Kleszczowe zapalenie mózgu aktualne dane epidemiologiczne

:199 praca poglądowa Joanna Zajkowska Kleszczowe zapalenie mózgu aktualne dane epidemiologiczne Tick born encephalitis current epidemiological data Streszczenie: Wirus kleszczowego zapalenia mózgu (KZM) występuje endemicznie w co najmniej 27 krajach europejskich, a zapadalność w wielu z nich znacznie wzrosła od 1993 roku. W Polsce, poza wzrostem liczby zachorowań, odnotowuje się przypadki choroby na nowych terenach, na których KZM dotychczas nie występowało. W pracy przedstawiono trudności w rozpoznawaniu kleszczowego zapalenia mózgu u dzieci (szczególnie na terenach nieendemicznych), skutki zachorowania w tej grupie pacjentów oraz nowe ważne problemy w epidemiologii KZM. Słowa kluczowe: kleszczowe zapalenie mózgu w regionach nieendemicznych, następstwa KZM u dzieci Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, Tel.: (85) 740 95 14, Fax: (85) 740 95 15, e-mail: zajkowsk@umb.edu.pl Wpłynęło: 03.07.2014 Zaakceptowano: 20.07.2014 doi: dx.doi.org/10.15374/fz2014038 Abstract: Tick borne encephalistis virus (TBEV) is endemic in at least 27 European countries and the incidence in many of them has increased dramatically since 1993. In Poland, besides an increase in the incidence, the new areas where TBE where has not yet diagnosed are observed. The difficulties in recognition of tick-borne encephalitis in children particularly in non-endemic areas, the sequels of illness in children and new important problems in the epidemiology of TBE are introduced. Key words: consequences among children, tick borne encephalitis on non-endemic regions Kleszczowe zapalenie mózgu jest drugą po boreliozie najczęściej rozpoznawaną w Europie jednostką chorobową przenoszoną przez kleszcze Ixodes ricinus, powodowaną przez wirus kleszczowego zapalenia mózgu. Wirus kleszczowego zapalenia mózgu występuje endemicznie w co najmniej 27 krajach europejskich. W wielu państwach zapadalność na KZM znacznie wzrosła od 1993 roku. Przyczynami takiego stanu są zmiany klimatu, a także zmiany socjoekonomiczne (więcej ludzi podróżuje do terenów z ogniskami KZM). W ocenie nadzoru europejskiego ilość przypadków kleszczowego zapalenia mózgu jest uważana za niedoszacowaną, szczególnie przypadki o łagodnym przebiegu lub niewłaściwie diagnozowane w wielu regionach [1, 2]. Kleszczowe zapalenie mózgu występuje m.in.: w Polsce, Austrii, Czechach, Estonii, Finlandii, Niemczech, Grecji, na Węgrzech, Łotwie, Litwie i Słowacji oraz w Słowenii, Szwecji, Norwegii i Rosji. W latach 1990 2007 w Europie stwierdzono 157 584 zachorowania, co stanowi średnio 8755 przypadków rocznie. W tym przedziale czasowym nastąpił wyraźny prawie 320% wzrost zapadalności w stosunku do lat 1976 1989. W Polsce w 2012 roku liczba kleszczowych zapaleń mózgu zarejestrowanych przez Państwowy Zakład Higieny (PZH) wyniosła 189 (zapadalność 0,49/100 tysięcy mieszkańców), zaś w 2013 roku 225 (zapadalność 0,58/100 tysięcy mieszkańców). W województwie podlaskim występuje najwyższy współczynnik występowania kleszczowego zapalenia mózgu w 2012 roku FZ-2014-4.indd 245 2014-09-26 11:19:27

odnotowano 101 przypadków (zapadalność 8,5/100 tysięcy mieszkańców), co stanowi 53,44% ogółu zachorowań w Polsce, a w 2013 111 przypadków (zapadalność 9,2/100 tysięcy mieszkańców), co stanowi 49,33% ogółu zachorowań w Polsce. W pracy Szenborna i wsp. opublikowanej na łamach Forum Zakażeń (2014; tom 5, zeszyt 3) przedstawiono ciekawy przypadek kleszczowego zapalenia mózgu, który wystąpił poza terenami endemicznymi KZM na Dolnym Śląsku w miesiącach zimowych [3]. Uwagę zwraca nie tylko rzadki zespół kliniczny zapalenia mózgu prezentowany głownie przez napady padaczkowe, lecz także problem rozpoznawania tej jednostki chorobowej u dzieci oraz ważne problemy epidemiologii. Wirusowe zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) prowadzą najczęściej do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), rzadziej do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, a najrzadziej do zapalenia mózgu. Anatomiczne położenie mózgu w zamkniętej przestrzeni ograniczonej przez czaszkę oraz opony mózgowo-rdzeniowe powoduje, że bezpośrednia diagnostyka zmian zapalnych nie jest prosta i opiera się na metodach pośrednich. W praktyce większość zapaleń tego narządu jest diagnozowana w oparciu o objawy kliniczne wynikające z dysfunkcji pewnych obszarów mózgu i laboratoryjnego lub obrazowego potwierdzenia zmian zapalnych (w płynie mózgowo-rdzeniowym, w obrazie neuroradiologicznym). Pojawienie się napadu padaczkowego może być jednym z takich objawów. Zapalenie mózgu jest ostrą, zagrażającą życiu chorobą wymagającą natychmiastowego leczenia. Dlatego terapia uwzględniająca możliwe czynniki etiologiczne oraz diagnozowanie przebiegają równolegle. Podawanie acyklowiru, leku działającego na wirusy opryszczki (ang. herpes simplex virus HSV), jest wskazane do chwili wykluczenia tej etiologii. Najczęstsze patogeny powodujące zapalenie mózgu u dzieci (powyżej pierwszego roku życia) to: enterowirusy, wirusy grupy Herpes, wirusy przenoszone przez wektor jakim jest kleszcz, wirus grypy oraz rzadko (w krajach gdzie są prowadzone szczepienia) wirusy odry, świnki i różyczki. Zapalenie mózgu może wystąpić w czasie zakażenia (ostre wirusowe zapalenie mózgu) lub po (pozakaźne zapalenie mózgu). W tym drugim przypadku spowodowane jest odpowiedzią autoimmunologiczną, co prowadzi do rozsianych zmian zapalnych w mózgu (ang. acute disseminated encephalomeningitis AEDM). Wirus jest już nieobecny, a w rozpoznaniu istotna jest informacja o zachorowaniu 2 4 tygodnie wcześniej. Zapalenie mózgu występuje częściej u dzieci, osób starszych, z osłabioną odpornością lub eksponowanych na wektory przenoszące wirusy (kleszcze, komary). W pracy Szenborna i wsp. rozpoznanie KZM postawiono na podstawie objawów klinicznych, wykrycia specyficznych przeciwciał IgM we krwi, wykluczenia innych przyczyn zapalenia mózgu i nieskuteczności leczenia acyklowirem. Opisany przypadek zwraca uwagę na potrzebę uwzględniania w diagnostyce różnicowej wszystkich możliwych czynników etiologicznych, nawet tych rzadziej występujących. W rutynowej diagnostyce istnieje problem dostępności do badań w kierunku zakażenia wirusami neurotropowymi. Możliwość badania metodą PCR (ang. polymerase chain reaction) dotyczy jedynie kilku wirusów, takich jak: herpes simplex 1 i 2 (HSV-1, HSV-2), ospy wietrznej (ang. varicella zostaer virus VZV) oraz wirusa z grupy herpes HHV-6, odpowiadającego za limbiczne zapalenie mózgu. Badania w kierunku obecności enterowirusów są zwykle wykonywane w przypadku zwiększonej liczby zachorowań, przy podejrzeniu epidemii. Wykazana obecność przeciwciał przeciw wirusowi KZM wskazuje na potrzebę uwzględniania możliwości zakażenia tym wirusem na terenach nie uznanych za endemiczne, przy braku jednoznacznego związku epidemiologicznego (brak ekspozycji na pokłucie kleszcza lub spożycia niepasteryzowanego mleka). Ponadto wystąpienie zachorowania w miesiącach braku aktywności kleszczy również nie wyklucza takich przypadków. Pajęczaki te mogą bowiem zostać wniesione do domu zimą wraz z drewnem przeznaczonym do palenia. Możliwość spożycia zakażonych produktów mlecznych (np. sery) może mieć miejsce nie w bezpośrednich miejscach ich wytworzenia (gospodarstwa agroturystyczne), lecz w stosunkowo odległych, a obecność zdolnego do zakażania wirusa w takich produktach utrzymuje się przez kilka miesięcy. Kleszczowe zapalenie mózgu występuje endemicznie w północno-wschodniej Polsce, a liczba rozpoznanych przypadków wskazuje na stałą obecność wirusa w środowisku. Biorąc pod uwagę migrację zwierząt i ptaków przenoszących zakażone kleszcze, a także zachorowania w krajach sąsiednich (Niemcy, Czechy), należy przypuszczać, że w środkowych i zachodnich województwach kraju przypadki KZM są również prawdopodobne, a niepotwierdzone etiologicznie nie są rejestrowane. Na potrzebę dostępności badań i objęcia nadzorem terenów uznanych za nieendemiczne zwrócili uwagę Stefanoff i wsp., wskazując na niedostatki sytemu zgłaszania i diagnozowania wirusowych zapaleń OUN, w tym szczególnie spowodowanych przez wirus KZM. Inne badania wykazały, iż wirus ten jest obecny w północno-zachodniej części kraju. Niestety zbyt mało badań określa rzeczywisty obszar ognisk endemicznych w Polsce, które mogą się zmieniać (Ryc. 1) [1, 2]. Diagnostykę w kierunku KZM prowadzi się głównie w rejonach endemicznych. W innych częściach Polski, gdzie nie wykonywano takich badań oraz badań serologicznych u chorych z wirusowymi zakażeniami OUN, ilość zachorowań i ryzyko zachorowania mogą być niedoszacowane. Przy 246 FZ-2014-4.indd 246 2014-09-26 11:19:27

Ryc. 1. Ogniska endemiczne KZM w Polsce (opracowano na podstawie [2]). stosowanym jedynie leczeniu objawowym i braku terapii przyczynowej w opinii wielu lekarzy wykonanie takich badań podnosi koszty terapii. Jak przekonują Szenborn i wsp., nietypowy przebieg kliniczny zapaleń OUN wymaga pogłębienia diagnostyki, szczególnie w kierunku wirusów neurotropowych. Ryzyko kleszczowego zapalenia mózgu u dzieci ze względu na łagodniejszy w większości przypadków przebieg kliniczny jest często bagatelizowane. Warto jednak zwrócić uwagę, że nieco inne, często nietypowe przebiegi, konsekwencje trudne do przewidzenia, możliwość rozwinięcia zespołu pozapalnego mózgu (ang. postaencephalitic syndrom PES), wskazują, iż jest to jednak istotny problem w populacji dziecięcej [4]. W badaniu retrospektywnym Fritscha i wsp. przeprowadzonym na grupie 116 dzieci styryjskich (Austria) poniżej 16. roku życia zakażonych wirusem KZM, u 92 badanych (79,3%) rozwinęło się ZOMR, a u 20 (20,7%) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Siedmioro dzieci (6%) wymagało leczenia w oddziale intensywnej opieki medycznej, a dwóch chorych (1,7%) miało neurologiczne powikłania pół roku po opuszczeniu szpitala. Jedno dziecko cierpiało na epileptyczne drgawki utrzymujące się dłużej niż 7 lat i wymagało leczenia przeciwdrgawkowego powyżej dwunastu lat, a jedno niedowład połowiczy wymagający rehabilitacji dłużej niż rok i cechy niedowładu utrzymujące się mimo rehabilitacji [5]. W innej pracy która obejmowała badania neurologiczne, neuropsychologiczne i elektroencefalograficzne (EEG) po przebyciu KZM u sześciorga dzieci w postaci ZOMR, a u trzynaściorga w postaci zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych i mózgu w chwili wypisu ze szpitala u czworga z pacjentów utrzymywały się następujące objawy: spowolnienie psychoruchowe, zmęczenie, łagodne uszkodzenie słuchu i pozostałości porażenia nerwu VII. W badaniu kontrolnym (po 3,2 roku), u pięciorga z badanych stwierdzono zaburzenia uwagi i koncentracji. EEG u dzieci z KZM było wolniejsze niż w grupie kontrolnej pacjentów zdrowych. U dzieci po przebytym kleszczowym zapaleniu mózgu występowało większe prawdopodobieństwo deficytów uwagi i zaburzeń napędu psychoruchowego niż w grupie kontrolnej. W skali oceny funkcji neurologicznych wyniki były istotnie niższe u 4 na 10 (takich jak: funkcje czuciowo-ruchowe, postawa, główne funkcje motoryczne i jakość ruchu). Pojawianie się deficytów u dzieci po KZM może zostać niezauważone, jeśli nie prowadzi się badań kontrolnych [6]. Z kolei w badaniu retrospektywnym przeprowadzonym w Szwecji, którego celem było poszukiwanie obecności przeciwciał przeciw wirusowi KZM, na 3635 osób z wynikami dodatnimi, 699 z nich stwierdzono u dzieci <16. roku życia. Uczestnicy badania wypełniali retrospektywnie kwestionariusze uwzględniające objawy poprzedzające stwierdzony dodatni wynik serologiczny. Z przeprowadzonego badania wynika, że dzieci częściej prezentują niespecyficzne 247 FZ-2014-4.indd 247 2014-09-26 11:19:28

Ryc. 2. Obszary zagrożone kleszczowym zapaleniem mózgu w Polsce w latach 2001 2012. Rycina pochodzi ze zbiorów firmy Baxter. Opublikowano za zgodą firmy. symptomy (takie jak: podwyższona temperatura, ból głowy, zmęczenie i wyczerpanie) niż dorośli, którzy mają częściej objawy zapalenia mózgu (np.: zaburzenia poznawcze, motoryczne). Dowodzi to tego, iż odpowiedź zapalna (immunologiczna) u dzieci i dorosłych może się różnić. Mali pacjenc mają również większe trudności z werbalizacją objawów, co może utrudniać rozpoznanie. Aby było ono właściwe, częściej należy wykonywać badanie serologiczne w diagnostyce różnicowej [7]. W badaniu prospektywnym poszukującym objawów KZM i neuroboreliozy (NB) u dzieci <18. roku życia z objawami neurologicznymi z terenu wysoko endemicznego okolic Sztokholmu, badano przeciwciała przeciw wirusowi kleszczowego zapalenia mózgu i anti-borrelia oraz parametry zapalne płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy. 25% dzieci miało zakażenie odkleszczowe, w tym: KZM 8% i NB 16,8%. Większość z badanych prezentowała objawy niespecyficzne i ogólne, takie jak: osłabienie, zmęczenie i ból głowy. Dwufazowy przebieg kleszczowego zapalenia mózgu uważany za charakterystyczny był relatywnie rzadki (20%), jakkolwiek najczęściej obserwowano go w wieku przedszkolnym (40%). Autorzy uważają, że opierając się jedynie na objawach klinicznych KZM może zostać łatwo przeoczone. Badacze wnioskują, iż u dzieci spędzających czas w regionie endemicznym kleszczowego zapalenia mózgu i z objawami neurologicznymi, poszukiwanie przeciwciał anty-kzm powinno być wykonywane częściej [8]. Nowym problemem epidemiologicznym stało się rozpoznanie zachorowań na kleszczowe zapalenie mózgu u dzieci w Wielkiej Brytanii, gdzie choroba ta nie występuje. Przypadki KZM dotyczą dzieci emigrantów z Polski, które spędzają wakacje (np. u dziadków) na terenach endemicznych KZM. Objawy choroby ujawniły się po powrocie do Wielkiej Brytanii. Mimo że KZM u dzieci przebiega łagodniej niż u osób starszych, jednak w około 20 30% przypadków rozwija się zapalenie opon i mózgu. Około 25% z nich ujawnia długotrwale zaburzenia uwagi i koncentracji, a około 2% cierpi z powodu przewlekłych następstw neurologicznych. Długotrwałe skutki zakażenia KZM u dzieci nie są szeroko znane, co wskazuje na potrzebę dokładnego rozpoznania i dalszego monitorowania tej grupy chorych [9 12]. W diagnostyce KZM metodą z wyboru jest wykrycie przeciwciał przeciw wirusowi KZM w surowicy lub w płynie mózgowo-rdzeniowym. Istotna jest obecność przeciwciał w klasie IgM, z dość szybką serokonwersją do IgG. Jeśli są obecne tylko przeciwciała w klasie IgG, diagnostycznie istotna jest ich dynamika w czasie. Podsumowanie Przebieg kleszczowego zapalenia mózgu u dzieci jest z reguły łagodniejszy niż u dorosłych. Choroba może mieć nietypowy przebieg (brak pierwszej fazy, brak objawów oponowych), co niekiedy utrudnia wczesne rozpoznanie. Dzieci częściej prezentują objawy niespecyficzne, takie jak: podwyższona temperatura, ból głowy, zmęczenie i wyczerpanie. Należy pamiętać, że mali pacjenci mają większe trudności z werbalizacją objawów, co również może utrudniać rozpoznanie. U dzieci (zwłaszcza u chłopców >7. roku życia) może zdarzyć się przebieg ciężki z długotrwałymi zaburzeniami uwagi i koncentracji, a nawet przetrwałymi powikłaniami neurologicznymi. U dzieci spędzających czas w regionach endemicznych kleszczowego zapalenia mózgu i z objawami neurologicznymi, poszukiwanie przeciwciał anty -KZM powinno być wykonywane znacznie częściej. KZM powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych u każdego chorego, który w ciągu ostatniego miesiąca przebywał na terenie endemicznym nie tylko w Polsce. Należy rozważać tę etiologię również na terenach do tej pory nie zaliczanych do obszarów endemicznych. Konflikt interesów: nie zgłoszono. Deklaracja przejrzystości: Ryc. 2 pochodzi ze zbiorów firmy Baxter i została opublikowana za zgodą firmy. 248 FZ-2014-4.indd 248 2014-09-26 11:19:29

Piśmiennictwo 1. Stefanoff P, Rogalska J, Zajkowska J, Czerska M, Seroka W, Czarkowski MP. Surveillance of aseptic central nervous system infections in Poland: is it meeting its objectives? Euro Surveill 2011;16(29). 2. Stefanoff P, Zielicka-Hardy A, Hlebowicz M et al. New endemic foci of tick-borne encephalitis (TBE) identified in districts where testing for TBE was not available before 2009 in Poland. Parasit Vectors 2013;6:180. 3. Szenborn L, Kuchar E, Wołkowska-Mączka M, Ujma-Czapska B, Zaleska I. Napady padaczkowe jako dominujący objaw kleszczowego zapalenia mózgu u 14-letniego chłopca opis przypadku. Forum Zakażeń 2014;5(3):191 197. 4. Sundin M, Hansson ME, Engman LM et al. Pediatric tick-borne infections of the central nervous system in an endemic region of Sweden: a prospective evaluation of clinical manifestations. Eur J Pediatr 2012;171(2):347 352. 5. Fritsch P, Gruber-Sedlmayr U, Pansi H. Tick-borne encephalitis in Styrian children from 1981 to 2005: a retrospective study and a review of the literature. Acta Paediatr 2008;97(5):535 538. 6. Schmolck H, Maritz E, Kletzin I, Korinthenberg R. Neurologic, neuropsychologic, and electroencephalographic findings after European tick-borne encephalitis in children. J Child Neurol 2005;20(6):500 508. 7. Hansson ME, Orvell C, Engman ML et al. Tick-borne encephalitis in childhood: rare or missed? Pediatr Infect Dis J 2011;30(4):355 357. 8. Lundkvist A, Wallensten A, Vene S, Hjertqvist M. Tick-borne encephalitis increasing in Sweden, 2011. Euro Surveill 2011;16(39). 9. Lesnicar G, Poljak M, Seme K, Lesnicar J. Pediatric tick-borne encephalitis in 371 cases from an endemic region in Slovenia, 1959 to 2000. Pediatr Infect Dis J 2003;22(7):612 617. 10. Logar M, Arnez M, Kolbl J, Avsic-Zupanc T, Strle F. Comparison of the epidemiological and clinical features of tick-borne encephalitis in children and adults. Infection 2000;28(2):74 77. 11. Harasek G. Tick-borne encephalitis in children. Dtsch Med Wochenschr 1974;99(40):1965 1970. 12. Cizman M, Rakar R, Zakotnik B, Pokorn M, Arnez M. Severe forms of tick-borne encephalitis in children. Wien Klin Wochenschr 1999;111(12):484 487. 249 FZ-2014-4.indd 249 2014-09-26 11:19:29