Antykoagulacja w czasie zabiegu hemodializy mgr piel. Gabriela Magrian Oddział Hemodializy i Medycyny Transplantacyjnej Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku 1
1. Wprowadzenie Zarówno hemodializa, jak i inne techniki zewnątrzustrojowego oczyszczania krwi powodują aktywację jej krzepnięcia na wewnętrznych powierzchniach igieł, drenów oraz błonie dializatora. Związane jest to z wyzwalaniem czynnika tkankowego z makrofagów i aktywacją płytek krwi. Turbulentny przepływ krwi w cewniku naczyniowym, używanym jako czasowy lub permanentny dostęp dializacyjny, może aktywować leukocyty wielojądrzaste, monocyty, jak też płytki krwi. Pęcherzyki powietrza i zastój krwi w komorze odpowietrzającej dodatkowo sprzyjają powstawaniu skrzeplin, które mogą hamować albo blokować przepływ krwi, uniemożliwiając kontynuowanie zabiegu. Tworzenie się skrzepliny w krążeniu pozaustrojowym zaczyna się pokryciem powierzchni przez białka osocza, po czym następuje przyleganie i skupianie się płytek krwi, wytwarzanie tromboksanu A₂ oraz aktywacja wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia, prowadząc do wytworzenia się trombiny i odkładania fibryny. Wykrzepienie krwi w układzie krążenia zewnątrzustrojowego w czasie HD wiąże się z utratą około 250 ml krwi. Aktywacji krzepnięcia sprzyjają: powolny przepływ krwi; wysoki poziom hematokrytu; duża szybkość ultrafiltracji; recyrkulacja w dostępie naczyniowym do dializy; śróddializacyjna transfuzja krwi i produktów krwiopochodnych; śróddializacyjna infuzja lipidów; używanie komór odsączania (kontakt z powietrzem, tworzenie się piany, zawirowania). Błędy techniczne sprzyjające powstawaniu zakrzepów to: obecność powietrza w dializatorze pozostałe w dializatorze powietrze z powodu niewystarczającego płukania albo złej techniki płukania; brak lub niewystarczające płukanie przewodu do wlewu heparyny; niedostateczna heparynizacja niewłaściwe nastawienie pompy do stałego wlewu heparyny; niewłaściwa dawka wstępna lub podtrzymująca; opóźnione włączenie pompy do heparyny; pozostawienie zacisku na linii do wlewu heparyny; 2
niewystarczający odstęp czasu po dawce wstępnej do wystąpienia systemowej heparynizacji; zaburzenia przepływu krwi w dostępie naczyniowym niewystarczający przepływ krwi z powodu umiejscowienia igły/cewnika bądź zakrzepu; nadmierna recyrkulacja w dostępie naczyniowym spowodowana umiejscowieniem igły; częste przerywanie przepływu krwi z powodu niewystarczającej podaży lub częstych alarmów maszyn. 2. Ocena krzepnięcia podczas dializy 2.1. Ocena wizualna Ocena wizualna może być przeprowadzona w trakcie płukania systemu roztworem soli fizjologicznej przy jednoczesnym czasowym zaciśnięciu dopływu krwi. Do objawów wykrzepiania w obwodzie pozaustrojowym należą: ekstremalnie ciemna krew; cienie lub ciemne pasma w dializatorze; pienienie się z następowym formowaniem się skrzepu w komorach odpowietrzania i w komorze żylnej; gwałtowne wypełnienie krwią przetworników monitorów; obecność skrzepów w zbiorniczku po stronie tętniczej; cofanie się krwi w odcinku linii żylnej za dializatorem. 2.2. Ocena ciśnienia w obwodzie pozaustrojowym Odczyty ciśnienia mogą się zmieniać w wyniku wykrzepiania w krążeniu pozaustrojowym zależnie od lokalizacji wytworzenia się skrzepu. Zaletą używania linii krwi z monitorem ciśnienia tętniczego za pompą jest to, że różnica między odczytami ciśnienia za pompą oraz ciśnienia żylnego może służyć jako wskaźnik lokalizacji wykrzepiania. Wzmożoną różnicę ciśnień można obserwować, gdy wykrzepianie jest ograniczone do samego dializatora (podwyższone ciśnienie za pompą, obniżone ciśnienie żylne). Jeżeli wykrzepianie występuje w komorze żylnej krwi lub dystalnie do niej, wówczas odczyty ciśnienia zarówno za pompą, jak i żylnego są podwyższone. Jeśli wykrzepianie jest intensywne, przepłukanie spowoduje spektakularny efekt na odczytach ciśnienia. Zakrzepnięta lub niewłaściwie ułożona igła żylna da również efekt wzrostu wartości pomiarów wskaźników ciśnienia. 2.3. Stan dializatora po dializie Obecność kilku zakrzepniętych kapilar nie jest czymś niezwykłym, a zbiorniki wyrównawcze zwykle zbierają małe skrzepiki krwi lub białawe złogi (zwłaszcza u pacjentów z hiperlipi- 3
demią). Bardziej znaczące wykrzepianie w dializatorze powinno być zanotowane przez personel stacji dializ, aby służyło jako kliniczny parametr dostosowania dawki heparyny. Użyteczna jest klasyfikacja stopnia wykrzepiania bazująca na wizualnym oszacowaniu odsetka zakrzepniętych kapilar, co pozwala standaryzować dokumentację (np. < 10% zakrzepniętych kapilar stopień I). 2.4. Pomiar pozostałej objętości dializatora Ośrodki praktykujące reutylizację dializatorów wykorzystują automatyczne bądź manualne metody określania utraty kapilar związanej z wykrzepianiem podczas każdego zabiegu. Jest to przeprowadzane przez porównanie przeddializacyjnej i podializacyjnej objętości wiązek kapilar. Dializatory odpowiednie do reutylizacji mają mniej niż 1% utraty kapilar podczas każdej z pierwszych 5 10 reutylizacji. 3. Użycie antykoagulantów podczas dializy Kiedy nie stosuje się antykoagulacji, stopień wykrzepiania w dializatorze jest znaczący (5 10%); gdy to nastąpi, daje w efekcie utratę dializatora i linii krwi oraz stratę około 100 150 ml krwi. Istnieje znaczna różnorodność pod względem rodzaju antykoagulacji stosowanej podczas przerywanej hemodializy w różnych regionach świata, krajach, a nawet ośrodkach dializ. Pomimo licznych obiecujących alternatyw heparyna jest najpowszechniej wykorzystywanym antykoagulantem. W Stanach Zjednoczonych używa się głównie heparyny niefrakcjonowanej, podczas gdy w krajach Unii Europejskiej antykoagulantem z wyboru jest heparyna drobnocząsteczkowa rekomendowana przez European Best Practice Guidelines. Niewiele ośrodków dializ stosuje antykoagulację krążenia krwi za pomocą cytrynianu sodu, natomiast nad bezpośrednimi inhibitorami trombiny, takimi jak argatroban, rozpoczęto badania w warunkach klinicznych. 4. Pomiar krzepnięcia krwi w czasie hemodializy Istotnym warunkiem prowadzenia bezpiecznej hemodializy jest rozumienie zasad stosowania testu układu krzepnięcia do monitorowania terapii heparyną. 4
5. Testy czasu krzepnięcia stosowane do monitorowania terapii heparyną 5.1. Czas aktywowanej częściowej tromboplastyny (aptt, activated partial thromboplastin time) Ten najczęściej wykonywany test w warunkach szpitalnych służy jedynie do monitorowania heparyny. W przypadku podwyższonego poziomu czynnika VIII może być fałszywie sugerowany stan oporności na heparynę. Wyjściowy czas może być przedłużony z powodu obecności antykoagulanta toczniowego 5.2. Częściowy czas tromboblastyny pełnej krwi (WBPTT, whole-blood partial thromboplastin time) Jest to test podobny do opisanego w punkcie 5.1., ale przyłóżkowy. Wydłużenie WBPTT jest liniowo zależne od stężenia heparyny (w zakresie stosowanym w HD). Test ten nie powinien być używany do monitorowania terapii heparyną drobnocząsteczkową. 5.3. Aktywowany czas krzepnięcia (ACT, activated clotting time) Służy do monitorowania heparyny niefrakcjonowanej, jest mniej powtarzalny niż WBPTT, szczególnie przy małych dawkach heparyny. 5.4. Czas krzepnięcia Lee-White a (LWCT, Lee-White clotting time) Jest najmniej przydatną metodą monitorowania krzepnięcia podczas HD, obecnie jest rzadko używany. 5.5. ACT aktywowany czynnikiem Xa Był proponowany jako test bardziej czuły do monitorowania antykoagulacji podczas używania heparyny drobnocząsteczkowej. Tabela 1. Docelowe czasy krzepnięcia krwi podczas dializy Test Odczynnik Pożądany zakres dawkowania heparyny Wartość Dawkowanie rutynowe Dawkowanie dostosowane podstawowa Podczas HD Na koniec HD Podczas HD Na koniec HD WBPTT Aktyna FS 60 85 s + 80% (120 140) + 40% (85 105) + 40% (85 105) + 40% (85 105) ACT Ziemia krzemionkowa 120 150 s + 80% (200 250) + 40% (170 190) + 40% (170 190) + 40% (170 190) LWCT Żaden 4 8 min 20 30 9 16 9 16 9 16 5
6. Techniki antykoagulacji 6.1. Heparyna niefrakcjonowana Zmienia strukturę przestrzenną antytrombiny (AT), prowadząc do gwałtownej inaktywacji czynników krzepnięcia, w szczególności czynnika Xa. Niestety, heparyna stymuluje agregację i aktywację płytek, ale ten niepożądany efekt jest równoważony przez interferencję z wiązaniem oraz aktywacją czynników krzepnięcia na błonie płytek. Niepożądane efekty uboczne stosowania heparyny to świąd, uczulenie, osteoporoza, hiperlipidemia, trombocytopenia i nadmierne krwawienie. Heparyna zazwyczaj może być podawana podczas dializy dowolnie, bez obawy przed wywołaniem epizodu krwawienia u pacjentów, którzy nie wykazywali nadmiernego ryzyka krwawienia. Celem jest utrzymanie WBPTT lub ACT w zakresie podstawowych wartości plus 80% podczas większości sesji dializacyjnych. Na koniec sesji dializacyjnej czas krzepnięcia powinien być jednak krótszy (wyjściowy plus 40% dla WBPTT lub ACT), tak aby zminimalizować ryzyko krwawienia z dostępu naczyniowego po wyciągnięciu igieł dializacyjnych. Istnieją dwie podstawowe techniki rutynowego podawania heparyny: metoda ciągłego wlewu (po dawce uderzeniowej heparyny następuje jej ciągły wlew) należy podać pacjentowi początkową dawkę uderzeniową (najlepiej, jeżeli jest ona podana przez miejsce dostępu w linii żylnej, a następnie przepłukana solą fizjologiczną); podanie heparyny do tętniczej linii krwi oznacza, że napływająca nieheparynizowana krew będzie wymagała przepompowania przez dializator, zanim dawka nasycająca będzie miała czas na przejście przez krążenie pozaustrojowe, żeby wywołać antykoagulację w ciele pacjenta; należy odczekać 3 5 minut, aby pozwolić na rozprzestrzenienie się heparyny przed rozpoczęciem dializy i ciągłego wlewu do linii krwi tętniczej; jednorazowa dawka lub metoda powtarzalnych dawek uderzeniowych (po dawce uderzeniowej heparyny następują powtarzane dawki uderzeniowe) należy podać pacjentowi początkową dawkę uderzeniową, a następnie, jeśli to konieczne, dodatkową; niektóre ośrodki podają odpowiednio dużą dawkę (75 100 j./kg mc.) jako początkowy bolus, po którym następuje wlew 500 750 j./godz. Mimo że 6
w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że objętość dystrybucyji heparyny wzrasta wraz ze zwiększaniem się masy ciała, wiele ośrodków dializ nie dostosowuje regularnie dawki heparyny do masy ciała, gdy znajduje się ona pomiędzy 50 a 90 kg. Okres półtrwania heparyny u pacjentów dializowanych wynosi średnio 50 minut (0,5 2 godz.). Dla pacjenta z przeciętnym okresem półtrwania heparyny wynoszącym 1 godzinę zatrzymanie podawania heparyny na około 60 minut przed końcem HD pozwoli uzyskać pożądaną wartość WBPTT lub ACT o wysokości prawidłowej + 40%. Przy cewnikach dializacyjnych wlew heparyny jest powszechnie kontynuowany aż do końca dializy. Jeżeli dochodzi do krwawienia podializacyjnego, łącznie z ponowną oceną dawki heparyny, powinno się także zbadać dostęp naczyniowy (przetokę naturalną, graft) w kierunku obecności zwężenia odpływu, jako że wzmożone ciśnienie może predysponować do krwawienia po zabiegu. Należałoby również sprawdzić technikę punktowania przetoki igłą, gdyż słaba technika oraz brak rotacji miejsc wkłucia mogą prowadzić do podziurawienia ścianki naczynia bądź graftu, tak że przecieki następują po usunięciu igły z naczynia niezależnie, jak dobrze będzie kontrolowana antykoagulacja. Małe epizody przypadkowego wykrzepiania w krążeniu pozaustrojowym są spodziewane i zwykle nie wymagają zmiany w zaleceniach dawki heparyny. Jeśli pojawia się wykrzepianie, przydatna staje się ocena jego przypuszczalnych przyczyn. Często przyczyna tego stanu jest możliwa do korekcji na przykład rewizja dostępu naczyniowego, odpowiednie przygotowanie personelu. Nawracające wykrzepianie upoważnia do ponownej indywidualnej oceny oraz dostosowania dawki heparyny. Ryzyko wzmożonego krwawienia spowodowanego systemową antykoagulacją wynosi 25 50% u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka: z krwawiącymi zmianami żołądkowo- -jelitowymi (nieżyt żołądka, wrzód trawienny, angiodysplazja), po niedawno przeprowadzonym zabiegu operacyjnym, z zapaleniem osierdzia. Krwawienie de novo może dotyczyć też ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przestrzeni zaotrzewnowej i śródpiersia. Tendencja do krwawienia jest potęgowana przez defekty w funkcji płytek związane z mocznicą oraz możliwość zaburzeń w śródbłonku. 7
6.2. Heparyna drobnocząsteczkowa Frakcje LMWH (m.cz. = 4000 6000 daltonów) są otrzymywane przez chemiczny rozpad lub przesiewanie surowej heparyny (m.cz. = 2000 25000 daltonów). LMWH hamuje czynnik Xa, czynnik XIIa i kalikreinę, lecz powoduje tak małe zahamowanie trombiny oraz czynników IX i XI, że częściowy czas tromboplastyny i czas trombinowy są przedłużone jedynie o 35% podczas pierwszej godziny i minimalnie później, zmniejszając w ten sposób ryzyko krwawienia. Hemodializa z użyciem LMWH jako jedynego czynnika przeciwkrzepliwego została uznana w niektórych długoterminowych badaniach za bezpieczną i efektywną. Dłuższy okres półtrwania heparyny drobnocząsteczkowej pozwala na antykoagulację pojedynczą dawką na początku dializy, chociaż podzielone dawki są korzystniejsze. Dawkowanie LMWH jest ogólnie wyrażane w jednostkach Instytutu Choay przeciw czynnikowi Xa (axaicu). Potencjalne korzyści ze stosowania LMWH obejmują poprawę profilu lipidowego i prawdopodobnie hiperkaliemii. Ostatnie badania wykazały, że LMWH nie hamuje proliferacji osteoblastów in vitro i może zmniejszać wywołane heparyną ryzyko osteoporozy związane z długotrwałym jej podawaniem. Należy wykazać szczególną ostrożność podczas stosowania LMWH u pacjentów dializowanych przyjmujących klopidogrel i kwas acetylosalicylowy ze względu na zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. 6.3. Dializa bez heparyny Jest metodą z wyboru u chorych, u których obserwuje się czynne krwawienie bądź wysokie ryzyko krwawienia albo u których użycie heparyny jest przeciwwskazane (np. osoby z HIT). Z powodu prostoty i bezpieczeństwa dializy bez użycia heparyny współcześnie wiele ośrodków stosuje tę metodę w większości dializ przeprowadzanych w warunkach oddziału intensywnej terapii. Strategia antykoagulacji wskazania do dializy bez użycia heparyny: świeży zabieg operacyjny z komplikacjami krwotocznymi lub ich ryzykiem (chirurgia naczyń i serca, chirurgia oka, przeszczepienie nerki, chirurgia mózgu); zaburzenia krzepnięcia; trombocytopenia; krwawienie śródczaszkowe; czynne krwawienie; 8
rutynowo używane przez wiele ośrodków w dializowaniu pacjentów ze wskazań nagłych. Istnieją różne techniki wykonania zabiegu hemodializy bez użycia heparyny: przepłukanie heparyną należy przepłukać obwód pozaustrojowy solą fizjologiczną zawierającą 3000 j. heparyny na litr; w ten sposób heparyna może pokryć powierzchnie pozaustrojowe i błonę dializatora, aby zmniejszyć reakcję tworzenia zakrzepów. Żeby zapobiec podaniu systemowemu heparyny do organizmu pacjenta, pozwala się płynowi płuczącemu zawierającemu heparynę wypłynąć przy rozpoczęciu dializy. Płukanie układu drenów i dializatora roztworem soli fizjologicznej z heparyną można zastąpić, wykorzystując dializator heparynizowany, który fabrycznie został wypełniony odpowiednim roztworem heparyny. Techniki przepłukania heparyną należy unikać w przypadku wystąpienia HIT; okresowe przepłukiwanie solą fizjologiczną służy sprawdzeniu dializatora kapilarnego w celu potwierdzenia obecności zakrzepów i umożliwienia czasowej przerwy w terapii lub zmiany dializatora. Należy przepłukać dializator gwałtownie 150 ml roztworu fizjologicznego soli, zamykając w tym czasie co 15 minut linię z napływającą krwią. Częstość płukania może być zwiększona lub zmniejszona w zależności od potrzeby. Pożądane jest stosowanie kontroli wolumerycznej w celu dokładnego usunięcia objętości ultrafiltratu równej podanej jako sól fizjologiczna do płukania; miejscowa antykoagulacja cytrynianem polega na antykoagulacji krwi w krążeniu pozaustrojowym przez obniżenie w niej zawartości wapnia zjonizowanego (wapń jest konieczny do procesu krzepnięcia). Poziom wapnia zjonizowanego we krwi pozaustrojowej ulega obniżeniu przez podawanie cytrynianu trójsodowego (który wiąże wapń) do tętniczej linii krwi i przez użycie płynu dializacyjnego bez zawartości wapnia. Żeby zapobiec powrotowi krwi z bardzo małym stężeniem wapnia zjonizowanego do pacjenta, proces jest odwracany przez wlew chlorku wapnia do linii żylnej. Około jednej trzeciej podanego cytrynianu jest wydializowywane, a pozostałe dwie trzecie są szybko metabolizowane przez pacjenta. Przewaga miejscowej antykoagulacji cytrynianem nad dializą bez użycia heparyny polega na tym, że szybkość przepływu krwi nie musi być wysoka, a wykrzepianie pojawia się rzadko. Główne wady tej metody to konieczność dwóch infuzji (jedna cytrynianu, druga 9
wapnia) oraz monitorowania stężenia wapnia we krwi. Ponieważ w wyniku metabolizmu cytrynianów powstają dwuwęglany, stosowanie tej metody powoduje w efekcie większy niż zwykle wzrost stężenia dwuwęglanów w osoczu. Dlatego też miejscowa antykoagulacja z użyciem cytrynianów powinna być przeprowadzana ze szczególną ostrożnością u pacjentów, u których istnieje ryzyko alkalozy. W przypadku gdy pojawi się konieczność zastosowania antykoagulacji przy użyciu cytrynianów przez dłuższy czas, to kiedy trzeba uniknąć alkalozy zawartość dwuwęglanów w płynie dializacyjnym należy zredukować. 7. Pytania sprawdzające 1. Okres półtrwania heparyny u pacjentów dializowanych wynosi średnio: a. 15 minut b. 90 minut c. 50 minut d. 3 godziny 2. Aktywacji procesu krzepnięcia podczas zabiegu HD sprzyja: a. szybki przepływ krwi b. niski poziom hematokrytu c. duża szybkość ultrafiltracji d. żadna odpowiedź nie jest poprawna 3. Do monitorowania terapii heparyną drobnocząsteczkową nie powinien być używany następujący test czasu krzepnięcia: a. czas aktywowanej częściowej tromboplastyny (aptt, activated partial thromboplastin time) b. częściowy czas tromboblastyny pełnej krwi (WBPTT, whole-blood partial thromboplastin time) c. aktywowany czas krzepnięcia (ACT, activated clotting time) d. czas krzepnięcia Lee-White a (LWCT, Lee-White clotting time) 4. Błędy techniczne sprzyjające powstawaniu zakrzepów w trakcie HD to: a. obecność powietrza w dializatorze b. niedostateczna heparynizacja 10
c. zaburzenia przepływu krwi w dostępie naczyniowym d. wszystkie odpowiedzi są poprawne 5. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka niebezpieczeństwo wzmożonego krwawienia spowodowanego systemową antykoagulacją wynosi: a. 10 15% b. 25 50% c. 20 40% d. 30 60% 6. Wydializowaniu w trakcie zabiegu HD z antykoagulacją cytrynianową ulega ilość: a. około 1/2 b. około 1/4 c. około 1/5 d. około 1/3 7. Niepożądane efekty uboczne stosowania heparyny to: a. świąd b. osteoporoza c. hiperlipidemia d. wszystkie odpowiedzi są poprawne 8. Jeżeli wykrzepianie występuje w komorze żylnej krwi lub dystalnie do niej, wówczas odczyty: a. zarówno ciśnienia za pompą, jak i żylnego są podwyższone b. zarówno ciśnienia za pompą, jak i żylnego są obniżone c. ciśnienia z pompą są obniżone, a ciśnienia żylnego podwyższone d. żadna z odpowiedzi nie jest poprawna 9. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia z dostępu naczyniowego po wyciągnięciu igieł dializacyjnych na koniec zabiegu HD, pożądany czas krzepnięcia powinien wynosić: a. wyjściowy plus 80% dla WBPTT lub ACT b. wyjściowy plus 40% dla WBPTT lub ACT c. wyjściowy plus 60% dla WBPTT lub ACT d. żadna z odpowiedzi nie jest poprawna 10. Wskazania do dializy bez użycia heparyny to: 11
a. świeży zabieg operacyjny z komplikacjami krwotocznymi b. trombocytopenia c. krwawienie śródczaszkowe d. wszystkie odpowiedzi są poprawne Odpowiedzi: 1c, 2c, 3b, 4d, 5b, 6d, 7d, 8a, 9b, 10d 12