DOZYMETRIA BIOLOGICZNA DO REKONSTRUKCJI DAWEK POCHŁONIĘTYCH W WYPADKACH RADIACYJNYCH W RADIOTERAPII Andrzej Wójcik, Guenther Stephan, Sylwester Sommer Witold Urbanik 47, Paweł Kukolowicz v, Tomasz Kuszewski v, i uo Stanisław Góźdź ' == Instytut Chemii i Techniki Jądrowej, Warszawa, CN Akademia Świętokrzyska, Kielce _j Bundesamtfuer Strahlenschutz, Monachium, Niemcy ^= 47 Akademia Ekonomiczna, Wroclaw 57 Świętokrzyskie Centrum Onkologii, Kielce Abstract BIOLOGICAL DOSIMETRY FOR THE RECONSTRUCTION OF DOSES ABSORBED DURING ACCIDENTS IN RADIOTHERAPY Medical radiation represents by far the largest man-made source of radiation exposure. The recent accident in a radiotherapy unit in Białystok, Poland, clearly showed the necessity to develop biological methods allowing a reconstruction of the absorbed dose in case of an accidental exposure. We are currently analyzing the frequencies of micronuclei in lymphocytes of patients undergoing teleradiotherapy of tumors localized in different parts of the body. The aim of the studies is the setting up of appropriate calibration curves with the help of which a dose absorbed during an accident could be estimated. In addition, the applicability of such calibration curves for quality assurance of tclcradiotherapy will be considered. In order to calculate the expected frequencies of aberrations and micronuclei in lymphocytes of patients undergoing teleradiotherapy a mathematical model was developed. The modeled dose-response curves agree well with the majority of published experimental results and will serve as a basis for ongoing studies.. WPROWADZENIE Zastosowanie promieniowania jonizującego w medycynie jest głównym źródłem narażenia ludności na promieniowanie wytwarzane przez człowieka []. Szacuje się, że na całym świecie wykonuje się rocznie około 2 miliardów badań diagnostycznych, 2 miliony zabiegów w medycynie nuklearnej oraz 5,5 miliona zabiegów terapeutycznych przy użyciu promieniowania megawoltowego. Bezsporną rzeczą jest, że pożytek zdrowotny wypływający z prawidłowego napromieniania przewyższa możliwy uszczerbek dla zdrowia. Niestety, tak szerokie stosowanie promieniowania niesie za sobą ryzyko błędu ludzkiego lub awarii sprzętu i, w konsekwencji, niekontrolowanego narażenia pacjentów na wysokie dawki promieniowania. Z 46 śmiertelnych ofiar wypadków radiacyjnych które wydarzyły się w ostatnich 2 latach, zmarło na skutek wypadków w 27
radioterapii (tabela). Ostatni tego typu wypadek wydarzył się w Białymstoku, zaś jego bezpośrednią przyczyną była awaria akceleratora Neptun lop. Tabela. Poważne wypadki radiacyjne na świecie od grudnia 990 roku (na podstawie [2]). Miejsce Rodzaj urządzenia Liczba osób narażonych Liczba ofiar śmiertelnych Białoruś Chiny zz 90 Costa Rica 27 7 Egipt 7 2 Estonia Japonia EJ 6 2 Rosja EJ Hiszpania 27 5 Tajlandia 9 USA Panama 28 8 Polska 5 0 Razem 207 46 - źródło zamknięte, EJ - energetyka j ądrowa, - radioterapia. Wypadek białostocki wykazał trudności w ustaleniu wysokości dawek pochłoniętych na podstawie rekonstrukcji przebiegu awarii. Ponieważ tzw. późne skutki promieniowania, które są szczególnie niebezpieczne dla zdrowia, pojawiają się z opóźnieniem rzędu tygodni lub miesięcy po ekspozycji, szybkie ustalenie wysokości dawki pochłoniętej pozwoliłoby na podjęcie odpowiednich działań medycznych. Jedna z najlepiej sprawdzonych metod szacowania wysokości dawki pochłoniętej polega na analizie poziomu uszkodzeń cytogenetycznych (aberracji chromosomowych lub mikrojąder) w limfocytach krwi obwodowej []. Wiarygodność metody dozymetrii biologicznej została wielokrotnie sprawdzona zarówno na modelach zwierzęcych [], jak i w szeregu wypadków radiacyjnych, które wydarzyły się w ostatnich latach [4]. Wysokość dawki pochłoniętej odczytuje się na podstawie tzw. krzywej kalibracyjnej, czyli zależności dawka-efekt dla limfocytów napromienionych in vitro różnymi dawkami promieniowania jonizującego []. 28
2. ZASTOSOWANIE DOZYMETRII BIOLOGICZNEJ DO OCENY DAWEK W AWARII BIAŁOSTOCKIEJ Dozymetria biologiczna umożliwia dokładną ocenę dawki w przypadkach napromienienia całego ciała. Dokładność oceny maleje proporcjonalnie 50 o o 40-0 - pacjentki kontrolne O pacjentki narażone O O l 20 CD -Q O 0 0 2 4 5 Dawka równoważna dla całego ciała (Gy) Rys.. Wynik analizy częstości aberracji chromosomowych w limfocytach pacjentek narażonych na skutek awarii białostockiej (białe symbole) oraz w limfocytach pacjentek poddawanych analogicznej, prawidłowej teleradioterapii (czarne symbole). Ciągła linia: dopasowanie wartości kontrolnych metodą najmniejszych kwadratów. do objętości napromienionej krwi, ponieważ pobrana po napromienieniu próbka limfocytów zawierać będzie komórki napromienione i nie napromienione w stosunku trudnym do określenia. Sytuacją kiedy problem ten jest wyraźnie widoczny jest napromienianie pacjentów podczas teleradioterapii. Objętość napromienionej tkanki jest mała, a czas napromieniania wynosi z reguły mniej niż 2 minuty. Całkowita dawka terapeutyczna jest frakcjonowana, najczęściej po 2 Gy, 5 razy w tygodniu. Na rys. l przedstawiono wynik analizy częstości aberracji chromosomowych w limfocytach pacjentek białostockich poparzonych na skutek awarii akceleratora Neptun lop (białe symbole) oraz częstość aberracji u pacjentek poddawanych prawidłowej teleradioterapii (czarne symbole). Dokładny opis stosowanych metod zostanie przedstawiony w innej pracy (w przygotowaniu). Należy założyć, że wyższa niż oczekiwana częstość aberracji w limfocytach pacjentek, 4 i 2 jest wynikiem dawki awaryjnej. Częstość aberracji 29
na poziomie kontrolnym u pacjentek l i 5 wskazuje ograniczenia zastosowanej metody do wykrycia dawki pochłoniętej w warunkach awarii białostockiej. Obecnie brakuje metod umożliwiających obliczenie wysokości dawki awaryjnej u pacjentek, 4 i 2.. MODEL POWSTAWANIA ABERRACJI W LIMFOCYTACH PACJENTÓW PODDAWANYCH RADIOTERAPII W kilku pracowniach podjęto badania, których celem było sprawdzenie, czy istnieje korelacja między częstością aberracji chromosomowych lub mikrojąder w limfocytach napromienionych in vitro różnymi dawkami promieniowania a częstością aberracji znajdowaną w limfocytach pacjentów napromienianych w trakcie teleradioterapii. W przypadku dobrej korelacji, krzywa zależności in vitro służyć by mogła jako krzywa kalibracyjna do odczytania dawki otrzymanej w trakcie radioterapii. W celu sprowadzenia wielkości dawek do podobnego poziomu, dawki otrzymane w trakcie radioterapii przelicza się do formy tzw. równoważnej dawki dla całego ciała (ang. equivalent whole body dose - EWBD), sumując pochłoniętą energię promieniowania (w Joulach) i dzieląc ją przez masę ciała pacjenta [5, 6]. Uzyskane wyniki wskazują wysoką zgodność obu krzywych w zakresie dawek do 2 Gy. W zakresie wyższych dawek, krzywa in vitro przyjmuje kształt zależności kwac :atowej, podczas kiedy krzywą in vivo najlepiej daje się opisać zależnością liniową [6]. O ile liniowo-kwadratowy przebieg krzywej in vitro znajduje wytłumaczenie w modelach powstawania aberracji chromosomowych [], to brak elementu kwadratowego w zależności in vivo autorzy tłumaczą eliminacją komórek mocno uszkodzonych po dawkach powyżej 2 Gy [6]. Interpretacja ta wydaje się pomijać różnicę w sposobie napromieniania komórek in vitro (jedna dawka promieniowania) i in vivo (napromienianie frakcjonowane). Powstaje zatem pytanie, jaki przebieg ma oczekiwana krzywa zależności dawka-efekt w limfocytach napromienionych in vivo w sposób frakcjonowany. Aby odpowiedzieć na to pytanie, opracowano model matematyczny, przy pomocy którego obliczono oczekiwane częstości aberracji w limfocytach pacjentów poddawanych radioterapii. Matematyczny opis modelu przedstawiono w [7]. Wyniki obliczenia przedstawiono na rys. 2. Częstość aberracji chromosomowych rośnie z liczbą frakcji w sposób liniowy, zaś stopień nachylenia krzywej jest proporcjonalny, zgodnie z oczekiwaniem, do objętości napromienionej tkanki. Mimo że model opiera się na prostym założeniu całkowitego mieszania się limfocytów w ciele pacjenta po każdej 0
70 o o -^ 60-50 - objętość: 2 O objętość: 4 r objętość: 6 V objętość: 8 objętość: 0 5 0 5 liczba frakcji Rys. 2. Obliczone z zastosowaniem modelu częstości aberracji chromosomowych w zależności od liczby frakcji oraz objętości napromienionej tkanki w limfocytach pacjenta o masie ciała 70 kg napromienianego dawką frakcyjną 2 Gy. Szczegółowy opis modelu w [7]. frakcji oraz braku eliminacji komórek napromienionych, wyniki są zgodne z opublikowanymi wynikami empirycznymi (piśmiennictwo zestawiono w [7]). Oznacza to, że liniowa zależność dawka-efekt wynika z frakcjonowania napromieniania a nie selektywnej eliminacji uszkodzonych komórek. Wydaje się zatem, że próby stosowania standardowych, liniowokwadratowych krzywych kalibracyjnych do oszacowania wysokości dawki pochłoniętej w radioterapii są nie prawidłowe. Prowadzone przez nas obecnie badania skupiają się na analizie częstości mikrojąder w limfocytach pacjentów poddawanych teleradioterapii, z nowotworami o różnej lokalizacji. Celem badań jest sprawdzenie, czy uzyskane zależności dawka-efekt mogą w przyszłości służyć jako krzywe kalibracyjne dla rekonstrukcji dawki pochłoniętej w radioterapii. Dodatkowym celem badań jest sprawdzenie w jakim stopniu ocena poziomu uszkodzeń cytogenetycznych w limfocytach krwi pacjentów służyć może do oceny jakości teleradioterapii. LITERATURA []. UNSCEAR 2000: Sources and Effects of Ionizing Radiation. Vol.. 2000.
[2]. Ricks R.C., Berger M.E., O'Hara M: The Medical Basis for Radiation-Accident Preparedness. The Clinical Care of Victims. The Parthenon Publishing Group, Boca Raton 2002. []. Biological dosimetry: chromosomal aberration analysis for dose assessment. IAEA Technical Reports Series No. 260, Vienna 986. [4]. Ramalho A.T., Curado M.P., Natarajan A.T.: Lifespan of human lymphocytes estimated during a six year cytogenetic follow-up of indivi-duals accidentally exposed in the 987 radiological accident in Brazil. Mutat. Res.,. 47-54 (995). [5]. Lee T.-K., O'Brien K.F., Naves J.L., Christie K.I., Arastu H.H., Eaves G.S., Wiley A.L. Jr, Karlsson U.L., Salehpour M.R.: Micronuclei in lymphocytes of prostate cancer patients undergoing radiation therapy. Mutat. Res., 469. 6-70 (2000). [6]. Venkatachalam P., Solomon F.D.P., Prabhu B.K., Mohankumar M.N., Gajendiran N., Jeevanram R.K.: Estimation of dose in cancer patients treated with fractionated radiotherapy using translocation, dicentrics and micronuclei frequency in peripheral blood lymphocytes. Mutat. Res., 429, -2 (999). [7]. Urbanik W., Kukołowicz P., Kuszewski T., Góźdź S., Wójcik A.: Modeling the frequencies of chromosomal aberrations in peripheral lymphocytes of patients undergoing radiotherapy. Int. J. Radiat. Biol. (wysłane do druku). 2