Leki opioidowe w anestezji złożonej wrzesień 2006 Marcin Rawicz AM Warszawa
Opium było już sprowadzane do Egiptu z Cypru w początkach panowania 18 Dynastii (1551-1426 p.n.e.)
Manila, 1897 Od zawsze alkaloidów morfiny używano jako leków, ale i w celu uprzyjemniania paskudnego życia...
Rekord świata w amputacji bez znieczulenia John Lister (1835) 18,6 sek.
Marek Aureliusz (121 180 n.e.) Polecał opium na bóle głowy, padaczkę, omdlenia, astmę, gorączkę, trąd i inne choroby skóry
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim: "Paracelsus" (1490-1541) Mam ja sekretne remedium, które nazwałem laudanum, a które przewyższa remedia wszystkie inne fantastyczne...
Karol Linneusz (1707-1778) Sklasyfikował opium pod nazwą Papaver somniferum wywołujący sen w swojej książce Genera Plantarum
Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) Wyodrębnił z opium czystą morfinę Nazwał te gorzkie, białe kryształki morfiną, na cześć Morfeusza, greckiego boga snów
Charles Baudelaire (1821-1867) Baudelaire porównywał opium do przyjaciółki; zawsze gotowej, jak wszystkie kobiety, do czułości i zwodzenia
Receptory opioidowe µ (miu) analgezja centralna, euforia, depresja oddechowa, uzależnienie κ (kappa) analgezja rdzeniowa, sedacja, depresja oddychania, zwężenie źrenic δ (delta) zaburzenia psychoruchowe, halucynacje
Receptory opioidowe rozmieszczone są głównie w okolicach odpowiedzialnych za odczuwanie bólu Kora mózgowa Jądro migdałowate Przegroda Wzgórze Podwzgórze Śródmózgowie Rdzeń kręgowy
Receptory miu Analgezja na poziomie centralnym Depresja oddechowa Euforia Przyzwyczajenie Endogenne ligandy endorfiny
Receptory kappa Analgezja na poziomie rdzeniowym Depresja oddechowa Sedacja Zwężenie źrenic Endogenne ligandy dynorfiny
Receptory sigma Zaburzenia psychoruchowe Halucynacje Wzrokowe Słuchowe Pobudzenie psychomotoryczne Rozszerzenie źrenic Endogenne ligandy nieznane
Receptory delta Analgezja Centralna Rdzeniowa Uwalnianie hormonu wzrostu Endogenne ligandy enkefaliny
Działanie na receptory miu µ delta δ kappa κ sigma σ Morfina +++ + ++ Kodeina + + + Su(fentanyl) +++ + Butorfanol ++ + Pentazocyna - + (++) Nalorfina -- (++) (++) + Buprenorfina (+++) Nalokson --- -- -- Naltrekson --- -- --
Naturalne ligandy Enkefaliny wywodzą się z proenkefaliny i proenkefaliny A Endorfiny wywodzą się z proopiomelanokortyny (POMC) Dynorfiny wywodzą się z prodynorfiny i proenkefaliny B
Enkefaliny 5 aminokwasów w łańcuchu Małe peptydy; wywodzą się ze znacznie większych proenkefalin Neuromodulatory
Endorfiny POMC jest przetwarzana na: hormon stymulujący melanocyty (g- MSH) ACTH beta-lipotropinę (β-lph) Endorfiny są neurohormonami Podobne u różnych gatunków
Dynorfiny Agoniści receptorów kappa Produkowane w podwzgórzu, hipokampie i rdzeniu Zróżnicowane działanie Odgrywają istotną rolę w modulacji bólu neuropatycznego
Opioidy Pochodne fenylo-4-piperydyny lub dwuamin Dwuaminy wykorzystywane głównie w anestezjologii Naturalne i syntetyczne Zróżnicowana farmakokinetyka
Klasyfikacja opioidów Naturalne Morfina Kodeina Tebaina Morfiniany Leworfanol Dekstromorfan Heroina Oksymorfon Hydromorfon 4-PP Petydyna Loperamid Difenolpropylaminy Metadon Benzomorfany Butorfanol Pentazocyna Pochodne 4-anilinopiperydyny Fentanyl Sufentanyl Alfentanyl Remifentanyl
Działanie opioidów na ośrodkowy układ nerwowy Analgezja Zmiany nastroju Zwężenie źrenic Mdłości i wymioty
Działanie na układ krążenia Bradykardia/bradyarytmia poprzez stymulację nerwu błędnego (z wyjątkiem petydyny) Umiarkowane rozszerzenie krążenia obwodowego w mechanizmie uwalniania histaminy
Działanie na układ Depresja oddechowa o stopniu i charakterze zależnym od leku i jego dawki Depresja neuronów oddechowych Zmniejszenie częstości oddychania Zróżnicowane działanie na mięśniówkę oskrzeli Sztywność klatki piersiowej oddechowy
Działanie na układ pokarmowy Zwiększenie napięcia m. gładkich, osłabienie perystaltyki Zmniejszenie wydzielania HCl Zwiększenie reabsorpcji wody z jelit Nudności i wymioty Stymulacja CTZ w okolicy dna IV komory
Działanie na różne mięśnie gładkie Przewód żółciowy 10-krotne zwiększenie ciśnienia w następstwie skurczu zwieracza Oddiego zwiększenie napięcia mięśniówki pęcherza i parcie na mocz zwiększenie napięcia zwieracza powoduje retencję moczu Drzewo oskrzelowe możliwy kurcz oskrzeli Macica zwiększenie i przedłużenie kurczu m. macicy może wydłużyć poród
Układ neuroendokrynny Hamuje uwalnianie gonadotropiny (przez GnRH) i kortykotropiny (przez CRF) Zmniejsza stężenie LH, FSH, ACTH, and beta- endorfiny Efektem zmniejszenia uwalniania tych hormonów przysadkowych jest zmniejszenie stężenia testosteronu i kortyzolu
Swędzenie Po podaniu systemowym opioidów pośredniczy histamina Uwalnianie histaminy z komórek tucznych Receptory skórne Swędzenie po podaniu ośrodkowym jest wynikiem podrażnienia receptorów w rogach tylnych oraz drażnienia ośrodkowych receptorów 5-HT 3
Pentacykliczny alkaloid (5 pierścieni) Mostek tlenowy na poz. 4, 5 Trzy główne pierścienie (a,b,c) Grupy fenolowe na poz 3 i 6; modyfikacje dokonywane na tych pozycjach zmieniają farmakokinetykę i siłę działania leku Azot na 16 pozycji; wymiana na grupę alkylową daje nalokson Morfina
Morfina Jeden z najstarszych leków będących w codziennym użyciu Doustnie, pozajelitowo Nierozpuszczalna w tłuszczach Aktywne metabolity Powolne przenikanie do OUN
Farmakokinetyka morfiny 30 minut 800 600 400 Klirens 25 20 15 10 ml/kg/min 200 t 1/2ß 5 0 0 Noworodek Niemowlę Dziecko Dorosły Murat I.: Rèanimation chirurgicale pèdiatrique. Pradel, Paris 1991
Kodeina Grupa metylowa na 3 pozycji jest zamieniona na grupę hydroksylową 10 razy słabsza od morfiny Łatwo i bardziej przewidywalnie Metabolizm podobny do morfiny Zespół odstawienia dużo słabszy w porównaniu z morfiną Skuteczny lek przeciwkaszlowy
Heroina (dwuacetylomorfina) Co najmniej 3 4 silniejsza od Mf Najlepiej rozpuszczalna w tłuszczach ze wszystkich opioidów Szybko przechodzi przez barierę krewmózg W mózgu jest hydrolizowana do monoacetylomorfiny, następnie do morfiny Redystrybucja
Petydyna Podawana doustnie, doodbytniczo, podskórnie, domięśniowo i dożylnie Krótki czas działania Nie nadaje się do ciągłych wlewów
Petydyna (dolantyna) Szybko i krótko działająca Nie wydala się przez nerki Rozszerza mięśniówkę gładką (również oskrzeli) Zmienna depresja oddechowa Łagodzi dreszcze pooperacyjne (via receptory kappa)
Mieszanka lityczna Petydyna, chloropromazyna, prometazyna Stosunek 1 : 0,5 : 0,5 Silne działanie przeciwbólowe, uspokajające i przeciwgorączkowe Obniża ciśnienie tętnicze Podawana dożylnie, podskórnie i domięśniowo Dawkowanie ( w odniesieniu do petydyny) 1 mg/kg podskórnie/domięśniowo co 6 h 0,3 mg/kg dożylnie co 3 godz
Fentanyl/sufentanyl Dalecy krewni petydyny Znacznie silniejsze działanie Fentanyl = china white Petydyna Fentanyl Sufentanyl
Fentanyl Podstawowy opioid anestetyczny Wprowadzony do praktyki w 1968 r Dobrze rozpuszczalny w tłuszczach Szybko i krótko działający Tani
Fentanyl Podawany dożylnie, domięśniowo zewnątrzoponowo, przezskórnie Szybka dystrybucja wewnątrz ustroju Wiązanie przez receptory rdzeniowe Metabolizm wątrobowy do nieaktywnych metabolitów Redystrybucja!
Sufentanyl Silny, szybki i krótko działający opioid Słabiej rozpuszczalny w tłuszczach od fentanylu Szybko wiązany przez albuminy Nie kumuluje się Depresja oddechowa N-[(4-(metoksymetylo-1-(2-(2-tienylo)etyl)-4- piperidinylo)]-n-fenylpropanamid
Sufentanyl Podobny do fentanylu, 10 x silniejszy Mniejsza sztywność klatki piersiowej i bradykardia Dłuższe działanie Bezpieczniejszy i pewniejszy
Farmakokinetyka sufentanylu l/kg min 1000 5 4 Klirens 800 600 3 2 1 Vdss t 1/2ß 400 200 0 0 Noworodek Niemowlę Dziecko Nastolatek Greeley WJ et al.: Anesth. Analg 1987, 66, 1067-1072
Sufentanyl w anestezji Podobne wskazania, jak dla fentanylu Do dłuższych zabiegów Pewny w działaniu
Sufentanyl w sedacji Pewniejsze działanie od fentanylu Mniejsza sztywność klatki piersiowej Zdecydowanie lepsza stabilność krążenia w PPHN mniej przełomów Trochę dłuższe odłączanie
Sufentanyl w sedacji Dawka nasycająca 0,25 mcg/kg u wcześniaka i człowieka w podeszłym wieku 0,5 mcg/kg u dzieci i dorosłych Wlew 0,35 0,75 mcg/kg/godz w zależności od wieku i reaktywności pacjenta
Działanie sufentanylu na łożysko płucne Kaye AD et al: Eur J Pharmacol 2006; 18, 159-164 Sufentanyl rozszerza naczynia płucne Działanie to jest blokowane przez nalokson i difenydraminę Blokowanie NOS i kanałów potasowych nie znosiły tego działania
Sufentanyl nasze doświadczenia Podstawowy opioid w kardioanestezji Podstawowy opioid do rozległych operacji, szczególnie w perspektywie stosowania wentylacji mechanicznej Podstawowy lek w sedacji pacjentów niestabilnych krążeniowo + PPHN Dawkowanie podstawowe 0,5 mcg/kg/godz w połączeniu z midazolamem Czas odłączania podobny do sedacji fentanylem
Sufentanyl Podawany dożylnie, domięśniowo, zewnątrzoponowo Typowa dawka 0,5 mcg/kg, uzupełniająca 2 mcg/kg co 40 min Wlew 0,5 mcg/kg/godz Nie polecany w anestezji ambulatoryjnej
Silny, szybki i krótko działający opioid Słabiej rozpuszczalny w tłuszczach od fentanylu Szybko wiązany przez albuminy Nie kumuluje się Depresja oddechowa Alfentanyl
Alfentanyl Bezpośredni efekt analgetyczny, pozwalający na wykonanie bolesnego zabiegu Oczopląs poziomy i uczucie ciepła po podaniu Nieznaczna bradykardia
Farmakokinetyka alfentanylu Pacjenci t ß (min) Klirens (ml/min/kg) Vd (l/kg) Dzieci 63 ± 24 11,1 ± 3,9 1,03 ± 0,71 Dorośli 95 ± 20 5,9 ± 1,6 0,82 ± 0,30 Roure P et al.: Br.J.Anaesth. 1987, 59, 1437-1440
Remifentanyl Czysty agonista receptorów miu Szybki metabolizm przez niespecyficzne esterazy osoczowe i tkankowe Główny metabolit, GI90291, jest częściowo aktywny Dzieci wymagają większych dawek
Hydroliza
Farmakokinetyka remifentanylu 500 400 300 200 ml/kg/min Vdss T(ß) min 6 5 4 3 2 100 0 Dorośli Niemowlęta 1 0 Ross AK et al.: Anesth Analg 2001; 93, 1370-1372
Remifentanyl Stabilność krążenia Sztywność mięśniowa, kaszel i bradykardia po większych dawkach Brak innych skutków ubocznych Niesposób przedawkować
Remifentanyl Dawkowanie dawka wstępna 0,5 1 mcg/kg wlew 0,25 1 mcg/kg/min Konieczna analgezja wyprzedzająca na 20 min przed wybudzeniem - propacetamol 30 40 mg/kg - morfina 100 mcg/kg s.c.
Jak my to podajemy Indukcja propofol 3 mg kg -1 wekuronium 150 µg kg -1 remifentanyl 1 µg kg -1 Podtrzymanie propofol 4 7 mg kg -1 h -1 remifentanyl 0,5 1 µg kg -1 min -1 Pojedyncze dawki wekuronium Analgezja pooperacyjna 40 mg kg -1 propacetamolu iv lub 100 mcg kg -1 morfiny sc 20 minut przed końcem zabiegu
Buprenorfina (Temgesic) Częściowy agonista receptorów miu Metabolizm wątrobowy Silnie rozpuszczalny w tłuszczach Działanie słabo odwracalne naloksonem Długie działanie (ok. 6 godzin po podaniu domięśniowym)
Buprenorfina (Temgesic) Dobry lek do analgezji pooperacyjnej Często stosowany podjęzykowo Nadaje się do podawania dożylnego, domięśniowego i zewnątrzoponowego
Nalokson (Narcan) Pochodna oksymorfonu NCH 3 N-allyl Czysty antagonista receptorów µ Czas półtrwania krótszy od morfiny Stymulacja układu krążenia 100 1000 x mniejsza biodostępność po podaniu doustnym Dawkowanie 1-2 mcg/kg i.v. wlew 1 mcg/kg/godz
Biodostępność po podaniu doustnym 8x wyższa w porównaniu z naloksonem Leczenie narkomanów (blokuje działanie heroiny ponad 24 h i hamuje euforię) Zmniejsza pragnienie Zmniejsza potrzebę picia alkoholu Naltrekson
Dziękuję serdecznie za uwagę