropatii. Kaplan-Meier analysis the probability of absence of treatment failure in the examined group of patients. Patients were randomized into three groups: complete remission (CaR, n=24), partial remission (CzR, n=15) and no effect (BE, n=13). Treatment failure was defined as: persistent nephrotic syndrome, progression of renal insufficiency, patient's death or relapse of nephropathy. wzglêdem mediany lub zaokr¹glonej wartoœci bliskiej medianie. Obserwacjê kliniczn¹ badanych pacjentów dla celów analizy statystycznej zakoñczono w drugiej po³owie 2008 roku. Wyniki badañ Od pocz¹tku rozpoznania SLE nefropatiê stwierdzano u 34 chorych (65%), natomiast u 11 chorych, co stanowi³o 21% zespó³ nerczycowy by³ pierwszym objawem choroby uk³adowej. W wyniku zastosowanego leczenia w badanej grupie chorych uzyskano ca³kowit¹ remisjê zespo³u nerczycowego u 24 chorych (46%), natomiast czêœciow¹ remisjê u 15 chorych (29%). Leczenie okaza³o siê nieefektywne u 13 badanych. W tej grupie obserwowano 1 zgon w trakcie leczenia z powodu krwawienia œródczaszkowego, u 5 chorych dosz³o do progresji niewydolnoœci nerek, a u pozosta³ych 7 chorych nie obserwowano spadku bia³komoczu dobowego poni ej 3,0 g na dobê (tabela 3). Analizuj¹c ca³¹ grupê badanych mo emy powiedzieæ, e pozytywny efekt leczenia CY uzyskano u 75% badanych, natomiast nie zareagowa³o na leczenie 25% badanych. Wzrost stê enia kreatyniny w surowicy przed rozpoczêciem leczenia obserwowano u 20/52 (39%) chorych, a u 8 badanych stê enie kreatyniny w surowicy by³o >3mg/dl, natomiast po leczeniu procent chorych z podwy szonym stê eniem kreatyniny w surowicy obni y³ siê do 21% (11/52). Nadciœnienie têtnicze stwierdzano u 35 badanych (67%), po leczeniu liczba ta zmniejszy³a siê nieznacznie do 31 (60%) chorych. Œrednie ciœnienie têtnicze (MAP) nie zmieni³o siê statystycznie znamiennie (p<0,055), natomiast œrednia iloœæ leków Tabela II Wyniki badañ laboratoryjnych badanych pacjentów przed i po leczeniu cyklofosfamidem. Wyniki przedstawiono jako œrednia ± SD. Laboratory values of the study patients before and after cyclophosphamide treatment. Values reported as mean ± SD. Parametr Przed leczeniem Po leczeniu p N=52 Bia³komocz (g/24h) 6,8±3,0 2,1±2,4 <0,001 Klirens kreatyniny (ml/min.) 65,6±32,6 78,4±39,5 <0,001 Kreatynina(mg/dl) 1,68±1,18 1,51±1,27 n.s. Bia³ko ca³kowite (mg/dl) 5,4±1,0 6,5±0,7 <0,001 Albumina (mg/dl) 2,9±0,8 3,9±0,6 p<0,001 Cholesterol (mg/dl) 287±78 273±120 n.s. Trójglicerydy (mg/dl) 237±129 186±100 =0,003 Hemoglobina (g/l) 11,6±2,0 13,1±1,8 <0,001 Leukocytoza (G/l) 8,7±3,8 7,9±3,1 n.s. P³ytki krwi (x10 3 /mm 3 ) 249±77 263±82 n.s. Erytrocyturia (liczba chorych) 52 100% 11 21% ANA (miano) 1150±990 500±650 <0,001 C3 (g/l) 0,63±0,26 0,91±0,29 <0,001 C4 (g/l) 0,13±0,06 0,20±0,09 <0,001 MAP (mmhg) 99,7±10,1 97,4±10,5 <0,055 MAP - œrednie ciœnienie têtnicze; n.s. - ró nice niezamienne statystycznie wrotu funkcji nerek. Przy braku reakcji na leczenie CY u kolejnych 5 chorych by³o konieczne leczenie nerkozastêpcze w okresie 4-21 miesiêcy od odstawienia CY (œrednio: 12,8 miesiêcy). Na przestrzeni kilkuletniej obserwacji leczenie nerkozastepcze okaza³o siê konieczne tak e u 2 kobiet, które by³y leczone CY z dobrym efektem terapeutycznym. 1 (z ca³kowit¹ remisj¹) chora rozpoczê³a dializoterapiê po 12 miesi¹cach od zaprzestania leczenia i 2 chora (z czêœciow¹ remisj¹) po 38 miesi¹cach. Nale y zwróciæ uwagê, e obydwie chore samowolnie zaprzesta³y konhipotensyjnych przyjmowanych przez chorych obni y³a siê z 1,7 ± 1,31 na 1,45 ± 1,23 i by³a to ró nica statystycznie znamienna (p<0,01). Leczenie nerkozastêpcze. Przed rozpoczêciem leczenia pulsami CY 3 chorych wymaga³o koniecznoœci dializoterapii i u 2 pacjentów uzyskano poprawê funkcji nerek oraz spadek parametrów niewydolnoœci nerek do wartoœci prawid³owych. Tylko u 1 chorego, mê czyzny z histopatologicznym rozpoznaniem CGN, pomimo aktywnego leczenia immunosupresyjnego, ³¹cznie z zabiegami plazmaferezy, nie uzyskano po- 46 B. Bu³³o i wsp.
Tabela III Ocena kliniczna badanych pacjentów po zakoñczeniu leczenia cyklofosfamidem. Clinical evaluation of the study patients after discontinuation cyclophosphamide treatment. Efekt leczenia Liczba chorych (%) Ca³kowita remisja (proteinuria <1,0g) 24/52 (46%) Czêœciowa remisja (proteinuria <2,5g) 15/52 (29%) ³¹cznie 39/52 (75%) Utrzymuj¹cy siê zespó³ nerczycowy 7/52 (13%) Progresja niewydolnoœci nerek 5/52 (10%) Zgon chorego 1/52 (2%) ³¹cznie 13/52 (25%) Tabela IV Ocena kliniczna badanych pacjentów w momencie zakoñczenia obserwacji. Clinical evaluation of the study patients at the last observation. Nawrót nefropatii toczniowej Leczeni nerkozastêpczo Zgony póÿne Stan obecny Ca³kowita remisja (CaR) N=24 2/24 (8%) 1/24 (4%) 1/24* CaR - 23 CzR - 0 Czêœciowa remisja (CzR) N=15 3/15 (20%) 1/15 (7%) 0/15 CaR - 8 CzR - 6 Brak efektu (BE) N=12 6/12 (50%) 2/12** CaR - 1 CzR - 2 PNN - 2 * - zgon 1 pacjentki wyst¹pi³ w okresie leczenia hemodializamii ** - zgon 1 pacjenta wyst¹pi³ w okresie leczenia hemodializami PNN - przewlek³a niewydolnoœæ nerek Tabela V Wyniki analizy Kaplana-Meier'a ró nych parametrów wp³ywaj¹cych na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek w badanej grupie chorych. Results of Kaplan-Meier analysis of different predictors of good long-term renal outcome in the examined group of patients. Wiek Cecha < 30lat > 30 lat 25 27 P³eæ kobieta 43 mê czyzna 9 Czas trwania nefropatii <3,3 lat >3,3 lat 27 25 Proteinuria <6g >6g Klirens keatyniny <60 >60 Kreatynina <1,2 >1,2 Dawka CY (g) <7 >7 28 24 26 26 28 24 28 24 Czas leczenia (miesi¹ce) <10 >10 27 25 Efekt leczenia: Ca³kowita remisja Czêœciowa remisja Brak efektu 24 15 13 N 5-letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia 65% 68% 70% 53% 63% 71% 77% 55% 56% 77% 73% 60% 66% 71% 71% 66% 90% 60% 37% 95% zakres ufnoœci 45-85% 46-90% 54-86% 19-87% 41-84% 51-91% 60-95% 32-78% 34-78% 59-95% 54-92% 38-82% 46-86% 52-91% 50-93% 47-85% 76-100% 27-93% 10-64% P* (test log-rank) =0,2 =0,29 =0,95 =0,27 =0,48 =0,38 =0,25 =0,77 =0,005 * w teœcie log-rank kategoryzowano zmienne ci¹g³e wzglêdem mediany lub zaokr¹glonej wartoœci bliskiej medianie troli w Klinice i odstawi³y podtrzymuj¹ce leczenie immunosupresyjne. Nawrót nefropatii. W grupie badanej u 5 chorych dosz³o do nawrotu nefropatii po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego w okresie 2-64 miesiêcy, œrednio 19,8 ± 25,5 miesiêcy, stanowi to 13% spoœród tych, którzy zareagowali na leczenie CY. W grupie, gdzie obserwowano ca³kowit¹ remisjê zespo³u nerczycowego obserwowano 2 (8%) nawroty, a w grupie z czêœciow¹ remisj¹ - 3 (20%) nawroty. Zgony póÿne. W okresie póÿniejszym, po zakoñczeniu leczenia immunosupresyjnego, obserwowano 3 zgony, w tym 2 zgony u chorych, którzy nie zareagowali na leczenie cyklofosfamidem. Jeden chory zgin¹³ z powodu obrzêku p³uc (18 miesiêcy po zakoñczeniu leczenia), kolejny chory zmar³ 26 miesiêcy od ostatniego pulsu CY z powodu raka p³uca oraz jedna pacjentka - 27 miesiêcy po leczeniu z powodu sepsy w okresie dializoterapii. Badania laboratoryjne. W badanej grupie 52 chorych z nefropati¹ toczniow¹ uzyskano znamienny statystycznie (p<0,0001) spadek dobowego wydalania bia³ka z moczem oraz statystycznie znamienny wzrost klirensu kreatyniny endogennej (p<0,001), podczas gdy stê enie kreatyniny w surowicy przed i po leczeniu nie zmieni³o siê statystycznie znamiennie. Jednoczeœnie obserwowano statystycznie znamienny wzrost poziomu bia³ka ca³kowitego i albuminy w surowicy, hemoglobiny we krwi oraz stê enia trójglicerydów. Natomiast stê enie cholesterolu ca³kowitego nie zmieni³o siê statystycznie znamiennie w badanej grupie chorych. Przed rozpoczêciem leczenia pulsami CY u wszystkich badanych stwierdzano obecnoœæ erytrocyturii. Po leczeniu CY erytrocyturia cofnê³a siê 41 (79%) badanych. W wyniku leczenia pulsami CY zaobserwowano równie zmiany w wskaÿnikach aktywnoœci immunologicznej choroby uk³adowej. Uzyskano statystycznie znamienny spadek miana przeciwcia³ ANA oraz wzrost stê enia sk³adowych dope³niacza, zarówno C3, jak i C4. Wszystkie badania przedstawiono w tabeli 2. W badanej grupie nie obserwowano znamiennych korelacji pomiêdzy bia³komoczem po leczeniu a wybranymi parametrami laboratoryjnymi, jak: stê enie bia³ka ca³kowitego, cholesterolu ca³kowitego, trójglicerydów czy z kolei dawk¹ kumulacyjn¹ CY lub czasem trwania leczenia. W czasie leczenia CY u dwóch pacjentek przedwczeœnie zakoñczono leczenie immunosupresyjne. U jednej powodem by³o rozpoznanie czynnej gruÿlicy p³uc. Podano ³¹cznie 4 pulsy, a poniewa uzyskano ca³kowit¹ remisjê zespó³ nerczycowego, mo - liwe by³o niekontynuowanie terapii. Podobnie u drugiej chorej, w przypadku której rozpoznano schizofreniê, wymagaj¹c¹ leczenia szpitalnego. Podobnie obserwowano bia³komocz poni ej 1,0 g na dobê i nie kontynuowano leczenia, pomimo podania jedynie 3 pulsów CY. U pozosta³ych badanych lek by³ na ogó³ dobrze tolerowany, jednak u 7 chorych zmniejszono dawkê CY w pulsie z powodu wymiotów, ale w adnym przypadku nie by³o wskazañ do odstawienia leku. Analiza prze ycia. 5-letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od wyst¹pienia niepowodzenia terapii (failure-free survival) w badanej grupie chorych leczonych cyklofosfamidem wraz z 95% przedzia³em ufnoœci (confidence interval, CI) wynosi³o 67% (95%CI: 52-82%). Niepo- Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 2 47
wodzenie leczenia zdefiniowano jako: utrzymuj¹cy siê zespó³ nerczycowy, progresjê niewydolnoœci nerek, nawrót nefropatii i zgon chorego Natomiast 10-letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia w tej grupie wynios³o 56% (95% CI: 37-74%). Ze wzglêdu na ma³¹ liczbê poszczególnych niepowodzeñ nie by³o mo liwe przeprowadzenie analizy statystycznej dla ka - dego niepowodzenia oddzielnie. Nastêpnie pos³uguj¹c siê metod¹ Kaplan -Meier'a oceniono wp³yw pojedynczych czynników sprzed leczenia na koñcowy efekt terapii immunosupresyjnej (tabela 4). W badanej grupie chorych nie stwierdzono wp³ywu podstawowych parametrów, jak: stê enie kreatyniny (rycina 1) czy klirens kreatyniny, wielkoœæ dobowego wydalania bia³ka z moczem, stê enie cholesterolu, triglicerydów, hemoglobiny i hematokrytu czy bia³ka ca³kowitego i albuminy na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek (renal survival). Podobnie nie obserwowano wp³ywu takich czynników, jak: czas trwania choroby uk³adowej czy czas trwania nefropatii. Stwierdzono równie, e czynniki bezpoœrednio zwi¹zane z leczeniem, jak dawka kumulacyjna CY czy czas leczenia nie wp³ywa³y na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek. Spoœród czynników zwi¹zanych z leczeniem cyklofosfamidem, czyli kumulacyjna dawka leku czy czas trwania terapii immunosupresyjnej nie zaobserwowano wp³ywu na renal survival. Przyk³adowo 5-letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia w grupie chorych, którzy otrzymali < 7,0 g wynosi³o 66% (95%CI: 46-86%), a w przypadku pacjentów, którym podano powy ej 7,0 g leku wynosi³o 71% (95%CI: 52-91%). Jedynie wyraÿny spadek bia³komoczu dobowego po leczeniu, czyli uzyskanie ca³kowitej nefropatii toczniowej mia³o wp³yw na koñcowy efekt leczenia, w tym przypadku utrzymanie odleg³ej funkcji nerek. W grupie badanych pacjentów, u których uzyskano ca³kowit¹ remisjê zespo³u nerczycowego 5- letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia wynosi³o 90% (95%CI: 47-100%), podczas gdy w grupie chorych z czêœciow¹ remisj¹ zespo³u nerczycowego tylko 60% (95%CI: 27-93%) oraz przy braku reakcji na leczenie 37% (95%CI: 10-64%). Ró nice te okaza³y statystycznie znamienne przy p<0,005, co przedstawiono na rycinie 2. Ponadto oceniono wspó³czynnik ryzyka wzglêdnego niepowodzenia leczenia (hazard ratio, HR), gdzie grup¹ odniesienia by³a podgrupa chorych z ca³kowit¹ remisj¹ nefropatii toczniowej. Brak efektu leczenia pulsami CY 6,7- krotnie (95% CI: 1,64-27,70; p=0,02) zwiêksza³ ryzyko progresji choroby nerek. Natomiast w przypadku, kiedy osi¹gniêto czêœciow¹ remisjê nefropatii wspó³czynnik HR wynosi³ 5,7 przy 95% CI: 1,32-24,67 (p=0,008). Dyskusja Cyklofosfamid, niezale nie od kilkudziesiêciu lat jego stosowania, pozostaje nadal lekiem skutecznym w terapii aktywnej nefropatii toczniowej. Potwierdzi³y to równie przedstawione powy ej wyniki wieloletniej obserwacji pacjentów z nefropati¹ w przebiegu SLE, którzy byli leczeni w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego. Przedmiotem prezentowanych badañ byli grupa chorych z rozpoznaniem ciê kiej postaci nefropatii toczniowej. U wszystkich badanych rozpoznawano zespó³ nerczycowy oraz u 39% tych pacjentów dodatkowo stwierdzano niewydolnoœæ nerek w momencie rozpoczêcia terapii immunosupresyjnej. Efekt pozytywny leczenia cyklofosfamidem uzyskano w grupie 39/52 pacjentów, co stanowi³o 75% badanych, a w przypadku 39% chorych uzyskano ca³kowit¹ remisjê nefropatii toczniowej. Nale y podkreœliæ, e przedstawione w tej pracy wyniki dotycz¹ ca³ej populacji chorych z rozpoznaniem nefropatii toczniowej, a leczonych w latach 1993-2005 w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnêtrznych. Objawy aktywnej nefropatii, czyli: zespó³ nerczycowy oraz erytrocyturia stanowi³y podstawowe kryterium rozpoczêcia leczenia immunosupresyjnego cyklofosfamidem. Do leczenia zakwalifikowano tak e chorych z wieloletnim wywiadem nefropatii toczniowej, a nawet przewlek³ej niewydolnoœci nerek. Wówczas efekt pozytywny leczenia by³ zdecydowanie mniej prawdopodobny. St¹d te tak stosunkowo du y procent chorych, którzy wymagali leczenia nerkozastêpczego. Celem badañ by³a ocena ca³ej populacji chorych, którzy trafiali do Kliniki w ró nym stadium zaawansowania przewlek³ej choroby nerek. Dlatego te w wybranych przypadkach klinicznych cyklofosfamid nie okaza³ siê skuteczny. Praca przedstawia wyniki analizy Kaplana-Meier'a utrzymania odleg³ej funkcji nerek. Szybka progresja niewydolnoœci nerek czy znaczny procent chorych leczonych nerkozastêpczo w grupie pacjentów, którzy nie zareagowali na leczenie pulsami cyklofosfamidu jest raczej przewidywalny. Utrzymuj¹cy siê zespó³ nerczycowy w znacznym stopniu przyœpiesza progresjê nefropatii i przewlek³ej choroby nerek, a w konsekwencji konieczne jest rozpoczêcie leczenia nerkozastêpczego. Wspó³czynnik ryzyka (HR) w tej grupie badanych, w porównaniu z grup¹ pacjentów z ca³kowit¹ remisj¹ nefropatii toczniowej, by³ wysoki i wyniós³ 6,7. Natomiast wspó³czynnik ryzyka dla grupy chorych z czêœciow¹ remisj¹ nefropatii toczniowej wynosi³ 5,7 i okaza³ siê równie bardzo wysoki. Osi¹gniêcie czêœciowej remisji nefropatii niestety nie wp³ywa³o pozytywnie na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek. Ryzyko postêpu choroby nerek czy ryzyko nawrotu zespo³u nerczycowego pozostawa³o tutaj nadal wysokie. Jedynie uzyskanie ca³kowitej remisji nefropatii dawa³o choremu szansê utrzymania odleg³ej prawid³owej funkcji nerek czy te ryzyko nawrotu zespo³u nerczycowego by³o znacz¹co mniejsze. Zatem podstawowym celem leczenia immunosupresyjnego nefropatii toczniowej jest d¹ enie do uzyskania ca³kowitej remisji zespo³u nerczycowego. W pracy oceniano równie czy czynniki bezpoœrednio zwi¹zane z przebiegiem choroby nerek czy te zwi¹zane z prowadzeniem leczenia immunosupresyjnego mog¹ mieæ wp³yw na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek. Wziêto pod uwagê parametry, charakteryzuj¹ce chorobê nerek: wielkoœæ dobowego wydalania bia³ka z moczem, stê- enie bia³ka ca³kowitego i albuminy w surowicy czy nasilenie zaburzeñ gospodarki lipidowej. Okaza³o siê, e aden z wymienionych parametrów nie mia³ wp³ywu na póÿniejszy przebieg i postêp nefropatii. Badania pokaza³y równie, e tak e wskaÿniki funkcji nerek, jak: podwy szone stê enie kreatyniny w surowicy i obni ona wielkoœæ klirensu kreatyniny endogennej, a oceniane przez rozpoczêciem leczenia immunosupresyjnego, nie wp³ywa³y niekorzystnie na renal survival. Wynik ten by³ niezgodny z wczeœniejszymi przewidywaniami. Prawdopodobnie wynika to ze zbyt ma³ej liczebnoœci grupy. Nale y jednak podkreœliæ, e leczono pulsami cyklofosfamidu chorych z ró nym stopniem zaawansowania niewydolnoœci nerek i ró nym stopniem zaawansowania zmian morfologicznych w nerkach. Podwy szone wartoœci stê enia kreatyniny w surowicy obserwowano u pacjentów, zarówno z obecnymi zmianami przewlek³ymi w biopsji nerki, ale równie z obecnymi bardzo nasilonymi zmianami aktywnymi. Po zastosowaniu leczenia immunosupresyjnego funkcja nerek u tych ostatnich wraca³a do normy. Potwierdzeniem tego jest fakt, e u trzech pacjentek, u których stwierdzano niewydolnoœæ nerek ze stê eniem kreatyniny w surowicy powy ej 3 mg/dl, uzyskano poprawê funkcji nerek, a u dwóch (na troje leczonych nerkozastêpczo) mo liwe by³o zaprzestanie leczenia hemodializami. Wœród badanych chorych by³a równie grupa, u której wywiad nefropatii by³ wieloletni, a czasem nawet od kilku lat obserwowano podwy szone wartoœci stê enia kreatyniny. Wówczas leczenie cyklofosfamidem nie spowodowa³o wyraÿnego efektu i w krótkim okresie czasowym od zakoñczenia leczenia immunosupresyjnego rozpoczêto na sta- ³e leczenie nerkozastêpcze. Nale y ponadto zauwa yæ, e w pojedynczych przypadkach klinicznych w wyniku leczenia cyklofosfamidem uzyskano spadek wielkoœci bia³komoczu dobowego do iloœci poni ej 1,0g na dobê, natomiast nie obserwowano spadku stê enia kreatyniny do wartoœci prawid³owych. Zatem nie uzyskano pe³nego efektu terapii. Tym niemniej postêp choroby nerek by³ zdecydowanie wolniejszy, gdy cofn¹³ siê zespó³ nerczycowy. To w³aœnie by³o powodem, e leczono cyklofosfamidem pacjentów nawet w przypadku obecnej zaawansowanej niewydolnoœci nerek. Poœród czynników zwi¹zanych z przebiegiem nefropatii, wziêto pod uwagê czas trwania choroby uk³adowej i czas trwania nefropatii toczniowej. Obydwa te czynniki nie mia³y wp³ywu na utrzymanie odleg³ej funkcji nerek. Nefropatia nale y do czêstych powik³añ SLE. W zdecydowanej wiêkszoœci badanych pacjentów nefropatiê obserwowano od kilku lat, zanim rozwin¹³ siê pe³noobjawowy zespó³ nerczycowy. Natomiast zespó³ nerczycowy jako pierwszy objaw nefropatii toczniowej wystêpowa³ w 21 % chorych. Oceniaj¹c odleg³¹ funkcjê nerek jednak czas trwania nefropatii nie pogarsza³ rokowania w badanej grupie. Mo na jedynie przypuszczaæ, e d³ugi czas trwania choroby nerek niekoniecznie oznacza nieodwracalnoœæ zmian morfologicznych. Chorzy z nefropati¹ w przebiegu SLE nawet po latach trwania choroby uk³adowej mog¹ dobrze reagowaæ na leczenie, co zaobserwowano w niniejszej pracy. W badanej grupie chorych nie obserwo- 48 B. Bu³³o i wsp.
wano, aby czynniki zwi¹zane z leczeniem, jak: dawka kumulacyjna cyklofosfamidu lub czas trwania terapii wp³ywa³ w okreœlony sposób na odleg³¹ funkcjê nerek. Podobny efekt terapii obserwowano u chorych, którzy otrzymali dawkê leku mniejsz¹ lub równ¹ iloœci 7,0g, z chorymi, którzy otrzymali wiêksz¹ dawkê cyklofosfamidu. Podobne obserwacje przedstawiano w innych badaniach, w których porównywano szeœciomiesiêczny czas trwania terapii z d³u szym okresem leczenia. Z kolei Houssiau [17,18] porównywa³ grupê pacjentów, którzy otrzymali leczenie trzymiesiêczne z zastosowaniem cyklofosfamidu z grup¹ chorych leczonych w czasie szeœciu miesiêcy. Nie zaobserwowa³ on znacz¹cych ró nic pomiêdzy badanymi grupami. W nawi¹zaniu do wymienionych badañ, na chwilê obecn¹ nie zaleca siê podawania du ych dawek kumulacyjnych cyklofosfamidu w leczeniu aktywnej nefropatii toczniowej. Czas trwania leczenia raczej nie powinien przekraczaæ szeœciu miesiêcy, natomiast przy dobrej reakcji na leczenie mo - na go skróciæ do trzech miesiêcy. Miêdzy innymi takie w³aœnie zalecenia podaje konsensus europejskiej grupy badaczy, dotycz¹cy leczenia aktywnej nefropatii w przebiegu SLE [21]. W badanej grupie chorych oceniono 5- letnie prawdopodobieñstwo prze ycia wolnego od niepowodzenia leczenia, które wynios³o 67%, podczas gdy 10-letnie - 56%. Ró nica pomiêdzy 5-letnim i 10-letnim prze- yciem nie jest wysoka. Mo na zatem przypuszczaæ, e wiêkszoœæ chorych, u których nie uzyskano pozytywnego efektu terapii cyklofosfamidem rozwija niewydolnoœæ nerek, w tym koniecznoœæ leczenia nerkozastepczego, najczêœciej w okresie kolejnych piêciu lat. Zatem utrzymuj¹cy siê zespó³ nerczycowy tak znacznie przyœpiesza postêp niewydolnoœci nerek [13,24,26,28]. Podstawowym celem leczenia nefropatii toczniowej powinno byæ zatem uzyskanie ca³kowitej jego remisji. Wynik badania morfologicznego biopsji nerki decyduje o rodzaju zastosowanego leczenia immunosupresyjnego. Stwierdzenie zmian proliferacyjnych, czyli typu III, IV, Vb klasy WHO nefropatii toczniowej jest wskazaniem do aktywnej immunosupresji z zastosowaniem cytostatyków [21,22,30]. W przedstawionej grupie 52 chorych, niestety u 6 nie uda³o siê wykonaæ biopsji nerki, z powodu przeciwwskazañ czy te odmowy chorego. Mimo to pacjentów leczono pulsami cyklofosfamidu, gdy stwierdzano u nich cechy aktywnej nefropatii. Obecnoœæ zmian przewlek³ych w biopsji jest bardzo wa nym czynnikiem rokowniczym. Podkreœlano to w wiêkszoœci badañ, jak równie obserwowano w niniejszej pracy [13,26,27]. Wydaje siê jednak, e nale y wynik badania morfologicznego biopsji nerki rozpatrywaæ ³¹cznie z klinicznymi wskaÿnikami aktywnoœci nefropatii, jak: wielkoœæ bia³komoczu, obecnoœæ erytrocyturii, wielkoœæ filtracji k³êbuszkowej reakcja na leczenie pulsami cyklofosfamidu, obecnoœæ nadciœnienia têtniczego. W badanej grupie nie obserwowano znamiennych korelacji pomiêdzy, np. efektem leczenia a czasem trwania choroby nerek czy choroby uk³adowej. W analizie jednoczynnikowej równie tego nie stwierdzono. Nie oznacza to oczywiœcie, e u chorego z wieloletnim wywiadem nefropatii rokowanie jest tak samo dobre, jak w przypadku krótkiego jej trwania. Zwykle u takich pacjentów w biopsji nerki obecne s¹ zmiany przewlek³e, gdy w przypadkach z krótkim wywiadem mo emy spodziewaæ siê g³ównie zmian aktywnych. Niezale nie jednak od zaawansowania choroby nerek szansa, e chory z zespo³em nerczycowym w przebiegu nefropatii toczniowej zareaguje na leczenie cyklofosfamidem jest wysoka i w naszym materiale wynosi³a ok. 75%. Najwa niejszym czynnikiem rokowniczym w przypadku prezentowanych badañ okaza³ siê spadek bia³komoczu dobowego poni ej 1,0g, co by³o równoznaczne z uzyskaniem ca³kowitej remisji nefropatii toczniowej. W badanej grupie pacjentów wystêpowanie zaburzeñ lipidowych nie mia³o ewidentnego wp³ywu na odleg³y efekt leczenia. Prawdopodobnie wynika to z faktu cofania siê zaburzeñ lipidowych w wyniku remisji zespo³u nerczycowego. Jednak w badanej grupie chorych nie uzyskano statystycznie znamiennego spadku stê enia cholesterolu w surowicy, chocia dobowe wydalanie bia³ka z moczem obni y³o siê znamiennie statystycznie oraz obserwowano statystycznie znamienny wzrost stê enia bia³ka ca³kowitego i albuminy w surowicy po leczeniu. Jedynie stê enie trójglicerydów w surowicy obni y³o siê znamiennie statystycznie. Zaburzenia gospodarki lipidowej u chorych z nefropati¹ toczniow¹ s¹ wynikiem wspó³istnienia wielu czynników. Nale ¹ do nich, min. hipoproteinemia zwi¹zana z utrat¹ bia³ka z moczem, przewlek³a steroidoterapia i zwi¹zana z ni¹ oty³oœæ u niektórych pacjentów. Z drugiej strony u chorych z aktywn¹ chorob¹ uk³adow¹ czêsto wystêpuje utrata apetytu, spadek masy cia³a i pomimo znacz¹cej hipoproteinemii mog¹ nie wystêpowaæ zaburzenia gospodarki lipidowej. Na podstawie zaprezentowanych doœwiadczeñ w³asnych mo na wysun¹æ dwa podstawowe wnioski: 1. Cyklofosfamid pozostaje nadal efektywnym lekiem w terapii nefropatii toczniowej, z towarzysz¹cym zespo³em nerczycowym. 2. Najwa niejszym czynnikiem rokowniczym odnoœnie utrzymania odleg³ej funkcji nerek jest uzyskanie ca³kowitej remisji zespo- ³u nerczycowego, czyli spadku wielkoœci bia³komoczu dobowego poni ej 1,0 g. Piœmiennictwo 1. Appel G.B., Conteras G., Dooley M.A. et al.: Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20, 1103. 2. Appel G.B., Radhakrishnan J., D'Agati V.: Systemic lupus erythematosus. w: Brenner B.M. (red.): The Kidney. W.B. Sanders Philadelphia 2000, 1350. 3. Austin H.A., Klippel J.H., Balow J.E. et al.: Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. New. Engl. J. Med. 1986, 314, 614. 4. Balow J.E.: Choosing treatment for proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2002, 46, 1981. 5. Bono L., Cameron J.S., Hicks J.A.: The very longterm prognosis and complications of lupus nephritis and its treatment. Q. J. Med. 1999, 92, 211. 6. Boumpas D.T., Austin H.A., Vaughn E.M. et al.: Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992, 340, 741. 7. Cameron.JS.: Lupus nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, 413. 8. Camous L., Melander C., Vallet M. et al.: Complete remission of lupus nephritis with rituximab and steroids for induction and rituximab alone for maintenance therapy. Am. J. Kidney Dis. 2008, 52, 2, 346. 9. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S. et al.: Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1156. 10. Chan T.M., Tse K.C., Tang C.S. et al.: Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 1076. 11. Contreras G., Pardo V., Leclercq B. et al.: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. New Engl. J. Med. 2004, 350, 971. 12. Contreras G., Tozman E., Nahar N. et al.: Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis: mycophenolate mofetil, azathioprine and intravenous cyclophosphamide. Lupus 2005, 14 (Suppl.), 33. 13. Cortes-Hernandez J., Ordi-Ros J., Labrador M. et al.: Predictors of poor renal outcome in patients with lupus nephritis treated with combined pulses of cyclophosphamide and methylprednisolone. Lupus 2003, 12, 287. 14. Dooley M.A., Hogan S., Jennette C. et al.: Cyclophosphamide therapy for lupus nephritis: Poor renal survival in black Americans. Kidney Int. 1997, 51, 1188. 15. Felson D.T., Anderson J.: Evidence for the superiority of immunosuppressive drugs and prednisone over prednisone alone in lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 1984, 311, 1528. 16. Houssiau F.A.: Cyclophosphamide in lupus nephritis. Lupus 2004, 14, 53. 17. Houssiau F.A., Vasconcelos C., D'Cruz D. et al.: Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis. Lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum. 2004, 50, 3934. 18. Houssiau F.A., Vasconcelos C., D'Cruz D. et al.: Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. The Euro-Lupus trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 2002, 46, 2121. 19. Illei G.G., Austin H.A., Crane M. et al.: Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. Ann. Intern. Med. 2001, 135, 248. 20. Ginzler E.M., Dooley M.A., Aranow C. et al: Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 2219. 21. Gordon C., Jayne D., Pusey C. et al.: European consensus statement on the terminology used in the management of lupus glomerulonephritis. Lupus 2009, 18, 257. 22. Klinger M., Oko A., Mazanowska O., Bu³³o B.: Rozpoznawanie i leczenie nefropatii w przebiegu chorób uk³adowych. w Rutkowski B., Czekalski S. (red.): Rozpoznawanie i leczenie chorób nerek - wytyczne, zalecenia i standardy postêpowania. Termedia Wydawnictwo Medyczne Poznañ, 2008, 82. 23. Lindholm C., Borjesson-Asp K., Zedjanchi K.: Long-term clinical and immunological effects of anti- CD20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 2008, 35, 826. 24. Martins L., Rocha G., Rodrigues A. et al.: Lupus nephritis: a retrospective revive of 78 cases from a single center. Clin. Nephrol. 2002, 57, 114. 25. Melander C., Sallee M., Trolliet P. et al.: Rituximab in severe lupus nephritis: early B-cell depletion affects long-term renal outcome. Clin. Am. J. Soc. Nephrol. 2009, 4, 579. 26. Moroni G., Gallelli B., Quaglini S. et al: Withdrawal of therapy n patients with proliferative lupus nephritis: long-term follow-up. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, 1541. 27. Moroni G., Pasquali S., Quaglini S. et al: Clinical and prognostic value of serial renal biopsies in lupus Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 2 49
nephritis. Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 530. 28. Moroni G., Quaglini S., Gallelli B. et al.: The longterm outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22, 2531. 29. Petri M.: Cyclophosphamide: new approaches for systemic lupus erythematosus. Lupus 2004, 366. 30. Renal Disease Subcommittee of the American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Criteria: The American College of Rheumatology response Criteria for Proliferative and Membranous Renal Disease in Systemic Lupus Erythematosus Clinical Trials. Arthritis Rheum. 2006, 54, 2, 421. 31. Sabahi R., Anolik J.H.: B-cell-targeted therapy for systemic lupus erythematosus. Drugs 2006, 66, 1933. 32. Sutter J.A., Kwan-Morley J., Durham J. et al.: A longitudinal analysis of SLE patients treated with rituximab (anti-cd20): factors associated with B lymphocyte recovery. Clin. Immunol. 2008, 126, 282. 33. Weening J.J., D'Agati V.D., Schwartz M.M. et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revised. Kidney Int. 2004, 65, 521. 50 B. Bu³³o i wsp.