Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS) preliminary report

J Stoma 2012; 65, 2: 170-183 http://www.jstoma.com 2012 Polish Dental Society http://www.czas.stomat.net Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS) preliminary report Zastosowanie miejscowe klonazepamu w leczeniu zespołu pieczenia jamy ustnej (BMS) doniesienie wstępne Magdalena Mendak-Ziółko, Małgorzata Radwan-Oczko Division of Oral Pathology, Department of Periodontology at Wroclaw Medical University Head: dr hab. M. Radwan-Oczko Summary Introduction. Burning mouth syndrome is a chronic oral pain condition without any signs of mucosal pathology, described most often as burning of the tongue. The drugs used in the therapy of BMS belong to different pharmacological groups: antidepressants, antiepileptic drugs, analgesics and mucosal protectors. Topical clonazepam showed the best efficacy in treatment of BMS. Aim of the study. To evaluate the efficacy of the topical use of clonazepam in the group of 30 patients with BMS. Material and methods. 30 patients with BMS underwent an anamnesis, a physical examination and psychological test: State- Trait Anxiety Inventory (STAI). All the patients were instructed to suck a 1 mg clonazepam tablet 3 times a day and then to spit out. The intensity of burning was assessed on the VAS scale: at baseline and after 3, 6 and 12 weeks of treatment. The patients were asked about the side effects of the drug. Results. 20 patients completed the whole 3-month treatment. Very effective treatment was observed in 13 patients (in 5 cases it was total remission), partially effective treatment was observed in 4 cases and treatment failure in 3 patients. The side effects were reported by 13 patients. Among the group examined by psychologist (30 subjects), 56.5% had high scores in trait anxiety, 30% had high degree of state anxiety. Conclusion. Topical clonazepam alleviates oral burning in most cases. It is essential to perform subsequent studies on larger groups of patients with the use of placebo. Psychological factors such as anxiety and stress can be the cause of burning mouth syndrome. KEYWORDS: burning mouth syndrome, treatment, clonazepam 170 Streszczenie Wstęp. Zespół pieczenia jamy ustnej jest przewlekłym dyskomfortem w jamie ustnej, niezwiązanym z patologią błony śluzowej, odczuwanym najczęściej jako pieczenie (palenie) języka. Leki stosowane w terapii zespołu pieczenia jamy ustnej należą do grup leków: przeciwdepresyjnych, przeciwpadaczkowych, analgetyków oraz protektorów błony śluzowej. Najlepsze wyniki w leczeniu BMS uzyskano dzięki miejscowemu zastosowaniu klonazepamu. Cel pracy. Zbadanie skuteczności miejscowego zastosowania klonazepamu w grupie 30 pacjentów z BMS. Materiał i metody. 30 pacjentów z BMS badano podmiotowo, przedmiotowo oraz przeprowadzono u nich test psychologiczny (Inwentarz Stanu i Cechy Lęku STAI). U wszystkich pacjentów zastosowano leczenie polegające na ssaniu 1 mg klonazepamu w tabl. 3 razy dziennie i następowym wypluciu śliny. Nasilenie pieczenia oceniano z zastosowaniem skali VAS: wyjściowo oraz po 3, 6 i 12 tygodniach leczenia. Analizowano występowanie działań niepożądanych. Wyniki. Pełne 3-miesięczne leczenie zakończyło 20 osób. Leczenie bardzo skuteczne stwierdzono u 13 osób (w tym u 5 osób stwierdzono całkowitą eliminację dolegliwości), leczenie częściowo skuteczne u 4 osób i leczenie nieskuteczne u 3 osób. Trzynastu pacjentów zgłosiło występowanie działań niepożądanych po leku. Spośród badanej przez psychologa grupy (30 osób) 56,6% uzyskało wysokie wyniki w wymiarze lęku-cechy, 30% osób uzyskało wysokie wyniki w wymiarze lęku-stanu. Podsumowanie. Klonazepam stosowany miejscowo wykazuje skuteczne działanie u większości pacjentów z BMS. Należy przeprowadzić kolejne badania na większych grupach pacjentów z zastosowaniem placebo. Do powstania zespołu pieczenia jamy ustnej mogą przyczyniać się czynniki psychologiczne, takie jak lęk i stres. HASŁA INDEKSOWE: zespół pieczenia jamy ustnej, leczenie, klonazepam

Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS)... J Stoma 2012; 65, 2 Introduction Burning mouth syndrome (BMS), also referred to as glossodynia, glossalgia, stomatodynia, stomatopyrosis, oral dysesthaesia, is a chronic pain syndrome that mainly affects middle aged/elderly women. 1 The etiology of BMS is multifactorial and the condition is difficult to treat. BMS can be caused by systemic as well as local factors, it can also be of idiopathic origin. The main symptom of burning mouth syndrome is a burning pain which occurs with a normal clinical appearance of oral mucous membranes. Burning sensation is often accompanied by other local complaints such as: paresthesia (stabbing pain, numb feeling, tingling), dysgeusia, mouth dryness and sensitivity to salty, sour and bitter tastes. The tip of the tongue is the main site of predilection for pain, but other oral sites may also be affected. 2 There are two types of burning mouth syndrome. Patients with primary burning mouth syndrome (PBMS) are generally healthy, unlike patients with secondary burning mouth syndrome (SBMS) with clinical symptoms resulting from oral mucosal diseases and systemic diseases (e.g. diabetes, hypothyroidism, Parkinson s disease, fibromyalgia and psychological disorders). 2-5 Depending on the established diagnostic criteria (PBMS or SBM), this syndrome has a prevalence that varies from 0.7 to 14.8% 6,7 in the general population. The average age of patients suffering from burning mouth syndrome is around 60 years. BMS predominantly affects women in the peri- and post-menopausal phase. 8 Burning mouth syndrome is a disease with complex and not fully elucidated etiopathogenesis. In the light of current knowledge, the most important etiological factors of BMS include: psychological disorders, 2 disorders of the nigrostriatal dopaminergic system similar to those occurring in neurodegenerative diseases and accompanied by dopaminergic hypofunction, 5,9 small-fiber sensory neuropathy, 10,15 hypothyroidism 4 and chorda tympani dysfunction. 11 The role of psychological disorders in etiopathogenesis of BMS should be emphasized. Wstęp Zespół pieczenia jamy ustnej (ang. burning mouth syndrome BMS), określany w piśmiennictwie również jako: glossodynia, glossalgia, stomatodynia, stomatopyrosis, oral dysesthaesia, jest przewlekłym zespołem bólowym występującym najczęściej u kobiet w wieku starszym i średnim. 1 Ma on etiologię wieloczynnikową i jest trudny w leczeniu. Przyczyną BMS mogą być zarówno czynniki ogólne, jak i miejscowe, spotyka się również postać idiopatyczną BMS. Główną dolegliwością w zespole pieczenia jamy ustnej jest piekący ból, który występuje przy zdrowej w badaniu klinicznym błonie śluzowej jamy ustnej. Pieczeniu często towarzyszą inne dolegliwości miejscowe, takie jak: parestezje (kłucie, drętwienie, mrowienie), zaburzenia smaku, uczucie suchości jamy ustnej oraz nadwrażliwość na pokarmy słone, kwaśne lub gorzkie. Pieczenie dotyczy najczęściej koniuszka języka, ale może obejmować również inne rejony jamy ustnej. 2 Wyróżniamy dwie odmiany zespołu pieczenia jamy ustnej. Pierwotny BMS (primary burning mouth syndrome PBMS) występuje u osób ogólnie zdrowych w odróżnieniu od wtórnego BMS (secondary burning mouth syndrome SBMS), którego objawy kliniczne mogą być następstwem chorób błony śluzowej jamy ustnej i chorób ogólnoustrojowych (np. cukrzycy, niedoczynności tarczycy, choroby Parkinsona, fibromialgii i zaburzeń psychicznych). 2-5 W zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych (PBMS czy SBMS) frekwencja tego zespołu w badaniach populacyjnych waha się od 0,7 do 14,8%. 6,7 Średnia wieku pacjentów cierpiących na zespół pieczenia jamy ustnej wynosi około 60 lat. Są to zasadniczo kobiety w okresie około i postmenopauzalnym. 8 Zespół pieczenia jamy ustnej jest chorobą o skomplikowanej i nie do końca poznanej etiopatogenezie. W świetle współczesnej wiedzy, za najważniejsze czynniki etiologiczne BMS uważa się: zaburzenia psychiczne, 2 dysfunkcję układu nigrostriatalnego, podobną do występującej w chorobach zwyrodnieniowych i przebiegającą z zaburzeniami czynności układu dopaminergicznego, 5,9 neuropatię czuciową cienkich włókien 171

J Stoma 2012; 65, 2 Mendak-Ziółko M., Radwan-Oczko M. Several studies report that patients suffering from burning mouth syndrome experience higher levels of anxiety, depression and neurotic tendencies. 12 Depression is the most commonly recognized psychiatric disorder, followed by anxiety. 1,2 Burning mouth syndrome is difficult to be diagnosed and treated. Diagnostic approach The following clinical features define primary BMS: I: a symptomatic triad (unremitting pain or burning of oral mucosa, dysgeusia, and xerostomia) and II: no signs of lesions or other detectable changes in the oral mucosa, even in the painful area(s). 1 There are also two other BMS forms: oligosymptomatic (with symptoms of pain and dysgeusia or pain and xerostomia) or monosymptomatic, when patients complain of burning pain only. 1 In all cases, however, the characteristics of pain and burning are as follows: they are bilateral, they are experienced deep within the oral mucosa, pain and oral burning are unremitting for at least 4-6 months and are continuous throughout all or almost all the day; the symptoms seldom interfere with sleep and they never exacerbate on eating and drinking though may be perceivable. 1 The majority of patients report that eating and drinking bring relief from pain. 1 Depending on the increase in intensity of burning and its occurrence throughout the day, three clinical BMS types can be distinguished following the so called classification according to Lamey et al. 13 Type 1 BMS is characterized by pain-free waking with burning sensation gradually increasing in severity during the day and reaching its peak intensity by evening. This type is most frequently linked to a systemic etiology. Type 2 is accompanied by continuous, uninterrupted symptoms. Physical disorders predominate in this group of patients. Type 3 is characterized by intermitted symptoms with burning-free days. The occurrence of type 3 is most likely related to allergic reactions to food additives. 1,14 172 nerwowych, 10,15 niedoczynność tarczycy 4 oraz dysfunkcję struny bębenkowej. 11 Warto podkreślić rolę zaburzeń psychicznych w etiopatogenezie BMS. Wiele badań wykazuje, że u pacjentów z zespołem pieczenia jamy ustnej istnieje podwyższony poziom lęku, depresji i tendencji neurotycznych. 12 Wśród osób z BMS najczęściej rozpoznawanym zaburzeniem psychiatrycznym jest depresja, a następnie stany lękowe. 1,2 Zespół pieczenia jamy ustnej sprawia lekarzom wiele problemów diagnostycznych oraz terapeutycznych. Postępowanie diagnostyczne Pierwotny BMS diagnozujemy przy obecności: I: triady objawów (nieustępującego bólu lub pieczenia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku i kserostomii) oraz II: braku uchwytnych klinicznie zmian na błonie śluzowej jamy ustnej, nawet w okolicy bolesnej dla pacjenta. 1 Może występować również oligosymptomatyczna forma BMS (z objawami tylko bólu i niesmaku albo bólu i kserostomii), jak również postać monosymptomatyczna, w której pacjenci skarżą się tylko na pieczenie. 1 We wszystkich jednak przypadkach cechy charakterystyczne bólu i pieczenia są następujące: występują obustronnie, doświadczane są głęboko pod błoną śluzową jamy ustnej, nie ustają od przynajmniej 4-6 miesięcy, występują codziennie lub prawie codziennie; nie występują podczas snu, nigdy nie ulegają nasileniu podczas spożywania pokarmów, choć są odczuwalne. 1 Pacjenci w większości podają nawet, że jedzenie i picie łagodzi uczucie doznawanego pieczenia jamy ustnej. 1 W zależności od stopnia nasilenia pieczenia i jego występowania w ciągu doby wyróżnia się trzy typy kliniczne BMS tzw. podział wg Lamey a i wsp. 13 W typie 1 BMS dolegliwości nie występują po przebudzeniu, jednak w miarę upływu dnia nasilają się i osiągają maksymalne natężenie wieczorem. Ten typ kojarzony jest najczęściej z etiologią ogólnoustrojową. W typie 2 BMS dolegliwości są stale obecne bez przerw i remisji. W tej grupie pacjentów najczęściej stwierdzano zaburzenia psychiczne. Typ 3 BMS charakteryzuje się przerwami w dolegliwościach i obecnością dni bez pieczenia. Występowanie typu 3 BMS związane jest najpraw-

Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS)... J Stoma 2012; 65, 2 Treatment Management Considering enigmatic and multifactorial etiopathogenesis of BMS, still, there has not been definite treatment plan developed for this syndrome. For secondary burning month syndrome, therapeutic approach is limited to treatment of underlying disease and in consequence, elimination of BMS symptoms in the mouth. The selection of appropriate treatment management for idiopathic BMS is far more difficult. Until now, systemic treatment of idiopathic BMS has involved the use of: antidepressants such as trazodone, paroxetine, sertraline, amisulpride and citalopram, 15,16,17 antiepileptic drugs gabapentin, 15,19 clonazepam, 20 topiramat, 21 analgesics-capsaicin, 22 alpha-lipoic acid, 23 thyroxine, and drugs used for Parkinson s disease pramipexole. 24 Efficacy was evaluated for preparations administered topically: clonazepam tablet for sucking, 25,26 capsaicin cream, 27 benzydamine hydrochloride rinse, 28 suclarfate suspension. 29 Among the drugs listed, clonazepam proved to be the most effective. The selected drugs and their efficacy in the treatment of BMS are presented on the basis of literature in Table 1. The basis for clonazepam appliance in the treatment is the theory on nervous system peripheral disorders in BMS patients. Those disorders may be dependent on density of GABA A membrane receptors present in oral mucosa and their reactivation which is significantly affected by other BMS risk factors such as: level of stress and anxiety, female gender, menopause and age. 26 By the enhancement of the neurotransmitter GABA, clonazepam affects central nervous system structures, mainly limbic system and hypothalamus. Its action is characterized by strong and prolonged anticonvulsant effect. Clonazepam has also anxiolytic, moderately soporific and muscle relaxant properties. 25 The results of the research on topical effectiveness of benzodiazepine in the treatment of BMS confirm the theory on nervous system peripheral disorders and are the basis for topical use of those drugs. 8 During the evaluation of pharmacokinetics of topical clonazepam, the small concentration of dopodobniej z reakcjami alergicznymi na konserwanty stosowane w przemyśle spożywczym. 1,14 Postępowanie lecznicze Ze względu na niejednoznaczną oraz wieloczynnikową etiopatogenezę BMS nie opracowano dotychczas schematu leczenia tego zespołu. W przypadku wtórnego zespołu pieczenia jamy ustnej postępowanie terapeutyczne sprowadza się do leczenia choroby podstawowej, co eliminuje jej objawy w jamie ustnej. Znacznie trudniejszy jest dobór odpowiedniego leczenia w przypadku idiopatycznego BMS. W leczeniu ogólnym postaci idiopatycznej BMS stosowano dotychczas: antydepresanty, takie jak; trazodon, paroksetyna, sertralina, amisulpiryd i citalopram, 15,16,17 leki przeciwpadaczkowe gabapentynę, 15,19 klonazepam, 20 topiramat, 21 analgetyki kapsaicynę, 22 kwas alfa-liponowy, 23 tyroksynę 7 oraz leki stosowane w chorobie Parkinsona pramipeksol. 24 Spośród preparatów podawanych miejscowo oceniano skuteczność: klonazepamu do ssania, 25,26 kapsaicyny w kremie, 27 chlorowodorku benzydaminy w postaci płukanki 28 i sukralfatu w postaci zawiesiny. 29 Spośród wymienionych najlepsze działanie lecznicze wykazywał klonazepam. Wybrane leki i ich skuteczność w leczeniu BMS na podstawie piśmiennictwa przedstawiono w Tab. 1. Podstawą włączenia do leczenia klonazepamu jest teoria obwodowych zaburzeń układu nerwowego pacjentów z BMS. Zaburzenia te mogą być zależne od gęstości błonowych receptorów GABA A obecnych w błonie śluzowej jamy ustnej lub od ich reaktywności, na którą wpływają w dużym stopniu inne czynniki ryzyka BMS, takie jak: poziom stresu, lęku, płeć żeńska, klimakterium i wiek. 26 Klonazepam ułatwiając przekaźnictwo GABA-ergiczne, działa na struktury ośrodkowego układu nerwowego, głównie na układ limbiczny i podwzgórze. Jego działanie objawia się silnym i długotrwałym efektem przeciwdrgawkowym. Klonazepam działa również przeciwlękowo, umiarkowanie nasennie i zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych. 25 Wyniki badań nad miejscową skutecznością 173

J Stoma 2012; 65, 2 Mendak-Ziółko M., Radwan-Oczko M. T a b l e 1. Efficacy of the drugs used to treat the burning mouth syndrome Author and year Tammiala-Salonen et al. 17 1999 Number of patients Drug Examination type 18 Trazodone Double-blind trial Cured patients Improvement 0% 73% Maina et al. 15 2002 Miller et al. 16 2004 327, 26, 23 Amisulpride, Paroxetine, Sertraline Single-blind trial 0% 70% 66 Citalopram Open trial 3% 33.3% Woda et al. 26 1999 25 Topical Clonazepam Open trial 40% 36% Gremeau-Richard et al. 25 2004 24 Topical Clonazepam Double-blind trial 41% 32% Grushka et al. 20 1998 30 Systemic Clonazepam Open trial 0% 43% Heckmann et al. 18 2006 15 Gabapentin Open trial 0% 26% Femiano et al. 23 2004 48 Alpha-lipoic acid Single-blind trial 31% 50% Sardella et al. 28 1999 Petruzzi et al. 22 2004 10 Benzodiazepine Double-blind trial 25 Capsaicin Triple blind trial 0% 10% 0% 83% Campisi et al. 29 1997 14 Sucralfate No blind trial 0% 36% benzodiazepin w leczeniu BMS potwierdzają teorię zaburzeń obwodowych systemu nerwowego oraz stanowią podstawę do miejscowego stosowania tych leków. 25 Oceniając farmakokinetykę zastosowanego miejscowo klonazepamu, stwierdzono we krwi u pacjentów, którzy ssali 3 razy dziennie 1 mg leku przez kilka tygodni niewielkie jego stężenie (20-70 µg/l), poniżej wartości stężenia terapeutycznego. W badaniu Woda i wsp. 26 wykazano natychmiastowy efekt działania terapeutycznego klonazepamu stosowanego miejscowo i jego krótki okres (4-5 godzin) działania znieczulającego. Nie wynika to z farmakokinetyki leku stosowanego ogólnie (czas półtrwania 20-60 godzin i pik w surowicy krwi po 3-12 godzin). Pacjenci stosujący klonazepam miejscowo, zgłaszali brak poprawy w pieczeniu, jeśli dotyczyło ono odledrug (20-70 µg/l) was observed in the blood of patients who sucked a 1 mg tablet 3 times a day for several weeks and it was below therapeutic concentration range. In the study completed by Woda et al., 26 the immediate therapeutic effect of topical clonazepam and short duration (4-5 hours) of analgesic activity was demonstrated. It does not depend on pharmacokinetics of the systemic administration of the drug (half-life was 20-60 hours and peak in blood serum 3-12 hours). Patients taking topical clonazepam, reported lack of relief in burning for sites such as the throat or lips, located beyond the reach of saliva containing dissolved drug, which proves topical analgesic activity of the drug. In previous studies of foreign authors, there were hardly any side effects of the drug observed unlike in the group taking placebo. 25 174

Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS)... J Stoma 2012; 65, 2 The aim of his study was evaluation of efficacy of clonazepam administered topically in 30 patients with BMS for 3, 6 and 12 weeks. Material and methods A total of 30 patients who presented at the Division of Oral Pathology at Wroclaw Medical University qualified for the study. Qualifying criteria were as follows: oral burning for at least 6 months and the absence of detectable oral mucosa changes during clinical examination. Exclusion criteria were systemic diseases (diabetics, anemia), oral candidiasis and other oral mucosa pathologies which can cause burning sensation. Neither did the study include the patients taking drugs that can result in such complaints (nor those regularly taking antiepileptic drugs, antidepressants or other psychotropic drugs). The study allowed for the patients periodically taking anxiolytic drugs helping to fall asleep. Female patients represented a majority in the examined material (27). The age range of subjects was 47 to 87 years, the 61 to 70 age group was the largest (15 patients), and then the 71 to 80 age group (7 patients). Minimal duration of complaints was 6 months, maximal 20 years. The examination consisted of three stages: medical interview, clinical examination and filling out psychological test. General condition, location, type and duration of complaints, the drugs used, were evaluated on the basis of the medical interview, and the results of the additional examination were analyzed. Condition of oral mucosa was assessed in the clinical examination and attention was focused on type and quality of prosthetic restorations and abnormalities (no leveling of the occlusal plane). The intensity of BMS burning was measured on 11-grade visual analogue scale (VAS) where 0 represents no oral burning and 10 corresponds to the worst possible oral burning. Clonazepam tablets (Clonazepamum 2.0 mg) were used in the assessed treatment. Patients were advised to apply half a tablet (1 mg) for sucking 3 times each day after a meal. After dissolving of the tablet, the patients spitted saliva with the dissolved drug. All BMS patients who qualified for the study were głych rejonów niedostępnych dla śliny z rozpuszczonym lekiem, takich jak gardło czy wargi, co stanowi dowód na miejscowe działanie znieczulające leku. W dotychczasowych badaniach autorów zagranicznych nie zaobserwowano prawie w ogóle działań niepożądanych leku, w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. 25 Celem pracy była ocena skuteczności klonazepamu stosowanego miejscowo u 30 pacjentów z BMS w okresie 3, 6 i 12 tygodniowym. Materiał i metody Do badań zakwalifikowano 30 osób spośród pacjentów zgłaszających się do Zakładu Patologii Jamy Ustnej AM we Wrocławiu. Kryteriami kwalifikującymi były: pieczenie jamy ustnej od co najmniej sześciu miesięcy i błona śluzowa jamy ustnej bez zmian w badaniu klinicznym. Kryteriami wykluczającymi z badań były: schorzenia ogólne (cukrzyca, anemia) oraz grzybica jamy ustnej i inne patologie błony śluzowej jamy ustnej mogące powodować odczuwanie pieczenia. Do badań nie włączono również pacjentów stosujących ogólnie leki mogące być przyczyną takich dolegliwości (oraz stosujących regularnie leki przeciwpadaczkowe, przeciwdepresyjne lub inne leki psychotropowe). Dopuszczano okresowe stosowanie leków anksjolitycznych ułatwiających zasypianie. Wśród badanych przeważały kobiety (27 osób). Wiek chorych wahał się od 47-84 lat, najliczniejszą grupę stanowili chorzy w przedziale od 61-70 lat (15 osób), następnie w przedziale od 71-80 lat (7 osób). Minimalny okres trwania dolegliwości wynosił 6 miesięcy, maksymalny 20 lat. Badanie składało się z trzech części: wywiadu lekarskiego, badania klinicznego i wypełnienia testu psychologicznego. Na podstawie wywiadu oceniano stan ogólny pacjentów, lokalizację, rodzaj i czas trwania dolegliwości, przyjmowane leki i rozpatrywano wyniki badań dodatkowych. W badaniu klinicznym oceniano stan błony śluzowej jamy ustnej oraz zwracano uwagę na rodzaj i jakość uzupełnień protetycznych oraz nieprawidłowości (brak wyrównania płaszczyzny zwarcia). Stopień nasilenia dolegliwości badano z zastosowaniem 11 stopniowej skali wizualno-analogo- 175

J Stoma 2012; 65, 2 Mendak-Ziółko M., Radwan-Oczko M. W wywiadzie lekarskim 26 osób (86,6%) podało współistnienie choroby ogólnej. Na nadciśnienie chorowało 19 osób, 10 pacjentów podainstructed on how to take the drug. The increase in oral burning was assessed via a VAS scale initially (VAS 0), and 3, 6 and 12 weeks after the drug therapy (VAS 1, VAS 2, VAS 3). The following criteria were adopted in the evaluation of efficacy of topical use of clonazepam after the 3-month therapy: 25 1. very effective treatment complete remission of symptoms or reduction in VAS score by 4 points. 2. partially effective treatment reduction in VAS score by 2-3 points 3. ineffective treatment reduction of VAS score by 1 point or no improvement The psychological examination involved fulfilling the test recommended by the Psychological Test Laboratory of the Polish Psychological Association in Warsaw. It was the so called State-Trait Anxiety Inventory (ISCL STAI) of Spielberger et al., with Polish adaptationby Tysarczyk and Wrzesniewski. 30 The test is used in experimental research involving registration of changes in intensity of anxiety. It is based on the distinctions between anxiety understood as a temporary change in a person s emotional state due to an outside factor (anxiety-state) and anxiety understood as ingrained in a person s personality (anxiety-trait). The patients were requested to fill out the test form in an isolated room to ensure privacy and calmness. The results of the test were analyzed and evaluated by a psychologist with the help of a relevant textbook and a key. Results During the medical interview 26 subjects (86.6%) reported coexistence of systemic disease. 19 patients suffered from hypertension, 10 patients reported coexistence of digestive system diseases (particularly gastroesophageal reflux disease), 6 patients thyroid diseases (including 4 cases with pharmacologically managed hypothyroidism). 25 (83%) of the examined patients took other drugs prescribed by an internist. The tongue was the most commonly affected site 25 cases (83%), 15 patients experienced complaints only in the tongue, 10 patients in the tongue and other oral 176 wej (VAS), gdzie 0 oznaczało brak pieczenia, a 10 pieczenie nie do wytrzymania. W ocenianym leczeniu stosowano klonazepam w postaci tabletek (Clonazepamum 2,0 mg). Pacjentom polecano stosowanie jednorazowo połowy tabletki (1 mg) do ssania, trzy razy dziennie po jedzeniu. Po rozpuszczeniu ssanej tabletki wypluwali oni ślinę z rozpuszczonym lekiem. Wszyscy pacjenci z BMS zakwalifikowani do badania zostali poinstruowani o sposobie przyjmowania leku. Nasilenie pieczenia za pomocą skali VAS oceniano wyjściowo (VAS 0), oraz po 3, 6 i 12 tygodniach stosowania leku (VAS 1, VAS 2, VAS 3). W ocenie skuteczności klonazepamu stosowanego miejscowo po 3 miesięcznej terapii przyjęto następujące kryteria: 25 1. leczenie bardzo skuteczne całkowite ustąpienie dolegliwości lub redukcja VAS o 4 punkty i więcej 2. leczenie częściowo skuteczne redukcja VAS o 2-3 punkty 3. leczenie nieskuteczne redukcja VAS o 1 punkt lub brak poprawy. Badanie psychologiczne polegało na wypełnieniu przez pacjentów testu polecanego przez Pracownię Testów Psychologicznych Polskiego Towarzystwa Psychologicznego w Warszawie. Był to tzw. Inwentarz Stanu i Cechy Lęku (ISCL STAI) w polskiej adaptacji Spielbergera, Strelaua, Tysarczyka i Wrześniewskiego. 30 Test ten stosowany jest w badaniach eksperymentalnych wymagających rejestrowania zmian nasilenia lęku. Opiera się on na rozróżnieniu między lękiem rozumianym jako przejściowy i uwarunkowany sytuacyjnie stan jednostki (lęk-stan) a lękiem rozumianym jako względnie stała cecha osobowości (lęk-cecha). Pacjenci proszeni byli o wypełnienie arkuszu testu w osobnym gabinecie z zapewnieniem spokoju i ciszy. Oceny wypełnionego testu za pomocą odpowiedniego podręcznika i klucza dokonywał psycholog. Wyniki

Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS)... J Stoma 2012; 65, 2 sites. Three subjects complained of lips burning, one subject suffered from palate burning, the whole oral cavity was affected by burning in one subject. The majority of the examined patients experienced oral complaints that occurred temporarily for several years 12 patients (46.6%) reported burning sensation for 4 years and above. The longest duration of burning was 20 years (2 patients), the shortest 6 months (2 patients). According to Lamey et al., 13 BMS type 1-18 cases (60%) was the most common clinical type of oral burning and then consecutively: BMS type 2 9 cases. BMS type 3 3 cases. In the clinical examination of the patients, the presence of prosthetic restorations (removable acrylic dentures predominated) was detected. Anodontia was observed in 7 patients. Disturbance in occlusal plane related to defective prosthetic restorations and occlusal abnormalities was stated in 9 patients. 6 of the 30 patients resigned from further study after 3 weeks of treatment due to side effects of the drug. After 6 weeks of the drug therapy, the next 4 patients withdrew. 20 patients completed the whole 3 months of the study. Among 30 subjects beginning the study the mean increase in intensity of complaints was assessed by means of VAS scale and equalled 7.4. After 3 weeks of clonazepam therapy increase in burning intensity was assessed again and the mean VAS score was 5. After 6 weeks the increase in intensity of complaints was examined in the remaining 24 patients. The mean VAS score was 4.6. 3 patients reported a complete remission of the oral burning sensation (VAS=0) following 6 weeks of treatment with the drug. 3 months after the beginning of clonazepam therapy, the remaining 20 patients were examined. The mean VAS score was 3.1. The complete improvement was reported by the remaining 2 patients. The mean VAS scores for the examined group of patients is presented in Fig. 1. The following results were obtained in the evaluation of clonazepam efficacy: 1. very effective treatment 13 cases (including 5 patients with complete remission of complaints) ło współistnienie chorób przewodu pokarmowego (głównie refluksu żołądkowo-przełykowego), 6 osób chorób tarczycy (w tym 4 osoby z wyrównaną farmakologicznie niedoczynnością). Spośród badanych 25 osób (83%) przyjmowało różne inne leki przepisane przez lekarza internistę. Lokalizacja dolegliwości dotyczyła najczęściej języka 25 przypadków (83%), w tym tylko języka 15 osób, języka i innych rejonów jamy ustnej 10 pacjentów. Trzy osoby zgłosiły pieczenie warg, jedna podniebienia i jedna całej jamy ustnej. U większości badanych dolegliwości występowały przewlekle od kilku lat pieczenie od 4 lat i dłużej zgłosiło 14 osób (46,6%). Najdłuższy okres pieczenia wynosił 20 lat (2 osoby), najkrótszy 6 miesięcy (2 osoby). Najczęściej występującym typem klinicznym pieczenia wg Lamey a i wsp. 13 był typ 1 BMS 18 osób (60%), w następnej kolejności: typ 2 BMS 9 osób, typ 3 BMS 3 osoby. W badaniu klinicznym u 20 osób stwierdzono obecność uzupełnień protetycznych (najczęściej występowały ruchome protezy akrylowe). Bezzębie całkowite obserwowano u 7 osób. U 9 pacjentów stwierdzono nieprawidłową płaszczyznę zwarcia związaną z wadliwymi uzupełnieniami protetycznymi lub z wadą zgryzu. Spośród 30 pacjentów sześciu zrezygnowało z badań po zakończonych 3 tygodniach leczenia z powodu działań ubocznych leku. Po 6 tygodniach stosowania leku z badania wycofały się kolejne cztery osoby. Pełne 3 miesięczne badanie zakończyło 20 pacjentów. Wśród 30 osób rozpoczynających badanie średnie nasilenie dolegliwości oceniane za pomocą skali VAS wynosiło 7,4. Po 3 tygodniach stosowania klonazepamu oceniono ponownie nasilenie pieczenia i uzyskano średnią wartość VAS 5. Po 6 tygodniach zbadano ponownie natężenie dolegliwości u 24 pozostałych osób. Średnia wartość VAS wyniosła 4,6. U 3 pacjentów uzyskano całkowitą eliminację pieczenia (VAS = 0) po 6 tygodniach stosowania leku. Po 3 miesiącach od rozpoczęcia stosowania klonazepamu zbadano pozostałe 20 osób. Średnia wartość VAS wyniosła 3,1. Całkowitą poprawę zgłosiło kolejnych dwóch pacjentów. Średnie wartości VAS dla badanych grup pacjentów przedstawiono na Fig. 1. 177

J Stoma 2012; 65, 2 Mendak-Ziółko M., Radwan-Oczko M. Fig. 1. The mean VAS scores of the examined patients (n the number of patients). Średnie wartości VAS dla badanych grup pacjentów (n ilość pacjentów). Fig. 2. The decrease of burning after a 3-month therapy with topical clonazepam in the group of 20 patients including the initial VAS scores and the scores after treatment for each patient. Redukcja pieczenia po 3-miesięcznej terapii klonazepamem u 20 pacjentów, którzy zakończyli badanie. Dla każdego pacjenta przedstawiono wartość wyjściową VAS (VAS 0) i po zakończonym leczeniu (VAS 3). 2. partially effective treatment 4 cases 3. ineffective treatment 3 cases The examination results for each patient are presented in Fig. 2 Of the 30 patients treated with clonazepam, 13 reported occurrence of side effects such as excessive sleepiness (8 patients), vertigos (5 patients), confusion (2 patients). In psychological examination completed by State-Trait Anxiety Inventory (STAI) test, raw scores obtained during the study were replaced with scores standardized for sex and age (stens). Sten scale ranges from 1-10, where scores within a range of 1-4 are considered as low (reflect low level of anxiety as both trait and state), scores 5-6 are interpreted as average, scores 7-10 are interpreted as high. In the examined group of 30 patients, scores were high in 17 patients (56.6%) with anxiety as a state and in 9 patients (30%) with anxiety as a trait, average results in 10 patients with anxiety as a state and 12 patients with anxiety as a trait, low scores in 3 patients with anxiety as a state and 9 patients with anxiety as a trait. Analysis of results and discussion Due to its complicated features and multifactorial etiology, burning mouth syndrome is very difficult 178 W ocenie skuteczności klonazepamu uzyskano następujące wyniki: 1. leczenie bardzo skuteczne 13 osób (w tym u 5 osób stwierdzono całkowitą eliminację dolegliwości) 2. leczenie częściowo skuteczne 4 osoby 3. leczenie nieskuteczne 3 osoby. Wyniki badań dla poszczególnych pacjentów przedstawiono na Fig. 2 Z 30 osób leczonych klonazepamem, 13 zgłosiło występowanie działań niepożądanych, w postaci nadmiernej senności (8 osób), zawrotów głowy (5 osób) i splątania (2 osoby). W badaniu psychologicznym wykonanym za pomocą testu Inwentarza Stanu i Cechy Lęku (STAI) wyniki surowe uzyskane podczas badania zostały zamienione na wyniki standaryzowane dla płci i wieku (steny). Skala stenowa jest skalą 10-punktową, na której wyniki 1-4 interpretowane są jako niskie (świadczą o niskim poziomie lęku jako cechy i stanu), wyniki 5-6 interpretowane są jako przeciętne, wyniki 7-10 interpretowane są jako wysokie. Spośród badanej grupy (30 osób) wyniki wysokie wykazano u 17 osób (56,6%) jako lęku stanu i 9 osób (30%) jako lęku cechy, wyniki przeciętne dla 10 osób jako lęku stanu i 12 osób jako lęku cechy, wyniki niskie dla 3 osób jako lęku stanu oraz 9 osób jako lęku cechy.

Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS)... J Stoma 2012; 65, 2 Zespół pieczenia jamy ustnej ze względu na swój skomplikowany charakter i wieloczynnikową etiologię jest chorobą niezmiernie trudną w leczeniu. Specyficzny profil psychologiczny większości pacjentów wymaga od lekarza cierpliwego podejścia i delikatnego traktowania badanych. Pacjenci oczekujący od lekarza szybkiego i całkowitego wyleczenia z dolegliwości powinni zostać poinformowani, że nie u każdego chorego z BMS jest to możliwe. Wyniki badań autorów zagranicznych wskazują jednoznacznie na największą skuteczność klonazepamu stosowanego miejscowo w leczeniu BMS (41% wyleczonych pacjentów) w porównaniu z innymi lekami. 25 Woda i wsp. 26 stosowali przez okres 2 tygodni miejscowo klonazepam u 25 pacjentów z BMS i stwierdzili u 10 osób całkowite ustąpienie dolegliwości bez nawrotu pieczenia do trzech miesięcy od zaprzestania terapii. W późniejszym badaniu, ci sami autorzy 25 przeprowadzili badania w liczniejszej grupie 48 osób z BMS. Badanie było randomizowane, wykonane w układzie podwójnie ślepej próby. Połowa pacjentów (24 osoby) stosowała miejscowo 1 mg klonazepamu 3 razy dziennie, druga połowa badanych otrzymywała placebo. Do oceny stopnia nasilenia dolegliwości bólowych stosowana była skala wizualno-analogowa (VAS). Pacjentom polecono ssanie 1 mg klonazepamu (pół tabletki) przez trzy minuty trzy razy dziennie, tak aby występował kontakt śliny z piekącym regionem jamy ustnej. Oceniano nasilenie bólu przed badaniem i po upływie 5 minut od wyplucia śliny z rozpuszczonym lekiem. Leczenie stosowano przez 2 tygodnie, aktywność klonazepamu badano również po 6 miesiącach. Z 22 pacjentów, którzy zakończyli leczenie klonazepamem, 9 (41%) uznało terapię za bardzo skuteczną, zgłaszając 4-7 punktową redukcję bólu w skali VAS. U 7 osób (32%) wykazano częściową poprawę (2-3 punktów), 6 pacjentów (27%) nie odczuło poprawy wskutek zastosowanego leczenia. Po upływie 6 miesięcy terapii klonazepamem badano 13 osób: w 7 przypadkach (54%) leczenie było skuteczne (redukcja punktów VAS o 2 i więcej), 3 osoby (23%) zgłosiły redukto treat. A patient and gentle approach of a doctor is required in dealing with majority of BMS patients considering their specific psychological profile. Patients who expect that their disease will be quickly and completely cured should be informed that quick and complete recovery may not be possible for every patient suffering from BMS. The outcomes of studies conducted by the foreign authors demonstrate the greatest efficacy of topical clonazepam in BMS therapy (41% of cured patients) in comparison with other drugs. 25 Woda et al. 31 administered topical clonazepam in 25 BMS affected patients for 2 weeks and observed complete remission of symptoms with no recurrence of burning sensation for 3 months after the therapy. In the latter study, the same authors 25 performed a randomized, double-blind trial in a larger group of 48 patients with BMS. Half of the patients (24) used 1 mg of topical clonazepam 3 times a day, the other half underwent placebo administration. Visual analogue scale (VAS) was used for assessing the severity of BMS. The patients were advised to suck 1 mg of clonazepam (half a tablet) for 3 minutes 3 times a day so that burning oral area is bathed with saliva. The increase in pain was assessed prior to the study and after 5 minutes from spitting saliva with the dissolved drug. The therapy lasted 2 weeks, clonazepam effect was also assessed after 6 months. Out of the 22 patients who completed clonazepam therapy, 9 (41%) evaluated the therapy as very effective, reporting pain reduction by 4 to 7 scores on the VAS scale. Partial improvement (2-3 scores) was observed in 7 patients (32%). 6 patients (27%) did not report any improvement after the treatment. Following 3 months of treatment with clonazepam, 13 patients underwent the examination: treatment was effective (VAS scores reduction by 2 and above) for 7 subjects, though 3 patients (23%) reported pain reduction below 2 scores, they felt better and wanted to continue the therapy. The other 3 patients withdrew from the treatment due to side effects and lack of improvement. Therefore, the topical use of clonazepam eliminated or reduced burning sensation in 2/3 of the subjects. This effect may result from the nervous system peripheral Omówienie 179

J Stoma 2012; 65, 2 Mendak-Ziółko M., Radwan-Oczko M. cję bólu poniżej 2 punktów, lecz czuły się lepiej i chciały kontynuować terapię. Kolejnych trzech badanych zaprzestało leczenia z powodu działań niepożądanych i braku efektów. Klonazepam stosowany miejscowo przyniósł zatem eliminację lub redukcję pieczenia u 2/3 badanych. Może to być spowodowane obwodową dysfunkcją układu nerwowego u chorych z BMS i korzystnym działaniem klonazepamu na receptory GABA-ergiczne znajdujące się w błonie śluzowej jamy ustnej, co przynosi efekt znieczulający. Klonazepam łączy się z receptorem GABA A, który stanowi kanał chlorkowy zbudowany z pięciu podjednostek białkowych, ponieważ receptor GABA A posiada domeny rozpoznające benzodiazepiny (także: barbiturany, pikrotoksynę oraz anestetyki), tzw. receptor benzodiazepinowy. Aktywność kanału chlorkowego jest regulowana przez wiązanie swoistego liganda kwasu γ-aminomasłowego. Związek ten powoduje aktywację receptora i otwarcie kanału jonowego, co z kolei skutkuje zwiększeniem napływu jonów chlorkowych do wnętrza komórki. Receptory GABA znajdują się w błonie komórkowej neuronów, więc napływ jonów chlorkowych powoduje jej hiperpolaryzację. Wskutek tego utrudnione zostaje powstawanie potencjałów czynnościowych odpowiadających za przekazywanie informacji w układzie nerwowym. Z powodu swoich właściwości GABA nazywany jest aminokwasem hamującym, a jego receptor (GABA A ) receptorem hamującym. 31 Klonazepam nie działa jednakowo skutecznie u wszystkich pacjentów, jednakże również wyniki badań własnych potwierdzają jego skuteczność w leczeniu BMS. U 65% pacjentów stwierdzono redukcję VAS o 4 punkty i więcej, w tym u 5 osób objawy ustąpiły całkowicie). Klonazepam nie wykazał skuteczności u 3 pacjentów z pieczeniem warg, co można tłumaczyć brakiem kontaktu tych miejsc z rozpuszczonym lekiem. Jest to zgodne z obserwacjami innych autorów. 25 Zaskakująca w naszym badaniu jest wysoka liczba pacjentów, u których pojawiły się działania niepożądane po zastosowaniu leku. Spośród 30 osób rozpoczynających terapię 13 pacjentów (43%) skarżyło się na nadmierną senność, zawroty głowy i splątanie. U 10 osób dolegliwości były na tyle silne, że zredisorder in BMS patients and positive influence of clonazepam on GABA receptors present in oral mucosa, which brings anaesthetic effect. Clonazepam combines with GABA A receptor which is a chloride channel composed of five protein subunits as GABA A receptor contains benzodiazepine recognition domains (also: barbiturates, picrotoxin, anesthetics) so called benzodiazepine receptors. Chloride channel activity is regulated by ligand binding gammaaminobutyric acid. This compound activates the receptor and ion channel opening what results in increasing the inflow of chloride ions into the cell. GABA receptors are present in oral mucosa of neurons thus its hyperpolarization is caused by the inflow of chloride ions. As the result, development of action potentials responsible for transmitting information in nervous system is disturbed. Due to its features, GABA is called inhibitory amino acid inhibitory receptor. 31 Clonazepam is not equally effective in treatment of all patients, however, the outcomes of the research conducted for this study confirm its efficacy in BMS treatment. The VAS reduction by 4 scores and above was stated in 65% of patients including 5 patients with complete remission of complaints. Clonazepam did not prove to be effective for 3 patients with lips burning syndrome, which can be explained by the lack of contact of those sites with the dissolved drug. This conclusion is in line with the observations of other authors. 25 The high number of patients with side affects after the drug therapy was not expected. At the beginning of the therapy, 13 of the 30 patients (43%) complained of excessive sleepiness, vertigos and confusion. 10 patients resigned from the further drug therapy because of very intensive complaints. The results obtained by Gremeau et al. 25 differed. The difference in the occurrence of side effects between the group of patients taking clonazepam and the patients administered with placebo was not statistically significant. On the other hand, some of the patients treated in our institute reported that they sporadically took one tablet (2 mg) instead of half a tablet before bedtime, which helped to fall asleep. STAI psychological test used in the study is based 180

Topical clonazepam in the treatment of burning mouth syndrome (BMS)... J Stoma 2012; 65, 2 on the distinction between anxiety understood as a temporary change in a person s emotional state due to an outside factor (anxiety-state) and anxiety understood as ingrained in a person s personality (anxiety-trait). The high stores on anxiety-state dimension may attest to examination-induced stress, or difficult life circumstances experienced by the examined patients. Moreover, STAI test identifies anxiety understood as ingrained in a person s personality, acquired behavioral disposition that predispose an individual to perceive objectively non-dangerous circumstances as threatening and to respond to these with anxiety state disproportionate to the magnitude of the objective danger. The high score on dimension of anxiety trait may signify stable personality disposition to suffer from neurosis, and experience depressive and anxiety states. 30 Coexistence of high scores of trait anxiety in 30% of the subjects with BMS may indicate one of the main causes of BMS syndrome. Summary 1. Topical use of clonazepam is effective in the majority of patients suffering from BMS. 2. Dose of the drug should be adjusted according to the individual response (from 3 mg to 4 mg in divided doses) 3. Other studies should be performed on the larger group of patients with the use of placebo. 4. Elevated level of anxiety and stress plays a significant role in BMS etiopathogenesis. zygnowały z dalszego stosowania leku. Odmienne wyniki uzyskał Gremeau i wsp. 25 Różnica w występowaniu działań ubocznych pomiędzy grupą chorych stosujących klonazepam (9/24) a pacjentami otrzymującymi placebo (6/24) nie była w jego badaniu istotna statystycznie. Z drugiej strony, spośród pacjentów badanych w naszym ośrodku, kilka osób zgłosiło, że sporadycznie przyjmowało zamiast ½ tabletki na noc, całą tabletkę (2 mg), co ułatwiało im zasypianie. Zastosowany w badaniach psychologiczny test STAI opiera się na rozróżnieniu pomiędzy lękiem rozumianym jako przejściowy i uwarunkowany sytuacyjnie stan jednostki (lęk stan) a lękiem rozumianym jako względnie stała cecha osobowości (lęk cecha). Wysokie wyniki w wymiarze lęku stanu mogą świadczyć o stresie w wyniku badania lub trudnej sytuacji życiowej, w jakiej znajdują się badane osoby. W badaniach własnych była to najliczniejsza grupa pacjentów (56,6%). Test STAI rozróżnia również lęk rozumiany jako względnie stała cecha osobowości (lęk cecha), czyli nabyta dyspozycja behawioralna, która czyni jednostkę podatną na postrzeganie obiektywnie niegroźnych sytuacji jako zagrażających i reagowanie na nie stanami leku, nieproporcjonalnie silnymi do wielkości obiektywnego niebezpieczeństwa. Wysoki wynik w wymiarze lęku cechy może świadczyć o stałej dyspozycji osobowościowej do podatności na nerwice, stany depresyjne i lękowe. 30 Współwystępowanie u 30% badanych osób z BMS wysokich wartości lęku cechy może świadczyć o jednej z głównych przyczyn tego zespołu. Podsumowanie 1. Klonazepam stosowany miejscowo wykazuje skuteczne działanie u większości pacjentów z BMS. 2. Należy indywidualnie dostosować dawkę leku dla każdego pacjenta (od 3 mg 4 mg w dawkach podzielonych). 3. Należy przeprowadzić kolejne badania na większych grupach pacjentów z zastosowaniem placebo. 4. Zwiększony poziom lęku i stresu odgrywa znaczną rolę w etiopatogenezie BMS. 181

J Stoma 2012; 65, 2 Mendak-Ziółko M., Radwan-Oczko M. References 1. Scala A, Checchi L, Montevecchi M, Marini I: Update on burning mouth syndrome: overview and patient management. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: 275-291. 2. Rojo L, Silvestre J, Bagan J, De Vicente T: Psychiatric morbidity in burning mouth syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993; 75: 308-311. 3. Carrington J, Getter L, Brown RS: Diabetic neuropathy masquerading as glossodynia. J Am Dent Assoc 2001; 132: 1549-1551. 4. Femiano F, Lanza A, Buonaiuto C, Gombos F, Nunziata M, Cuccurullo L, et al.: Burning mouth syndrome and burning mouth in hypothyroidism: proposal for a diagnostic and therapeutic protocol. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 2008; 105: 22-27. 5. Koszewicz M, Budrewicz S, Koziorowska-Gawron E, Ejma M, Kusińska E: Diagnostyka elektrofizjologiczna w zespole pieczenia jamy ustnej u pacjentów z chorobą Parkinsona. Neurol Neurochir Pol 2008; 42: 31-35. 6. Lipton JA, Ship JA, Larach-Robinson D: Estimated prevalence and distribution of reported orofacial pain In the United States. J Am Dent Assoc 1993; 124: 115-121. 7. Tammiala-Salonen T, Hiidenkari T, Parvinen T: Burning mouth in a Finnish adult population. Commun Dent Oral Epidemiol 1993; 21: 67-71. 8. Radwan-Oczko M, Ziętek M, Markowska J: Zespół pieczenia jamy ustnej nowe spojrzenie na problem kliniczny. Wiad Lek 2003; 56: 328-332. 9. Jääskeläinen S, Rinne J, Forssell H, Tenovuo O, Kaasinen V, Sonninen P, et al.: Role of the dopaminergic system in chronic pain a fluorodopa- -PET study. Pain 2001; 90: 257-260. 10. Lauria G, Majorana A, Borgna M, Lombardi R, Penza P, Padovano A, Apelli P: Trigeminal small- -fibres sensory neuropathy causes burning mouth syndrome. Pain 2005; 115: 332-337. 11. Eliav E, Kamran B, Schahmam R, Czerninski R, Richard H, Benoliel GR: Evidence of chorda tympani dysfunction in patients with burning mouth syndrome. J Am Dent Assoc 2007; 138: 628-633. 12. Radwan-Oczko M, Ziętek M: Zespół pieczenia jamy ustnej BMS- frekwencja, etiologia i objawy- -na podstawie piśmiennictwa. Stomatol Współcz 2001; 2: 25-28. 182 13. Lamey PJ, Lewis MA: Oral medicine in practice: burning mouth syndrome. Br Dent J 1989, 167: 197-200. 14. Lamey PJ, Lamb AB, Hughes A, Milligan KA, Forsyth A: Type 3 burning mouth syndrome: psychological and allergic aspects. J Oral Pathol Med 1994; 23: 216-219. 15. Maina G, Vitalucci A, Gandolfo S, Bogetto F: Comparative efficacy of SSRIs and amisulpride in burning mouth syndrome: a single-blind study. J Clin Psychiatry 2002; 63: 38-43. 16. Miller A, Miller I, Kurnatowska A, Rabe- Jabłońska J: Ocena zmiany nasilenia objawów zespołu piekących ust (Burning Mouth Syndrome- BMS) po leczeniu citalopramem u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi lub depresyjnymi i bez zaburzeń psychicznych. Post Psych Neurol 2004; 13: 201-214. 17. Tammiala-Salonen T, Forssell H: Trazodone in burning mouth pain: a placebo-controlled double- -blind study. J Orofac Pain 1999; 13: 83-88. 18. Heckmann SM, Heckmann JG, Ungethum A, Hujoel P, Hummel T: Gapatentin has little or no effect in the treatment of burning mouth syndrome-results of an open-label pilot study. Eur J Neurol 2006; 13: 6-7. 19. White TL, Kent PF, Kurtz DB, Emko P: Effectiveness of gabapentin for treatment of burning mouth syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130: 786-788. 20. Grushka M, Epstein J, Mott A: An open-label, dose escalation pilot study of the effect of clonazepam in burning mouth syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1998; 86: 557-561. 21. Siniscalchi A, Gallelli L, Marigliano N, Orlando P, De Sarro G: Use of topiramate for glossodynia. Pain Med 2007; 8: 531-534. 22. Petruzzi M, Lauritano D, Benedittis M, Baldoni M, Serpico R: Systemic capsaicin for burning mouth syndrome: short-term results of a pilot study. J Oral Pathol Med 2004; 33: 111-114. 23. Femiano F, Gombos F, Scully C: Burning mouth syndrome: the efficacy of lipoic acid on subgroups. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 676-678. 24. Stuginski-Barbosa J, Rodrigues R, Bigal E, Speciali G: Burning mouth syndrome responsive to pramipexol. J Headache Pain 2008; 9: 43-45. 25. Gremeau-Richard C, Woda A, Navez M, Attal N,