Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

HISTORIA TERAPII HIPOLIPEMIZUJĄCEJ LEKI WPROWADZENIE DO TERAPII 1. Kwas nikotynowy 1956 r. 2. Fibraty (klofibrat) 1963 r ;1975 r (fenofibrat) 3. Anionowe żywice jonowymienne (cholestyramina) 4.Probukol 1963 r. 1976 (Europa); 1978 USA 5.Statyny (lowastatyna) 1987 r. 6.Ezetimib 2002

30 4S -Pl CV ev vents % 25 20 15 10 5 0 Rx - statins Pl placebo Pra prawasstatin Atv- atorwastatin LIPID -Rx AFCAPS -Rx ASCOT -Rx Secondary prevention 4S -Rx CARE -Rx HPS -Rx TNT Atv10 TNT Atv80 PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) LDL-C mg/dl(mmol/l) HPS -Pl AFCAPS -Pl ASCOT -Pl CARE -Pl 140 (3.6) LIPID -Pl Primary prevention 6 WOSCOPS Pl WOSCOPS -Rx 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9:269-279; LaRosa JC et al. NEJM 2005;352:1425-1435.

Pacjenci wysokiego ryzyka 1 HeFH 2,3 LDL<100 mg/dl LDL<70 mg/dl LDL<100 mg/dl 23% LDL>100 76 % LDL>70 80% LDL>100 1. Jones PH, et al. J Am Heart Assoc. 2012 2. Stein EA, et al. Am J Cardiol. 2003 3. Pijlman AH, et al. Atherosclerosis. 2010

The PRIMO Study 4 The Prediction of Muscular Risk in Observational conditions (PRIMO) study was an observational study of muscular symptoms in an unselected population of 7924 patients receiving high-dose statin therapy in a usual care, outpatient setting in France. Statin PRIMO 1 % Patients with muscle complaints (N=832) Pravastatin 40 mg 10.9 Atorvastatin 40 80 mg 14.9 Simvastatin 40 80 mg 18.2 Fluvastatin XL 80 mg 5.1 Average 10.5 The USAGE Study 5 The Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE) was an online survey of 10 138 current and former statin users. Objective: gain insights into common behaviors and attitudes among current and former statin users Key finding: 29% of patients experience muscle-related side effects 29% experience muscle-related side effects 29% Among the 12% (n=1220) who discontinued, 62% discontinued due to muscle pain or weakness Among the 88% (n=8918) current statin users, muscle pain or weakness was reported by 25% 1. Cannon CP,N Engl J Med. 2004. 2. LaRosa JC, N Engl J Med. 2005; 3. Pedersen TR, JAMA. 2005. 4. Bruckert E. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 5. Cohen JD, J Clin Lipidol. 2012

Nicholls SJ Clev Clin J Med. 2012; 79:38-43 Aggresive LDL-C reduction with statins eliminates 1/3 of the expected CVD events

Rodzinna hipercholesterolemia (hofh, hefh) Pacjenci bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego LDL u których pomimo optymalnego leczenia statynami nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C Pacjenci u których stwierdzono nietolerancję statyn

Podwyższone stężenie Lp(a) TG Wysokie stężenie TLR i remnantów Niskie stężenie HDL-C Lp(a) HDL-C

STATYNY i..

Nowe leki hipolipemizujące Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157

Evolokumab GAUSS, RUTHERFORD, LAPLACE, MENDEL Alirokumab ODDYSSEY II COMBO, ODYSSEY FHI i FHI

Grupy docelowe pacjentów z: 1.bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których pomimo optymalnej terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C 2.heFH leczonych najwyższą tolerowaną dawką statyny i LDL-C 100mg/dl 3.nietolerancją statyn 4.podwyższonym stężeniem Lp(a)

Clinical update: European Heart Journal (2014) 35, 2146 2157 Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society Marina Cuchel*, Eric Bruckert, Henry N. Ginsberg, Frederick J. Raal, Raul D. Santos, Robert A. Hegele, Jan Albert Kuivenhoven, Børge G. Nordestgaard, Olivier S. Descamps, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Anne Tybjærg-Hansen, GeraldF.Watts,MaurizioAverna,CatherineBoileau,JanBore n,albericol.catapano, JoepC.Defesche,G.KeesHovingh,SteveE.Humphries,PetriT.Kovanen,LuisMasana, Pa ivi Pajukanta, Klaus G. Parhofer, Kausik K. Ray, Anton F. H. Stalenhoef, Erik Stroes, Marja-Riitta Taskinen, Albert Wiegman, Olov Wiklund, and M. John Chapman, for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia

Algorytm postępowania w homozygotycznej hipercholesterolemii Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157

LDL-C, Lp(a) Efekt krótkotrwały- 1x w tygodniu Działania niepożądane: hipotensja bóle brzucha nudności hipokalcemia niedobór żelaza reakcje alergiczne Bezpieczna w ciąży hofh- rozpocząć LDL-aferezy nie póżniej niż przed 8 r.ż., idealnie w 5 r.ż.

Terapia antysensowa rybosom może odczytywać sensowy łańcuch mrna tylko w tym kierunku. antysensowy łańcuch ma charakter uzupełniający (komplementarny) do mrna, blokuje odczyt sensowego łańcucha.

Właściwości farmakokinetyczne mipomersenu 1.Objętość dystrybucji 48.3 L/kg 2.Duże powinowactwo do wątroby i nerek 3.Wiązanie z białkami- 85% 4.T 1/2-30 dni 5.Wydalanie przez nerki minimalne przez pierwsze 24 h 6.Brak niekorzystnych interakcji ze statynami i lekami metabolizowanymi przez P450 Yu RZ Biochem Pharmacol 2009 Yu RZ Drug Metab Dispos 2007 Yu RZ Clin Pharmacokinet 2009

Badanie kontrolowane placebo n=36 z hipercholesterolemią (TC<300) Cel: bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetyka 4 tyg. obserwacja leczenie kilkukrotnie podawanymi dawkami pojedyncza dawka 1tydz. 2tydz. 3tydz. 4tydz. 50, 100, 200 lub 400mg i.v. s.c. s.c. s.c. Działania niepożądane: zaczerwienienie w miejscu iniekcji apob o 50% LDL-C o 35% Kastelein et al. Circulation 2006,114

Badanie Pacjenci Czas tyg Dawka mg Wyjściowy LDL mmol/l apo-b LDL HDL TG Lp(a) Akdim F Am.J. Cardiol. 2010 HeFH N=44 6 0 50 100 200 300 4.42 5.35 4.50 4.24 4.50-1 -10-8 -23* -33* 0-13 -11-21* -34* 8-1 -3-1 6-16 6 6-23 -22-3 -3-15 -17-24 300 4.50-33* -34* 6-22 -24 Raal FJ Lancet 2010 hofh N=51 26 0 200 10.4 11.4-2.5-27* -3.3-25* 3.9 15* 0.4-17* -7.9-31* Visser ME Eur Heart J 2012 nietolerancja statyn N=33 26 0 200 6.3 6.3-4.3-46* -2.0-47* -2.2 8.1 5.8-28* 0-27*

Badanie Pacjenci Czas tyg Dawka mg LDL Raal FJ Lancet 2010 hofh N=51 26 200-25* 2% - 82% Visser ME Eur Heart J 2012 nietolerancja statyn N=33 ISTOTNE 26 OBNIŻENIE 200 MAŁYCH -47* GĘSTYCH LDL o 56% 19% - 77%

Apolipoprotein B Synthesis Inhibition With Mipomersen in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Clinical Perspective by Evan A. Stein, Robert Dufour, Claude Gagne, Daniel Gaudet, Cara East, Joanne M. Donovan, Wai Chin, Diane L. Tribble, and Mary McGowan BADANIE III FAZY, RANDOMIZOWANE, Z ZASTOSOWANIEM PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY, PLACEBO Circulation Volume 126(19):2283-2292 November 6, 2012.

Plan badania Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292

WPŁYW TERAPII MIPOMERSENEM NA LDL-C, APO-B, Lp(a) LDL -28% Apo-B -26% Lp(a) -21% Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292 NIEBIESKI- PLACEBO, CZERWONY-MIPOMERSEN

Działania niepożądane Placebo N=41 Mipomersen N=83 Reakcje alergiczne w miejscu wstrzyknięcia 41.5% 92.8% Objawy paragrypowe 31.7% 49.4% Nudności 14.6% 16.9% Bóle głowy 17.1% 18.1% Biegunki 12.2% 10.8% Kaszel 4.9% 10.8% Stein E A et al. Circulation 2012;126:2283-2292

Działania niepożądane Placebo N=41 Mipomersen N=83 ALT 3 ULN 1 (2.4%) 12 (14.5%) 3 ULN ALT<5 1 (2.4%) 9 ULN 5ULN ALT<10 ULN 0 2 ALT 10ULN 0 1 Stein E A et al. Circulation 2012;126:2283-2292

Związek między wzrostem ALAT a zmianami apo-b Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292.

Ocena zawartości tłuszczu w wątrobie w trakcie terapii mipomersenem Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292

Badanie K/M wiek CVD Dawka LDL-C Apo-B Cuchel M NEJM 2007 Cuchel M Lancet 2013 3/3 18-40 2 1mg/kg/d -50% (16 tyg) 16/3 18-55 27 40mg/d -50% (56 tyg) -38% (78 tyg) 55,6% -52%

Działanie niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe podwyższone poziomy ALT, AST, gromadzenie tłuszczu w wątrobie (10-40%) zależnie od dawki, stłuszczenie wątroby Niekorzystne interakcje lekowe z inhibitorami cytochromu P450

Właściwości Lomitapid Mipomersen PCSK9 Postać Doustna Podskórnie co 1 tydzień Podskórnie co 14 dni lub 1x w miesiącu Mechanizm działania MTP inhibitor Antysensowy oligonukleotyd, który hamuje syntezę apob 100 Przeciwciało dla PCSK9 LDL-C przy stosowaniu statyny 40-50% 25% 50% Monitorowane zdarzeń Enzymy wątrobowe Enzymy wątrobowe Brak danych niepożądanych Ważne aspekty w monitorowaniu bezpieczeństwa Hepatotoksyczność Interakcje lekowe Hepatotoksyczność Odczyny w miejscu iniekcji Objawy paragrypowe Przeciwciała Rejestracja Leczenie hofh powyżej 18 r.ż, FDA, EMA Leczenie hofh powyżej 12r.ż. FDA Brak rejestracji koszty $300 000/pacjent/rok $ 300 000/pacjent/rok Brak danych

Skuteczność skojarzonego leczenia hipolipemizującego w homozygotycznej rodzinnej hypercholesterolemii. Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157