RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1648878 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 23.07.2004 04779120.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 06.0.2009 Europejski Biuletyn Patentowy 2009/19 EP 1648878 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61P29/00 C07D417/14 C07D401/04 A61K31/44 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (4) Tytuł wynalazku: Związki piperydynowe i zawierające je kompozycje farmaceutyczne (30) Pierwszeństwo: US200304891P 24.07.2003 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.04.2006 Europejski Biuletyn Patentowy 2006/17 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.10.2009 Wiadomości Urzędu Patentowego 10/2009 (73) Uprawniony z patentu: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1648878 T3 WE Kate, Shanghai, C ZHOU Xiaoming, Plainsboro, US SU Qun, Princeton, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Płotczyk Leokadia 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 24/P24409PL00 EP 1 648 878 B1 To zgłoszenie zastrzega korzyści z wcześniejszego zgłoszenia dokonanego w Stanach Zjedn. Ameryki r 60/489,1, złożonego w dniu 24 lipca 2003. OPIS 1. DZIEDZIA WYALAZKU 10 Obecny wynalazek dotyczy związków piperydynowych, kompozycji zawierających skuteczną ilość związku piperydynowego oraz sposobów leczenia lub zapobiegania stanu takiego jak ból, obejmujących podawanie zwierzęciu będącemu w takiej potrzebie skutecznych ilości związku piperydynowego 2. PODŁOŻE WYALAZKU 1 20 2 30 Ból jest najbardziej powszechnym symptomem, dla którego pacjenci szukają porady medycznej i leczenia. Ból może być ostry albo przewlekły. Podczas gdy ból ostry jest zazwyczaj samo-ograniczony, to przewlekły ból trwa przez 3 miesiące albo dłużej i może prowadzić do znaczących zmian w osobowości pacjenta, stylu życia, zdolności funkcjonalnych i ogólnej jakości życia (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)). Ponadto, chroniczny ból może zostać sklasyfikowany jako albo nocyceptywny albo neuropatyczny. Ból nocyceptywny obejmuje ból wywołany zranieniem tkanki i ból zapalny taki jak ten związany z zapaleniem stawów. Ból neuropatyczny jest spowodowany przez uszkodzenie obwodowego albo centralnego układu nerwowego i jest utrzymywany przez nieprawidłowe przetwarzanie somatosensoryczne. Jest dużo materiałów dowodowych dotyczących aktywności zarówno metabotropowych receptorów glutaminowych (mglurs) Grupy I (mglur1 i mglur) (M. E. Fundytus, CS Drugs 1:29-8 (2001)) jak i receptorów waniloidowych (VR1) (V. Di.Marzo i inni, Current Opinion in eurobiology 12: 372-379 (2002)) z przetwarzaniem bólu. Inhibicja mglur1 lub mglur zmniejsza ból, jak pokazano w leczeniu in vivo przeciw-ciałami selektywnymi dla mglur1 albo mglur, gdzie ból neuropatyczny u szczurów był osłabiony (M. E. Fundytus i inni, euroreport 9:731-73 (1998)). Wykazano również, że antysensowy knock-down oligonukleotydu mglur1 łagodzi zarówno ból neuropatyczny jak i zapalny (M. E. Fundytus i inni, British Journal of Pharmacology 132:34-367 (2001); M. E. Fundytus i inni, Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Małocząsteczkowi antagoniści mglur - in vivo osłabiający
3 10 1 20 2 30 ból w modelach zwierzęcych są ujawnieni w np. K. Walker i inni, europharmacology 40:1-9 (2000) i A. Dogrul i in., euroscience Letters 292:11-118 (2000)). ocyceptywny ból był tradycyjnie leczony przez podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, trisalicylan magnezowy choliny, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproksen; lub opioidowych środków przeciwbólowych, łącznie z morfiną, hydromorfonem, metadonem, leworfanolem, fentanylem, oksykodonem, i oksymorfonem. Id. a dodatek do wymienionych powyżej terapii, ból neuropatyczny, który może być trudny do leczenia, był również leczony środkami przeciwpadaczkowymi (np. gabapentyną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, topiramatem, fenytoiną), antagonistami MDA (np., ketaminą, dekstro-metorfanem), miejscowo lidokainą (dla nerwobóli poopryszczkowych), i tricyklicznymi antydepresantami (np., fluoksetyną, sertraliną i amitriptyliną). Ból był tradycyjnie leczony poprzez podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicyliowy, trisalicylan magnezowy choliny, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproksen; lub opioidowych środków przeciwbólowych łącznie z morfiną, hydromorfonem, metadonem, leworfanolem, fentanylem, oksykodonem, i oksymorfonem. Id. ietrzymanie moczu (UI) jest to niekontrolowane oddawanie moczu, zwykle powodowane przez niestabilność mięśnia-wypieracza pęcherza. UI dotyka ludzi w każdym wieku i stanach zdrowia fizycznego, zarówno w ośrodkach opieki zdrowotnej jak i w ogóle społeczeństwa. Fizjologiczne skurcze pęcherza powodowane są w dużej części poprzez indukowaną acetylocholiną stymulację miejsc wiążących pozazwojowych receptora muskarynowego na mięśniu gładkim pęcherza. Leczenie UI obejmuje podawanie leków mających właściwości rozkurczające pęcherz, co pomaga kontrolować nadaktywność mięśnia-wypieracza pęcherza. a przykład, antycholinergiki takie jak bromek propanteliny i glikopirolan, i kombinacje leków zwiotczających mięśnie gładkie takie jak kombinacja racemicznej oksybutyniny i dicyklominy lub antycholinergika, były stosowane do leczenia UI (patrz, np., A.J. Wein, Urol. Clin.. Am. 22:7-77 (199); Levin i inni, J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke i inni, S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur i inni, Anaesthesia 38:119-1204 (1983)). Te leki są nieskuteczne, jednak u wszystkich pacjentów mających niehamowane skurcze pęcherza. Podawanie leków antycholinergicznych stanowi podstawę leczenia tego typu. Żadna z istniejących na rynku terapii lekowych UI nie osiągnęła całkowitego sukcesu we wszystkich grupach pacjentów z UI, żadne leczenie nie przebiegało bez znaczących
4 10 1 20 niekorzystnych efektów ubocznych. a przykład, senność, suchość w ustach, zaparcia, nieostrość widzenia, bóle głowy, częstoskurcz i arytmia serca, które są związane z aktywnością antycholinergiczną tradycyjnych leków przeciwko UI, mogą występować często, i niekorzystnie wpływać na podatność pacjentów. Jednak, pomimo dominujących niechcianych efektów antycholinergicznych u wielu pacjentów, leki antycholinericzne są obecnie przepisywane pacjentom mającym UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). Wrzody są wrażliwymi miejscami pojawiającymi się gdy wyściółka przewodu trawiennego ulega erozji przez kwasy żołądkowe lub soki trawienne. Wrażliwe miejsca są zazwyczaj dobrze określonymi okrągłymi lub owalnymi zmianami początkowo pojawiającymi się w żołądku i duodenum. U około 1 na 10 osób rozwija się wrzód. Wrzody rozwijają się jako rezultat braku równowagi pomiędzy czynnikami kwasowo-wydzielniczymi, znanymi również jako czynniki agresywne takie jak kwas żołądkowy, pepsyna, infekcja Helicobacter pylori, i lokalne czynniki śluzówkowo-ochronne, takie jak wydzielanie wodorowęglanu, śluzu, i prostaglandyn. Leczenie wrzodów typowo obejmuje redukowanie lub hamowanie czynników agresywnych. a przykład, środki zobojętniające kwas takie jak wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, wodorowęglan sodu, i wodorowęglan wapnia mogą być stosowane do zobojętniania kwasów żołądkowych. Środki zobojętniające kwas mogą jednak powodować zasadowicę, prowadzącą do nudności, bólów głowy, i osłabienia. Środki zobojętniające kwas mogą również przeszkadzać w absorpcji innych leków do krwioobiegu i powodować biegunkę. Antagoniści H 2, tacy jak cimetydyna, ranitydyna, famotydyna, i nizatydyna, są równie stosowani do leczenia wrzodów. Antagoniści H 2 wzmagają gojenie się wrzodów poprzez 2 zmniejszenie wydzielania kwasów żołądkowych i enzymów trawiennych wywołane przez histaminę i innych agonistów H 2 w żołądku i dwunastnicy. Jednakże antagoniści H 2 mogą powodować powiększenie piersi i impotencję u mężczyzn, zmiany umysłowe (szczególnie u starszych), bóle głowy, zawroty, nudności, mięśniobóle, biegunkę, wysypkę, i gorączkę. Inhibitory H +, K + - ATPazy takie jak omeprazol i lansoprazol są również stosowane 30 do leczenia wrzodów. Inhibitory H +, K + - ATPazy hamują wytwarzanie enzymów używanych przez żołądek do wydzielania kwasu. Efekty uboczne związane z inhibitorami H +, K + - ATPazy obejmują nudności, biegunkę, kolkę brzucha, ból głowy, zawroty, senność, wysypki na skórze, i nieustaloną podwyższoną aktywność aminotransferaz w osoczu.
10 1 20 2 30 Sukralfat jest także stosowany w leczeniu wrzodów. Sukralfat przylega do komórek nabłonka i uważa się, że tworzy powłokę ochronną przy podstawie wrzodu wzmagając gojenie się. Sukralfat, jednakże może powodować zaparcia, suchość w ustach, i przeszkadzać w absorpcji innych leków. Antybiotyki są stosowane, gdy Helicobacter pylori jest podstawową przyczyną wrzodów. Często terapia antybiotykowa jest łączona z podawaniem związków bizmutu, takich jak zasadowy salicylan bizmutawy i koloidalny cytrynian bizmutu. Uważa się, że związki bizmutu zwiększają wydzielanie śluzu i HCO - 3, hamują aktywność pepsyny, i działają antybakteryjnie przeciwko H. pylori. Jednakże przyjmowanie związków bizmutu może prowadzić do podwyższenia stężeń Bi +3 w osoczu krwi i może przeszkadzać w absorpcji innych leków. Analogi prostaglandyn, takie jak misoprostal, hamują wydzielanie kwasu i stymulują wydzielanie śluzu i wodorowęglanu i są również stosowane do leczenia wrzodów, szczególnie wrzodów u pacjentów. którzy wymagają niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Jednakże, skuteczne, doustne dawki analogów prostaglandyn mogą powodować biegunkę i kurcze brzucha. W dodatku, niektóre analogi prostaglandyn są środkami powodującymi poronienie. Karbenoksolon, mineralny kortykoid, może być również stosowany do leczenia wrzodów. Wydaje się, że karbenoksolon zmienia skład i ilość śluzu, tym samym zwiększając barierę śluzową. Jednakże, karbenoksolon, może prowadzić do zatrzymania a + i płynów, nadciśnienia, hipokalemii, i osłabienia tolerancję glukozy. Cholinergiczny antagonista muskarynowy taki jak pirenzapina i telenzapina, może być również stosowany do redukcji wydzielania kwasów i leczenia wrzodów. Efekty uboczne muskarynowego cholinergicznego antagonisty obejmują suchość w ustach, nieostrość widzenia, i zaparcia. The Merck Manual of Medical Information 496-00 (R. Berkow ed., 1997) i Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-91 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). Zapalna choroba jelit (inflammatory-bowel disease IBD ) jest chronicznym zaburzeniem w którym powstaje zapalenie jelita, często powodując nawracające kurcze brzucha i biegunkę. Dwa typy IBD to choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Choroba Crohna, która może obejmować miejscowe zapalenie jelit, ziarniakowe zapalenie jelita krętego, i zapalenie jelita krętego i okrężnicy, jest chronicznym zapaleniem ściany jelita. Choroba Crohna występuje w równej mierze u obu płci i jest bardziej powszechna u Żydów pochodzenia wschodnioeuropejskiego. ajwięcej przypadków choroby
6 10 1 20 2 30 Crohna rozpoczęła się przed 30 rokiem życia i większość zaczęła się pomiędzy wiekiem 14 i 24 lat. Choroba ta typowo dotyka całą grubość ściany jelita. Ogólnie choroba ta atakuje najniższą część jelita cienkiego (jelito kręte) oraz jelito grube, ale może również wystąpić w dowolnej części przewodu pokarmowego. Wczesne symptomy choroby Crohna to chroniczna biegunka, skurczowy ból brzucha, gorączka, utrata apetytu, i utrata wagi. Komplikacje związane z chorobą Crohna obejmują rozwój zaparć jelitowych, nieprawidłowe połączenie przewodów (przetoki), i ropnie. Ryzyko raka jelita grubego jest zwiększona u ludzi mających chorobę Crohna. Często choroba Crohna jest związana z innymi zaburzeniami takimi jak kamienie żółciowe, niedostateczna absorpcja substancji odżywczych, skrobiawica, zapalenie stawów, zapalenie nadtwardówki, aftowe zapalenie jamy ustnej, rumień guzowaty, piodermia zgorzelinowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zapalenie błony naczyniowej oka i pierwotne stwardniające zapalenie dróg moczowych. ie jest znane lekarstwo na chorobę Crohna. Kurcze i biegunka, efekty uboczne związane z chorobą Crohna, mogą być łagodzone przez leki antycholinergiczne, difenoksylat, loperamid, deodoryzowana nalewka z opium, lub kodeina. Zwykle, lek jest przyjmowany doustnie przed posiłkiem. Antybiotyki o szerokim spektrum działania są często podawane w celu leczenia symptomów choroby Crohna. Antybiotyk metronidazol jest często podawany, gdy choroba atakuje jelito grube lub powoduje ropnie i przetoki wokół odbytu. Jednakże, długotrwałe stosowanie metronidazolu, może uszkodzić nerwy, powodując uczucie mrowienia w rękach i nogach. Sulfasalazyna i chemicznie podobne leki mogą stłumić łagodne zapalenie, szczególnie w jelicie grubym. Jednakże, leki te są mniej skuteczne w nagłych, ostrych reaktywacjach choroby. Kortykosteroidy, takie jak prednison, zmniejszają gorączkę i biegunkę i łagodzą ból i wrażliwość brzucha, jednakże, niezmiennie skutkuje serią efektów ubocznych takich jak wysoki poziom cukru we krwi, zwiększone ryzyko infekcji, osteoporoza, zatrzymanie wody i łamliwość skóry. Leki takie jak azatiopryna i merkaptopuryna mogą obejmować układ immunologiczny i są często skuteczne w leczeniu choroby Crohna u pacjentów którzy nie reagują na inne leki. Jednakże, leki te zazwyczaj wymagają 3 do 6 miesięcy zanim zaczną przynosić korzyści i mogą wywołać poważne efekty uboczne takie jak alergie, zapalenie trzustki i obniżyć liczbę białych ciałek krwi. Gdy choroba Crohna powoduje zator w jelicie lub gdy ropnie lub przetoki nie leczą się, w celu usunięcia chorych fragmentów jelita może być konieczny zabieg chirurgiczny. Jednakże, operacja nie leczy choroby, i zapalenie ma tendencję do nawrotów w miejscach
7 10 1 20 2 30 połączenia jelit. W prawie połowie przypadków konieczna jest druga operacja. The Merck Manual of Medical Information 28-30 (R. Berkow ed., 1997). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest chroniczną chorobą, w której powstaje zapalenie i owrzodzenie prowadzące do epizodycznych krwawych biegunek, skurczów brzucha i gorączki. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego zazwyczaj rozpoczyna się pomiędzy 1 i 30 rokiem życia, jednakże u małej grupy ludzi ich pierwszy atak następuje pomiędzy 0 i 70 rokiem życia. W przeciwieństwie do choroby Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego nigdy nie atakuje jelita cienkiego i nigdy nie atakuje całej grubości jelita. Choroba ta zazwyczaj rozpoczyna się w odbytnicy i w okrężnicy esowatej i przypuszczalnie przerzuca się częściowo lub całkowicie na jelito grube. Przyczyna wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest nieznana. Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest ukierunkowane na opanowanie zapalenia, zmniejszenie objawów, i uzupełniane utraconych płynów i składników odżywczych. Leki antycholinergiczne i niskie dawki difenoksylanu lub loperamidu podaje się do leczenia łagodnej biegunki. W przypadku silniejszej biegunki podawne są wyższe dawki difenoksylanu lub loperamidu, lub deodoryzowana nalewka z opium lub kodeiny. Sulfasalazyna, olsalazie, prednison, lub mesalamina mogą być zastosowane w celu złagodzenia zapalenia. Azatiopryna i merkaptopurina sa stosowane dla utrzymania remisji u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy inaczej wymagaliby długoterminowego leczenia kortykosteroidowego. W ciężkich przypadkach wrzodziejącego zapalenia jelita grubego pacjent jest hospitalizowany i podaje się mu dożylnie kortykosteroidy. Pacjenci z ciężkim krwawieniem z odbytu mogą wymagać transfuzji i płynów dożylnych. Jeśli rozwija się toksyczne zapalenie okrężnicy i leczenie nie udaje się, może być konieczna chirurgia w celu usunięcia jelita grubego. ie-nagląca operacja może być przeprowadzona jeśli zdiagnozowano nowotwór, wykryto zmiany przedrakowe, lub gdy nieprzerwana chroniczna choroba prowadziłaby do inwalidztwa pacjenta lub uzależniałaby go od wysokich dawek kortykosteroidów. Całkowite usunięcie jelita grubego i odbytu definitywnie leczy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. The Merck Manual of Medical Information 30-32 (R. Berkow wyd., 1997) i Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9 th ed. 1996). Syndrom jelita nadwrażliwego (irritable-bowel syndrome IBS ) jest zaburzeniem ruchliwości całego przewodu pokarmowego, wywołującym ból brzucha, zaparcia, i/lub biegunki. IBS dotyka trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn. W syndromie jelita nadwrażliwego IBS bodźce takie jak stres, dieta, leki, hormony, lub czynniki drażniące mogą
8 10 1 20 2 30 powodować nieprawidłowe zwężenie przewodu żołądkowo-jelitowego. Podczas wystąpienia IBS, zwężenia przewodu żołądkowo-jelitowego stają się silniejsze i bardziej cząste, co powoduje szybkie przejście pokarmu i kału przez jelito cienkie, często prowadząc do biegunki. Kurcze wynikają z silnych zwężeń jelita grubego i zwiększają wrażliwość receptorów bólowych w jelicie grubym. Są dwa główne typy IBS. Pierwszy typ, typ okrężnicy spastycznej, jest zwykle powodowany przez jedzenie, i zazwyczaj wywołuje okresowe zaparcia i biegunki połączone z bólem. Często w stolcu pojawia się śluz. Ból może objawić się atakami ciągłego tępego pobolewania lub skurczami, zazwyczaj w dolnej części brzucha. Osoba cierpiąca na IBS typu okrężnicy spastycznej może również doświadczyć wzdęć, gazów, nudności, bólów głowy, zmęczenia, depresji, niepokoju, i trudności z koncentracją. Drugi typ IBS zazwyczaj powoduje bezbolesne biegunki lub zaparcia. Biegunka może nastąpić nagle i niezwykle natarczywie. Często biegunka występuje zaraz po posiłku i czasami może wystąpić niezwłocznie po przebudzeniu. Leczenie IBS typowo wymaga modyfikacji diety pacjenta cierpiącego na IBS. Często zaleca się by pacjent chory na IBS unikał fasoli, kapusty, sorbitolu, i fruktozy. iskotłuszczowa, wysokobłonnikowa dieta często pomaga niektórym pacjentom cierpiącym na IBS. Regularna aktywność fizyczna może również pomóc we właściwym funkcjonowaniu przewodu pokarmowego. Leki takie jak propantelina które spowalniają działanie przewodu pokarmowego są zwykle nieskuteczne w leczeniu IBS. Leki przeciwbiegunkowe, takie jak difenoksylat i loperamid, pomagają na biegunkę. The Merck Manual of Medical Information 2-26 (R. Berkow ed., 1997). Pewne środki farmaceutyczne były podawane w celu leczenia uzależnień. Patent US,6,838, Mayer i inni, ujawnia użycie nietoksycznych środków blokujących MDA podawanych wraz z substancjami uzależniającymi w celu zapobiegania powstawaniu tolerancji lub objawów abstynencji. Patent US,74,02 (Rose i inni), ujawnia współpodawanie substancji uzależniającej z antagonistą by częściowo blokować efekty farmakologiczne substancji uzależniającej. Patent US,07,341 (Mendelson i inni) ujawnia zastosowanie mieszanki opiat/antagonista do leczenia uzależnienia od kokainy i opiatów. Patent US,232,934 (Downs) ujawnia podawanie 3-fenoksypirydyny do leczenia uzależnień. Patenty US,039,680 i,198,49 (Imperato i inni) ujawniają zastosowanie antagonistów serotoniny do leczenia uzależnienia chemicznego. Patent US,6,837 (estler i inni) ujawnia wlew BDF lub czynnika wzrostu T-4 w celu zahamowania odwrotnych adaptywnych zamian neurologicznych które korelują ze zmianami behawioralnymi
9 10 1 20 2 30 uzależnionych osobników. Patent US,762,92 (Sagan) ujawnia wszczepianie zakapsułkowanych rdzeniowych komórek nadnercza w centralny układ nerwowy zwierzęcia w celu hamowania rozwoju nietolerancji opioidu. Patent US 6,204,284 (Beer i inni) ujawnia racemiczny (±)-1-(3,4-dichlorofenylo)-3-azabicyklo-[3.1.0]heksan stosowany do zapobiegania lub łagodzenia objawów abstynencji wynikającej z uzależnienia od leków i do leczenia uzależnień chemicznych. Bez leczenia, choroba Parkinsona postępuje do stanu sztywnego bezruchu w którym pacjenci nie są w stanie opiekować się sobą. Śmierć jest często następstwem powikłań wynikających z bezruchu, włączając zachłystowe zapalenie płuc lub zator tętnicy płucnej. Leki powszechnie stosowane do leczenia choroby Parkinsona obejmują karbidopę/lewodopę, pergolid, bromokryptynę, selegilinę, amantadynę, i chlorowodorek triheksyfenidylu. Pozostaje jednak zapotrzebowanie na leki użyteczne do leczenia choroby Parkinsona i posiadające polepszony profil terapeutyczny. Obecnie, benzodiazepiny są najpowszechniej stosowanymi środkami przeciwlękowymi dla uogólnionych zaburzeń lękowych. Jednakże, benzodiazepiny niosą ze sobą ryzyko pogorszenia poznawania i wyuczonych funkcji motorycznych, szczególnie u osób starszych, u których mogą skutkować dezorientacją, halucynacjami, i upadkami ze złamaniami. Środki uspokajające są często przepisywane do leczenia lęków. Azapirony, takie jak buspiron, są także stosowane do leczenia umiarkowanych lęków. Jednak, azapirony są mniej użyteczne do leczenia ciężkich lęków połączonych z atakami paniki. Przykłady leków do leczenia ataków i epilepsji obejmują karbamazepinę, etosuksimid, gabapentynę, lamotriginę, fenobarbital, fenytoinę, primidon, kwas walproinowy, trimetadion, benzodiazepiny, γ-winylo GABA-ę, acetazolamid, i felbamat. Jednakże, leki przeciwatakowe mogą mieć efekty uboczne takie jak senność; nadaktywność; halucynacje; niemożność koncentracji; toksyczność względem centralnego i obwodowego układu nerwowego, taka jak oczopląs, ataksja, podwójne widzenie i zawroty głowy; rozrost dziąseł; zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, ból nadbrzusza i anoreksję; skutki endokrynowe takie jak inhibicja wazopresyny, hiperglikemia, cukromocz, osteomalacja; i nadwrażliwość taka jak wysypka szkarlatynopodobna, wysypka odropodobna, syndrom Stevensa-Johnsona, układowy toczeń rumieniowaty, i martwica wątroby; i reakcje hematologiczne takie jak aplazja czerwonych krwinek, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, i niedokrwistość megalo-blastyczna. The Merck Manual of Medical Information 34-30 (R. Berkow ed., 1997).
10 10 1 20 2 30 Oznaki ataków różnią się w zależności od tego jaka część mózgu jest chora. Oznaki obejmują utratę lub nienormalne wrażenia w rękach lub nogach lub po jednej stronie ciała, słabość lub paraliż ręki lub nogi lub jednej części ciała, częściową utratę wzroku lub słuchu, podwójne widzenie, zawroty głowy, zamazaną mowę, trudność w myśleniu o właściwym słowie lub wymówieniu go, niemożność rozpoznania części ciała, niezwykłe ruchy, utratę kontroli pęcherza, nierównowagę, i upadki, i zasłabnięcia. Symptomy mogą być trwałe i mogą być związane ze śpiączką lub otępieniem. Przykłady leków do leczenia ataków obejmują antykoagulanty takie jak heparyna, leki które rozbijają skrzepy takie jak streptokinaza lub tkankowy aktywator plazminogenu, i leki które redukują puchnięcie takie jak mannitol lub kortykosteroidy. The Merck Manual of Medical Information 32-3 (R. Berkow ed., 1997). Świąd jest niemiłym wrażeniem które pobudza drapanie. Konwencjonalnie, świąd jest leczony fototerapią ultrafioletem B lub PUVA lub środkami terapeutycznymi takimi jak naltrekson, nalmefen, danazol, trójcykliczne, i antydepresanty. Selektywni antagoniści metabotropowego receptora glutaminowego ( mglur ) wykazali natężoną aktywność przeciwbólową in vivo w modelach zwierzęcych (K. Walker i inni, europharmacology 40:1-9 (2000) i A. Dogrul i inni, euroscience Letters, 292(2):11-118 (2000)). Selektywni antagoniści receptora mglur wykazali również natężoną aktywność przeciwlękową i antydepresyjną in vivo w modelach zwierzęcych (E. Tatarczynska i inni, Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) i P.J.M. Will i inni, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)). Selektywni antagoniści receptora mglur wykazali również natężoną aktywność przeciwko chorobie Parkinsona in vivo (K. J. Ossowska i inni, europharmacology 41(4):413-20 (2001) i P.J.M. Will i inni, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)). Selektywni antagoniści receptora mglur wykazali również natężoną aktywność przeciwuzależnieniową in vivo (C. Chiamulera i inni, ature euroscience 4(9):873-74 (2001)). Publikacja międzynarodowego zgłoszenia r. WO 01/027107 przedstawia klasę związków heterocyklicznych które są inhibitorami wymiany sód/proton. Publikacja międzynarodowego zgłoszenia r. WO 99/37304 przedstawia podstawione związki oksoazaheterocykliczne użyteczne do inhibitowania czynnika Xa.
11 Opis patentowy US r. 6,248,76 dla Anthony i in. i publikacja międzynarodowego zgłoszenia r. WO 97/3866 przedstawiają klasę związków zawierających piperydynę które inhibitują transferazę farnezylo-proteinową (Ftaza). Publikacja międzynarodowego zgłoszenia r. WO 98/31669 przedstawia aromatyczne aminy pochodzące od cyklicznych amin użyteczne jako leki antydepresyjne. Publikacja międzynarodowego zgłoszenia r. WO 97/28140 opisuje klasę piperydyn pochodzących od 1-(piperazyn-1-ylo)arylo(oksy/amino)karbonylo-4-arylo-piperydyny, które są użyteczne jako antagoniści inhibitora -HT 1Db. 10 Publikacja międzynarodowego zgłoszenia r. WO 97/3866 przedstawia klasę związków zawierających piperydynę, które inhibitują transferazę farnezylo-proteinową Opis patentowy US r. 4,797,419 dla Moos i in. przedsawia klasę związków mocznikowych do stymulacji uwalniania acetylocholiny i użytecznych do leczenia objawów zaburzeń procesów poznawczych związanych z wiekiem, charakteryzowanych przez obniżoną produkcję lub uwalnianie w mózgu acetylocholiny. 1 Opis patentowy US r.,891,889 przedstawia klasę związków podstawionej piperydyny które są użyteczne jako inhibitory transferazy farnezylo-proteinowej i farnezylacji onkogenowego białka Ras. WO 02/18348 ujawnia pochodne chinazoliny jako antagonistów alfa-1 andrendergicznych. 20 EP 0 333 02 ujawnia 1-karbonylowe pochodne 4-arylo-4-aryloksypiperydyn użyteczne do łagodzenia bólu, oraz leczenia konwulsji. WO 03/029199 ujawnia pochodne benzenu, które wykazują agonizm receptora wanilloidowego i są użyteczne jako leki prewencyjne i terapeutyczne w częstomoczu i leki przeciwbólowe w nietrzymaniu moczu. 2 30 WO 99/10313 ujawnia pochodne n-aroilofenyloalaniny, które są aktywne jako inhibitory wiązania między VCAM-1 i komórkami z ekspresją VLA-4. Istnieje wyraźne zapotrzebowanie na nowe leki,, które są przydatne do leczenia lub zapobiegania bólu, UI, wrzodów, IBD, IBS, zaburzeń spowodowanych uzależnieniami, choroby Parkinsona, parkinsonizmu, lęku, epilepsji, udaru, ataków, stanów świądowych, psychoz, zaburzeń poznawczych, niedoboru pamięci, ograniczenia funkcji mózgu, pląsawicy Huntingtona, ALS, demencji, retinopatii, kurczy mięśni, migreny, wymiotów, dyskinezy, lub depresji u zwierząt.
12 Przytaczanie jakichkolwiek referencji w Sekcji 2 obecnego zgłoszenia nie jest konstruowane jako przyznanie, że taka referencja stanowi stan techniki dlamobecnego zgłoszenia. 3. STRESZCZEIE WYALAZKU iniejszy wynalazek obejmuje związki o wzorze (I): Ar 1 R 4 (R 3 ) m X H Ar 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których Ar 1 oznacza 10 Ar 2 oznacza X oznacza O, S, -C, -OH, lub -OR 10 ; R 1 oznacza -H, -fluorowiec, -CH 3, -O 2, -C, -OH, -OCH 3, -H 2, C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, lub -CH 2 (fluorowiec); 1 każdy R 2 oznacza niezależnie: (a) -fluorowiec, -OH, -C, O 2, lub -H 2 ; (b) -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )tri-
13 cykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy R 3 oznacza niezależnie: (a) -fluorowiec, -C, -OH, -O 2, lub -H 2 ; 10 (b) -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )-bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )-tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; 1 R 4 oznacza -OH, -OCF 3, -fluorowiec, -(C 1 -C 6 )alkil, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -CH(fluorowco) 2, -CF 3, -OR 10, -SR 13, -COOH, -COOR 10, -C(O)R 10, -C(O)H, -OC(O)R 10, -OC(O)HR 10, -HC(O)R 13, -CO(R 13 ) 2, -SO 2 R 10, lub O 2 ; każdy R oznacza niezależnie -C, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -fluorowiec, - 3, -O 2, -(R 7 ) 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, lub -OC(O)OR 7 ; 20 każdy R 6 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )- cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), -C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy R 7 oznacza niezależnie -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )- cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -C(fluorowiec) 3, - CH(fluorowiec) 2, lub CH 2 (fluorowiec); 2 R 8 i R 9 oznaczają niezależnie -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )- cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -CH 2 C-(fluorowiec) 3, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), -C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; 30 R 10 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil; każdy R 13 oznacza niezależnie:
14 (a) -H, lub -(C 1 -C 4 )alkil; lub (b) -fenyl lub -(3- do -członowy)heteroaryl z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy R 14 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -CH 2 C(fluorowiec) 3, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), -C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy fluorowiec oznacza niezależnie -F, -Cl, -Br, lub -I; 10 n oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 3; p oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 2; q oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 4; i m oznacza 0 lub 1. iniejszy wynalazek obejmuje także związki o wzorze (II): (R 2 ) n R 4 R 1 (R 3 ) m x H Ar 3 1 (II) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których Ar 3 oznacza X oznacza O, S, -C, -OH, lub -OR 10 ; (R 11 ) r (R 9 ) s ; lub 20 R 1 oznacza -fluorowiec, -CH 3, -O 2, -C, -OH, -OCH 3, -H 2, C(fluorowiec) 3, -CH- (fluorowiec) 2, lub -CH 2 (fluorowiec); każdy R 2 oznacza niezależnie:
1 (a) -fluorowiec, -OH, lub -H 2 ; (b) -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )- bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )- tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy R 3 oznacza niezależnie: (a) -fluorowiec, -C, -OH, -O 2, lub -H 2 ; 10 1 (b) -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )-bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )-tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; R 4 oznacza -OH, -OCF 3, -fluorowiec, -(C 1 -C 6 )alkil, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -CH(fluorowiec) 2, -CF 3, -OR 10, -SR 13, -COOH, -COOR 10, -C(O)R 10, -C(O)H, -OC(O)R 10, -OC(O)HR 10, -HC(O)R 13, -CO(R 13 ) 2, -SO 2 R 10, lub O 2 ; 20 każdy R oznacza niezależnie -C, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -fluorowiec, - 3, -O 2, -(R 7 ) 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, lub -OC(O)OR 7 ; każdy R 6 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )-cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), - C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; 2 30 każdy R 7 oznacza niezależnie -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )- cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -C(fluorowiec) 3, -CH-( fluorowiec) 2, lub CH 2 (fluorowiec); każdy R 9 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -(C -C 8 )- cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -CH 2 C(fluorowiec) 3, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), -C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; R 10 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil;
16 każdy R 11 oznacza niezależnie -C, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -flurowiec, - 3, -O 2, -(R 7 ) 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, lub -OC(O)OR 7 ; każdy R 13 oznacza niezależnie: (a) -H lub -(C 1 -C 4 )alkil; lub (b) -fenyl lub -(3- do -członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy fluorowiec oznacza niezależnie -F, -Cl, -Br, lub -I; n oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 3; r oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 6; 10 s oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do ; i m oznacza 0 or 1. iniejszy wynalazek obejmuje również związki o wzorze (III): Ar 1 R 4 (R 3 ) m X H Ar 3 (III) i ich farmaceutyczne dopuszczalne sole, w których, 1 Ar 1 oznacza grupę Ar 3 oznacza grupę X oznacza O, S, -C, -OH, lub -OR 10 ; (R 11 ) r (R 9 ) s lub ;
17 R 1 oznacza -H, -fluorowiec, -CH 3, -O 2, -C, -OH, -OCH 3, -H 2, C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, lub -CH 2 (fluorowiec); każdy R 2 oznacza niezależnie: (a) -fluorowiec, -OH, -C, O 2, lub -H 2 ; 10 (b) -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )-bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )-tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy R 3 oznacza niezależnie: (a) -fluorowiec, -C, -OH, -O 2, lub -H 2 ; 1 20 (b) -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )-bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )-tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R ; lub (c) -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; R 4 oznacza -OH, -OCF 3, -fluorowiec, -(C 1 -C 6 )alkil, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -CH(fluorowiec) 2, -CF 3, -OR 10, -SR 13, -COOH, -COOR 10, -C(O)R 10, -C(O)H, -OC(O)R 10, -OC(O)HR 10, -HC(O)R 13, -CO(R 13 ) 2, -SO 2 R 10, lub O 2 ; każdy R oznacza niezależnie -C, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -fluorowiec, - 3, -O 2, -(R 7 ) 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, lub -OC(O)OR 7 ; 2 30 każdy R 6 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )-cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), -C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; każdy R oznacza niezależnie -H, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )- cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, lub CH 2 (fluorowiec); każdy R 9 oznacza niezależnie -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkinyl, -(C 3 -C 8 )- cykloalkil, -(C -C 8 )cykloalkenyl, -fenyl, -(3- do -członowy)heterocykl, -CH 2 C(fluorowiec) 3,
18 -C(fluorowiec) 3, -CH(fluorowiec) 2, -CH 2 (fluorowiec), -C, -OH, -fluorowiec, - 3, -O 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7, lub -S(O) 2 R 7 ; R 10 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil; każdy R 11 oznacza niezależnie -C, -OH, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -fluorowiec, - 3, -O 2, -(R 7 ) 2, -CH=R 7, -R 7 OH, -OR 7, -COR 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, lub -OC(O)OR 7 ; każdy R 13 oznacza niezależnie: (a) -H lub -(C 1 -C 4 )alkil; lub 10 (b) -fenyl lub -(3- do -członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6 ; każdy fluorowiec oznacza niezależnie -F, -Cl, -Br, lub -I; p oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 2; r oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do 6; s oznacza liczbę całkowitą rzędu od 0 do ; i 1 20 2 30 m oznacza 0 lub 1. Związek o wzorze (I), (II) lub (III) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ( Związek Piperydynowy ) jest przydatny do leczenia lub zapobiegania bólu, UI, wrzodów, IBD, IBS, zaburzeń spowodowanych uzależnieniami, choroby Parkinsona, parkinsonizmu, lęków, epilepsji, udarów, ataków, stanów świądowych, psychoz, zaburzeń poznawczych, niedoboru pamięci, ograniczenia funkcji mózgu, pląsawicy Huntingtona, ALS, demencji, retinopatii, kurczy mięśni, migreny, wymiotów, dyskinezy, lub depresji (każdy jest Stanem ) u zwierzęcia. Wynalazek ten dotyczy także kompozycji zawierających skuteczną ilość Związku Piperydynowego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę. Kompozycje te są przydatne do leczenia lub zapobiegania Stanu u zwierzęcia. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania skutecznej ilości Związku Piperydynowego do wytwarzania leku do leczenia Stanu, obejmujących podawanie zwierzęciu będącemu w takiej potrzebie skutecznych ilości Związku Piperydynowego. Wynalazek dalej dotyczy sposobów inhibicji funkcji Receptora Waniloidowego 1 ( VR1 ) w komórce, zgodnie z zastrzeżeniem 40, obejmujących kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji VR1 ze skuteczną ilością Związku Piperydynowego. Ponadto wynalazek dalej dotyczy sposobów inhibicji funkcji mglur w komórce,
19 10 obejmujących kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji mglur ze skuteczną ilością Związku Piperydynowego. Ponadto wynalazek dalej dotyczy sposobów inhibicji funkcji metabotropowych receptora glutaminowego 1 ( mglur1 ) w komórce, obejmujących kontaktowanie komórki zdolnej do ekspresji mglur1 ze skuteczną ilością Związku Piperydynowego. Ponadto wynalazek dalej dotyczy sposobów wytwarzania kompozycji, obejmujących etap zmieszania Związku Piperydynowego i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub zaróbki. Ponadto wynalazek dalej dotyczy zestawu obejmującego pojemnik zawierający skuteczną ilość Związku Piperydynowego. Obecny wynalazek może być pełniej zrozumiany w odniesieniu do następującego szczegółowego opisu i przykładów ilustratywnych. 4. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYALAZKU 4.1 ZWIĄZKI PIPERYDYOWE O WZORZE (I) 1 Jak stwierdzono powyżej, niniejszy wynalazek dostarcza Związków Piperydynowych o wzorze (I) Ar 1 R 4 (R 3 ) m X H i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których Ar 1, Ar 2, R 3, R 4, X, i m są jak określone powyżej dla związków piperydyny o wzorze (I). Ar 2 20 W jednym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirymidylową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirazynylową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydazynylową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę tiazanylową. 2 W innym wykonaniu, X oznacza O. W innym wykonaniu, X oznacza S.
20 W innym wykonaniu, X oznacza -C. W innym wykonaniu, X oznacza -OH. W innym wykonaniu, X oznacza -OR 10. W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza (R 14 ) q (R 14 ) q 10 W innym wykonaniu, n lub p oznacza 0. W innym wykonaniu, n lub p oznacza 1. W innym wykonaniu, m oznacza 0. W innym wykonaniu, m oznacza 1. 1 W innym wykonaniu, R 1 oznacza -H. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -fluorowiec. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -CH 3. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -O 2. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -C. 20 W innym wykonaniu, R 1 oznacza -OH. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -OCH 3. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -H 2. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -C(fluorowiec) 3. W innym wykonaniu, R 1 oznacza -CH(fluorowiec) 2. 2 W innym wykonaniu, R 1 oznacza -CH 2 (fluorowiec).
21 W innym wykonaniu, n lub p oznacza 1, a R 2 oznacza - fluorowiec, -C, -OH, -O 2, lub -H 2. 10 W innym wykonaniu, n lub p oznacza 1, a R 2 oznacza -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )-alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )- cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)-heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R. W innym wykonaniu, n lub p oznacza 1, a R 2 oznacza -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10-członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6. W innym wykonaniu, m oznacza 1 a R 3 oznacza -fluorowiec, -C, -OH, -O 2, lub-h 2 ; 1 W innym wykonaniu, m oznacza 1, a R 3 oznacza -(C 1 -C 10 )alkil, -(C 2 -C 10 )alkenyl, -(C 2 -C 10 )- alkinyl, -(C 3 -C 10 )cykloalkil, -(C 8 -C 14 )bicykloalkil, -(C 8 -C 14 )tricykloalkil, -(C -C 10 )-cykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )bicykloalkenyl, -(C 8 -C 14 )tricykloalkenyl, -(3- do 7-członowy)-heterocykl, lub -(7- do 10-członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R. W innym wykonaniu, m oznacza 1, a R 3 oznacza -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl lub -(- do 10- członowy)heteroaryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R 6. 20 W innym wykonaniu, m oznacza 1, a R 3 oznacza -CH 3. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -OH. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -OCF 3 W innym wykonaniu, R 4 oznacza -fluorowiec. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. 2 W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH 3. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH 2 OH. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH 2 Cl. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH 2 Br. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH 2 I. 30 W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH 2 F. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CH(fluorowiec) 2.
22 W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CF 3. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -O 2. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -OR 10. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -SR 13. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -C(O)R 10. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -COOH. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -C(O)H. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -COOR 10. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -OC(O)R 10. 10 W innym wykonaniu, R 4 oznacza -SO 2 R 10. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -OC(O)HR 10. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -HC(O)R 13. W innym wykonaniu, R 4 oznacza -CO(R 13 ) 2. 1 W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową, benzoimidazolilową, lub benzooksazolilową; a co najmniej jeden z R 8 i R 9 oznacza -H. W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza grupę (R 14 ) q, i q oznacza 1. W innym wykonaniu, Ar 2 oznacza 20 i q oznacza 1. (R 14 ) q, W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -fluorowiec, i Ar 2 i oznacza grupę benzotiazolilową. 2 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -F, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową.
23 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Cl, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Br, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -I, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -fluorowiec, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. 10 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -F, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Cl, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Br, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. 1 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -I, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -halo, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. 20 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -F, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Cl, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Br, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową 2 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -I, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -fluorowiec, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q.
24 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -F, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Cl, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Br, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. 10 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -I, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -fluorowiec, i Ar 2 oznacza 1 (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -F, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q.
2 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Cl, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Br, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -I, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. 10 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OH, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OH, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. 1 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OH, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OH, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. 20 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OH, i Ar 2 oznacza
26 (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -CH 3, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -CH 3, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -CH 3, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -CH 3, i Ar 2 oznacza 10 (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -CH 3, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. 1 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OR 10, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OR 10, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OR 10 i Ar 2 oznacza grupę benzooksazolilową. 20 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OR 10, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q.
27 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -OR 10, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -C(O)R 10, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -C(O)R 10, i Ar 2 oznacza grupę benzoimidazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -C(O)R 10, i Ar 2 oznacza grupę benzooksazozolilową. 10 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -C(O)R 10, i Ar 2 oznacza (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -C(O)R 10, i Ar 2 oznacza 1 (R 14 ) q. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza - fluorowiec, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -F, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. 20 W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Cl, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową. W innym wykonaniu, Ar 1 oznacza grupę pirydazynylową, X oznacza O, m oznacza 0, R 4 oznacza -Br, i Ar 2 oznacza grupę benzotiazolilową.