POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2010, 82, 12,

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2010, 82, 12, 1189 1145 Związek polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z ryzykiem występowania raka jelita grubego* An association of Arg399Gln polymorphism of XRCC1 gene with a risk of colorectal cancer Jacek Kabziński 1, Karolina Przybyłowska 1, Michał Mik 2, Andrzej Sygut 2, Łukasz Dziki 2, Adam Dziki 2, Ireneusz Majsterek 1 Z Zakładu Chemii i Biochemii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 1 (Department of Clinical Chemistry and Biochemistry, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. I. Majsterek Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 2 (Department of General and Colorectal Surgery, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. A. Dziki Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej diagnozowanych nowotworów. Zaburzenia procesu naprawy DNA mogą leżeć u podstaw procesu transformacji nowotworowej. Dane z piśmiennictwa wskazują, że polimorfizmy genów naprawy DNA, w tym Arg399Gln genu XRCC1, związane być mogą z ryzykiem występowania raka jelita grubego. Celem pracy było określenie związku polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z występowaniem raka jelita grubego w populacji polskiej. Badania i zrozumienie molekularnych podstaw procesu powstawania raka jelita grubego pozwolą na typowanie osób należących do grupy wysokiego ryzyka. Materiał i metodyka. Jako materiał wykorzystano 150 pacjentów z potwierdzonym histopatologicznie rakiem jelita grubego jako grupę badaną i 170 zdrowych osób jako grupę kontrolną. Analiza genotypów prowadzona była metodą PCR-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). Wyniki. W wyniku przeprowadzonych badań uzyskano wyniki wskazujące, iż genotyp Gln/Gln jest powiązany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jelita grubego (OR 1,984; Cl 95% 1,070-3,677; p=0,029) oraz że genotyp Arg/Gln jest czynnikiem ryzyka dla progresji wzrostu guza (OR 3,52; Cl 95% 1,157-10,707; p=0,023). Wnioski. Na podstawie uzyskanych wyników wnioskujemy, iż polimorfizm Arg399Gln genu XRCC1 może być powiązany z występowaniem raka jelita grubego. Słowa kluczowe: rak jelita grubego, czynniki ryzyka, polimorfizm genów Colorectal cancer is one of the most commonly diagnosed cancer and a leading cause of death from cancer. DNA repair defects have been associated with an individual susceptibility to cancer. Therefore, polymorphisms of DNA repair genes, including XRCC1 gene, are suspected to may increase the risk of colorectal cancer. The aim the study was to examine the association between Arg399Gln polymorphisms of XRCC1 gene and the occurrence of colorectal cancer. Research and understanding of the molecular basis of the formation of colorectal cancer will allow for typing of genetically loaded persons and qualifying them to a high-risk group. Material and methods. In case-control study we genotyped 150 colorectal cancer patients and 170 healthy subjects from Polish population. Analysis was performed by PCR-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). * Praca finansowana z grantu nr N N402 422138 Polskiego Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego oraz z Grantu UM w Łodzi 502-17-555 / This work was supported by grant N N402 422138 from Polish Ministry of Science and Higher Education and by grant of UM in Lódź 502-17-555

1190 J. Kabziński i wsp. Results. We found that Gln/Gln genotype is associated with increased risk of colorectal cancer (OR 1,984; Cl 95% 1,070-3,677; p=0,029). We also found that Arg/Gln genotype is a risk factor for progression of tumor growth (OR 3,52; Cl 95% 1,157-10,707; p=0,023). Conclusions. The current state of research suggests a link between Arg399Gln XRCC1 polymorphism and increased risk of colorectal cancer. Therefore, we conclude that the Arg399Gln polymorphism of XRCC1 gene may underlie at the molecular basis of the causes of colorectal cancer. Key words: colorectal cancer, risk factors, gene polimorphism W grupie nowotworów złośliwych rak jelita grubego zajmuje obecnie drugie miejsce. Ryzyko zachorowania znacząco wzrasta wraz z wiekiem osiągając szczyt w siódmej dekadzie życia. Standaryzowany współczynnik zachorowalności na 100 tys. wynosi odpowiednio 12,4 u mężczyzn i 8,7 u kobiet. Odpowiednio wczesne zdiagnozowanie jest jednym z najważniejszych czynników terapii pozwalającym znacząco zwiększyć współczynnik przeżywalności pacjentów (przeżycia 5-letnie w Polsce oscylują w granicach 30% zależnie od płci, podczas gdy w krajach Europy Zachodniej przekraczają 50%). Przyczyny powstawania raka jelita grubego nie zostały dotychczas wyjaśnione. Ocenia się, że 65-85% przypadków to rak sporadyczny, pozostała część uwarunkowana jest dziedzicznie i rodzinnie. Około 3% zachorowań na raka jelita grubego powodowana jest mutacjami silnych genów predyspozycji, a niezależnie od tego 10-30% zachorowań ma charakter rodzinny. Pomimo faktu, iż u podłoża znaczącej większości przypadków zachorowań leżą czynniki środowiskowe badania wykazują, że indywidualne predyspozycje do zachorowalności na raka jelita grubego zależeć mogą od zmian genetycznych, również tych zaangażowanych w procesy naprawy DNA. W komórkach ssaków występują cztery podstawowe mechanizmy naprawy DNA: naprawa przez wycinanie zasad (BER, ang. baseexcision repair), naprawa przez wycinanie nukleotydu (NER, ang. nucleotide-excision repair), naprawa niesparowanych zasad (MMR, ang. mismatch repair) i naprawa uszkodzeń obu nici (DSB, ang. double-strand breaks). Uszkodzenia zasad w DNA powstające w wyniku procesów deaminacji, utleniania czy alkilacji są naprawiane przede wszystkim przez system naprawy DNA poprzez wycinanie zasad (BER). Wśród znanych polimorfizmów genów naprawy DNA polimorfizm genu XRCC1 był wielokrotnie badany jako potencjalnie powiązany z podatnością na występowanie róż- Among malicious tumours, colorectal cancer is the second most common. The risk of developing colorectal cancer significantly increases with age and reaches its peak in the seventh decade of life. The standarized mortality rate per 100 000 is 12.4 for men and 8.7 for women. Early diagnosis is one of the most important therapy factors and significantly improves the survival rate of patients (the 5-year survival rate in Poland fluctuates around 30%, whereas in Western Europe the rate exceedes 50%). The causes of colorectal cancer have not yet been established. It is estimated that in 65-85% of cases the cancer is sporadic, the rest are hereditary and familial. Approximately 3% of colorectal cancers are caused by mutations of strongly predisposed genes and, independently, 10-30% of cases are familial. Despite the cause of most colorectal cancers being environmental factors, studies show that individual predespositions for developing this cancer may depend on genetic changes, including changes in genes involved in the process of DNA repair. In mammalian cells there are four basic mechanisms of DNA repair: base-excision repair (BER), nucleotide-excision repair (NER), mismatch repair (MMR) and double-strand breaks repair (DSB). Damage to DNA bases, caused by deamination, oxidation or alkylation, is repaired mainly by base-excision. Among the known polymorphisms of the DNA repair genes, the XRCC1 gene polymorphism has been repeatedly studied as potentially connected with susceptibility to the occurence of various cancers. The product of the expression of XRCC1 is a protein involved in the DNA repair process in the BER mechanism. Because the polymorphisms of XRCC1 gene may affect the level of DNA repair, leading to carcinogenesis, it is important to establish the molecular causes of the carcinogenetic process. Genetic tests enable the diagnosis of individuals with increased risk of developing cancer and helps to put them into a group which can be placed under observation and treated with prophylactics.

Związek polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z ryzykiem występowania raka jelita grubego 1191 nych nowotworów. Produktem ekspresji XRCC1 jest białko zaangażowane w naprawę DNA w mechanizmie BER. Ze względu na fakt, iż polimorfizmy genu XRCC1 mogą wpływać na poziom naprawy DNA, prowadząc w konsekwencji do kar cenogenezy, ważne jest określenie molekularnych przyczyn leżących u podłoża tego procesu. Badania genetyczne pozwolą zdiagnozować osoby o podwyższonym ryzyku wystąpienia raka i zakwalifikować je do grupy objętej obserwacją i programem profilaktycznym. Celem pracy było określenie związku polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z ryzykiem występowania raka jelita grubego. MATERIAŁ I METODYKA Materiał doświadczalny DNA do badań wyizolowano z limfocytów krwi obwodowej z próbek pobranych od 150 niespokrewnionych ze sobą pacjentów. U wszystkich pacjentów potwierdzono histopatologicznie nowotwory jelita grubego. Grupa badana składała się z 85 mężczyzn i 65 kobiet (średnia wieku 63 lata ±8). Do oceny stopnia zaawansowania nowotworu zastosowano skalę TNM. Szczegółowy podział pacjentów obrazuje tab. 1. Grupą kontrolną stanowi 170 osób odpowiadających wiekowo grupie badanej, u których nie stwierdzono choroby nowotworowej. Metody Izolację DNA przeprowadzono komercyjnym zestawem QIAamp DNA Blood Mini Kit for isolation of high-molecular-weight DNA (Qiagen). Rozkład wariantów polimorficznych Arg399- Gln genu XRCC1 zbadano przy użyciu techniki PCR-RFLP (ang. Restriction Fragment The purpose of this paper is to define the corelation of Arg399Gln polymorphism of XRCC1 gene with the risk of colorectal cancer occurrence. MATERIAL AND METHODS Experimental material DNA for tests was isolated from lymphocytes from peripheral blood from samples taken from 150 unrelated patients. Each patient had histopathologically confirmed colorectal cancer. The studied group included 85 men and 65 women (average age 63 years ±8 years). The stage of the tumors was established according to TNM scale. Detailed classification is shown in Table 1. The control group included 170 individuals not diagnosed with cancer and with ages corresponding to the age of the studied group. Methods DNA isolations were carried out with a commercial kit QIAamp DNA Blood Mini Kit for isolation of high-molecular-weight DNA (Qiagen). The occurrence of polymorphic variant Arg399Gln of XRCC1 was studied with PCR- RFLP technique (Restriction Fragment Length Polymorphism). 25 µl of reaction mixture contained 10 µl of genomic DNA solution, 20 pmol of each starter, 1.5 mm of MgCl 2, 1.5 U of Taq polymerase, 0.2 mm of dntp (commercial kit Qiagen Taq PCR Core Kit). The sequence of starters used for amplification was: 5 - TTGT- GCTTTCTCTGTGTCCA-3 and 5 -TCCTCCA- GCCTTTTCTGATA-3. Reactions were performed as follows: initial denaturation at 94ºC for 5 minutes, 30 cycles 94ºC 5 minutes, 61ºC 30 seconds, 72ºC 45 seconds. Final elongation 72ºC 7 minutes. The products of the amplification 615 bp long were digested with the use of Pacjenci / Patients Płeć / Sex Tabela 1. Charakterystyka grup pacjentów z rakiem jelita grubego Table 1. Characteristics of patients group with colorectal cancer Stan zaawansowania nowotworu wg klasyfikacji TNM / Stage of tumor according to TNM classification Stan zaawansowania nowotworu wg klasyfikacji AJCC / Stage of tumor according to AJCC classification Liczebność / n K M T N M I (T1-2N0) II (T3-4N0) III (T1-1 2 3 4 0 1 2 0 1 4N1-2) 150 65 85 3 7 136 4 90 46 14 150 0 31 59 60

1192 J. Kabziński i wsp. Length Polymorphism). W skład 25 µl mieszaniny reakcyjnej wchodziło 10 µl roztworu genomowego DNA, 20 pmoli każdego ze starterów, 1,5 mm MgCl 2, 1,5 U polimerazy Taq, 0,2 mm DTP, ((komercyjny zestaw Qiagen Taq PCR Core Kit). Do amplifikacji użyto starterów o następującej sekwencji: 5 -TTGTGC- TTTCTCTGTGTCCA-3 oraz 5 -TCCTC- CAGCCTTTTCTGATA-3. Reakcje przeprowadzano według schematu: wstępna denaturacja w temp. 94 C przez 5 min, 30 cykli 94 C 5 min, 61 C 30 sekund, 72 C 45 sekund. Końcowe wydłużanie 72 C 7 min. Uzyskany produkt amplifikacji wielkości 615 bp trawiono przy użyciu 10 U enzymu MspI w temp. 36 C przez 16 godzin, a następnie dokonywano rozdziału na 3% żelu agarozowym, wybarwiano bromkiem etydyny i fotografowano w świetle UV. Homozygota (typ dziki, allel Arg) determinowana jest obecnością dwóch prążków na żelu o wielkości 374 bp i 221 bp, podczas gdy o wystąpieniu allelu Gln (mutant) świadczy niepocięty prążek o wielkości 615 bp (ryc. 1). Analiza statystyczna Otrzymana liczba każdego z genotypów porównywana była z wartością oczekiwaną na podstawie prawa Hardy ego-weinberga. Istotność różnic między częstościami występowania alleli i genotypów dla poszczególnych grup oceniono za pomocą testu χ 2. Ryzyko wystąpienia zdarzenia oceniono za pomocą wieloczynnikowej analizy regresji (iloraz szans, OR odds ratio) przy odpowiednim przedziale ufności (CI 95 % confidence interval 95%). 10 U of Mspl enzyme at 36ºC for 16 hours, and then electrophoresed in 3% agarose gel, stained with ethidium bromide and photographed in UV light. Homozygote (wild type, Arg allele) was determined by the presence of two stripes in the gel, 374 bp and 221 bp long, and the presence of Gln allele (mutant) was determined by uncleaved stripe 615 bp long (fig. 1). Statistical analysis The acquired number of each genotype was compared to the expected value based on the Hardy-Weinberg principle. The relevance of the differences between the frequency of occurence of the alleles and genotypes in the groups was evaluated with the χ2 test. The risk of occurrence was evaluated with multiparameter regression analysis (OR odds ratio) with confidence interval 95% (CI 95%). RESULTS Table 2 shows the analysis of the correlation of polymorfic variant Arg399Gln of XRCC1 gene with the occurrence of colorectal cancer. The study showed, that the occurrence of WYNIKI W tab. 2 przedstawiono analizę korelacji wariantów polimorficznych Arg399Gln genu XRCC1 z występowaniem raka jelita grubego. Badania wskazują, iż występowanie genotypu Gln/Gln może wpływać na zwiększenie ryzyka zapadalności na raka jelita grubego (OR 1,984; Cl 95% 1,070-3,677; p=0,029). Dokonano również podziału pacjentów według stanu zaawansowania nowotworu wg trzystopniowej klasyfikacji American Joint Committee on Cancer. Wyniki przedstawiono w tab. 3. Analiza wyników wskazuje, iż hete- Ryc. 1. Genotypowanie w amplifikowanym fragmencie Arg399Gln XRCC1. Ścieżka 1 marker wielkości rozdzielanych fragmentów DNA 100 bp DNA Ladder (Solis Biodyne); ścieżki 2, 4, 7 heterozygota Arg399Gln (prążki 221 bp, 374bp i 615 bp); ścieżki 3, 5 homozygota Arg399Arg (prążki 221 bp i 374 bp); ścieżka 6 homozygota Gln399Gln (prążek 615 bp) Fig.1. Genotyping in amplificated fragment Arg399Gln XRCC1. Path marker of dimension of dimention of separatek fragnents of DNA 100 bp DNA Ladder (Solis Biodyne); patos 2, 4, 7- heterozygote Arg 399 Gln (stripes 221 bp, 374 bp and 615 bp); patos 3, 5 homozygote Arg399Arg (strip es 221 i 374 bp); path 6 homozygote Gln399Gln (strip 615 bp)

Związek polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z ryzykiem występowania raka jelita grubego 1193 Tabela. 2. Analiza rozkładu genotypów dla polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 w grupie pacjentów z RJG oraz w grupie kontrolnej Table 2. The genotype and allele frequency and odds ratios (OR) of the XRCC1 Arg399Gln polymorphism in colorectal cancer patients and healthy controls Genotyp / Genotype Pacjenci n=150 liczba (częstość) / Patients n=150 amount (frequency) Kontrole n=170 liczba (częstość) / Controls n=170 amount (frequency) OR (95% CI) Arg/Arg 41 (0,273) 61 (0,36) 1 (ref) - Arg/Gln 69 (0,46) 79 (0,46) 1,299 (0,780-2,166) 0,315 Gln/Gln 40 (0,267) 30 (0,18) 1,984 (1,070-3,677) 0,029 Agr 151 (0,503) 201 (0,59) 1 (ref) - Gln 149 (0,497) 139 (0,41) 1,427 (1,043-1,951) 0,026 p Tabela 3. Analiza rozkładu genotypów dla polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 w grupie pacjentów z RJG z guzami w różnym stopniu zaawansowania nowotworu wg klasyfikacji American Joint Committee on Cancer Table 3. The genotype and allele frequency and odds ratios (OR) of the XRCC1 Arg399Gln polymorphisms in colorectal cancer patients with different levels of cancer stage according to American Joint Committee on Cancer classification Genotyp/ Allel / Genotype/ Allel Pacjenci n=150. Liczba (częstość) / Patients n=150. Amount (frequency) II (T3- III I (T1-2N0) 4N0) (T1-4N1-2) II vs I III vs II III vs I OR (95% CI) p OR (95% CI) p OR (95% CI) p Arg/Arg 11 (0,07) 10 (0,07) 20 (0,13) 1 (ref) - 1 (ref) - 1 (ref) - Arg/Gln 11 (0,07) 32 (0,21) 26 (0,17) 3,52 0,023 0,406 0,051 1,3 0,610 (1,157-10,707) (0,162-1,018) (0,469-3,602) Gln/Gln 9 (0,06) 17 (0,11) 14 (0,09) 2,078 0,220 0,412 0,091 0,856 0,777 (0,640-6,744) (0,146-1,162) (0,281-2,608) Agr 33 (0,11) 52 (0,17) 66 (0,22) 1 (ref) - 1 (ref) - 1 (ref) - Gln 29 (0,1) 66 (0,22) 54 (0,18) 1,269 (0,694-2,322) 0,439 0,645 (0,387-1,075) 0,092 0,931 (0,503-1,722) 0,823 rozygota Arg/Gln zwiększa ryzyko progresji nowotworu ze stopnia pierwszego do drugiego w skali wg klasyfikacji American Joint Committee on Cancer (OR 3,52; Cl 95% 1,157-10,707; p=0,023). OMÓWIENIE Celem pracy było zbadanie związku polimorfizmów Arg399Gln genu XRCC1 z ryzykiem występowania raka jelita grubego (RGJ). Wykazano korelację pomiędzy występowaniem genotypu Gln/Gln a zwiększonym ryzykiem zapadalności na RJG (OR 1,984; Cl 95% 1,070-3,677; p=0,029) oraz wpływ wariantu polimorficznego Arg/Gln na progresję nowotworu (OR 3,52; Cl 95% 1,157-10,707; p=0,023). Wpływ polimorfizmów genów naprawy DNA na zwiększone ryzyko występowania nowotworów od wielu lat jest genotype Gln/Gln may increase the risk of developing colorectal cancer (OR 1.984; CI 95% 1.070-3.677; p=0.029). Patients were also assigned to categories according to the progression of cancer based on the three-stage scale of the American Joint Committee on Cancer. The results are shown in Table 3. Analysis of these results shows, that heterozygote Arg/Gln increases the risk of progression of the cancer from stage one to stage two on this American Joint Committee on Cancer scale (OR 3.52; CI 95% 1.157-10.707; p=0.023). DISCUSSION The purpose of this paper was to examine the correlation of Arg399Gln polymorphysms of XRCC1 gene with the risk of colorectal cancer occurrence. A correlation between Gln/Gln genotype and an increased risk of developing colorectal cancer (OR 1.984; CI 95% 1.070-

1194 J. Kabziński i wsp. przedmiotem badań, jednak publikowane dane nie są jednoznaczne. Dotychczasowe wyniki wskazują na istotny związek genotypów Arg/Gln i Gln/Gln z występowaniem raka jelita grubego, choć istnieją dane literaturowe nie wykazujące takiej zależności (1-4). Przyczyn takiej sytuacji należy upatrywać w fakcie, iż w proces naprawy DNA zaangażowanych jest szereg białek, a ich działanie może być skorelowane i dopiero wzajemne korelacje polimorfizmów badanych genów mogą być związane z rozwojem nowotworu (5). Sugeruje się również, że indywidualna zdolność naprawcza DNA może zależeć od warunków środowiskowych w jakich znajduje się komórka (6). Proces taki będzie miał zróżnicowany wpływ na progresję nowotworu, pomimo występowania tego samego polimorfizmu, np. zmniejszał będzie ryzyko wystąpienia nowotworu w komórkach prawidłowo reagujących na sygnał apoptozy oraz zwiększał ryzyko w komórkach z zaburzoną indukcją apoptozy (ang. apoptosis-abrogated cells) (7). Jednocześnie najnowsze badania wskazują, że w przypadkach w których wcześniej nie stwierdzono związku pomiędzy polimorfizmami genów naprawy DNA a występowaniem raka jelita grubego, związek ten występuje po przebadaniu korelacji międzygenowych poszczególnych polimorfizmów (7). Wskazuje to wyraźnie na fakt, iż należy przypuszczać, że zapadalność na raka jelita grubego zależeć może nie tylko od występowania poszczególnych polimorfizmów pojedynczych genów naprawy DNA, ale od ich wzajemnego oddziaływania w obrębie danej ścieżki naprawy DNA, np. XRCC1 i XRCC3 w BER (8) lub też od oddziaływania polimorfizmów pomiędzy poszczególnymi ścieżkami naprawy, np. XRCC1 i XPD w obrębie BER oraz NER (5). Ponadto, obserwuje się zależność pomiędzy polimorfizmami genu XRCC1 a innymi czynnikami mającymi wpływ na występowanie raka, a w szczególności wiekiem pacjentów chorujących na raka jelita grubego (9). Wykazano zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego u osób z populacji miejskiej (1), czy też związek polimorfizmów XRCC1 z występowaniem RJG u płci męskiej (10). Wyniki otrzymane w toku naszych badań wskazują na istotny związek polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z występowaniem 3.677; p=0.029) was shown and the influence of Arg/Gln polymorphic variant on cancer progression was defined (OR 3.52; CI 95% 1.157-10.707; p=0.023). The influence of polymorphisms of DNA repair genes on the risk of developing cancer has been studied for many years, but the published results are not conclusive. The results published so far show a significant correlation between Arg/Gln and Gln/Gln genotypes and the occurrence of colorectal cancer, however there are published data which demonstrate there is no such correlation (1-4). The divergence may be caused by the fact that many different proteins are involved in the DNA repair process and their activity may be correlated. Therefore correlations of polymorphisms of the studied genes may be related to developing a cancer (5). It is also suggested that individual ability of DNA repair may depend on the environmental conditions the cell is exposed to. This results in differences in the development process of the cancer, despite the presence of the same polymorphism: for example, the risk of developing a cancer in cells which react properly to an apoptisis signal is decreased and the risk in apoptosis-abrogated cells is increased (7). Moreover, recent research shows that in cases where formerly no correlation between polymorphism of DNA repair genes and cancer development was found, a correlation exists if the relations between polymorphisms of individual genes is considered (7). This indicates that the morbidity for colorectal cancer may depend not only on the occurrence of particular polymorphisms of individual DNA repair genes, but on their interactions in the respective DNA repair mechanism, e.g. XRCC1 and XRCC3 in BER (8) or on the interactions of polymorphisms between different DNA repair mechanisms, e.g. XRCC1 and XPD in BER and NER(5). Moreover, a correlation between polymorphisms of XRCC1 gene and other factors which affect cancer development is noticed, particularly the age of patients with colorectal cancer (9). Furthermore, an increased risk of developing colorectal cancer in an urban population was shown (1), and the correlation of XRCC1 polymorphisms and the development of colorectal cancer in a male population (10). The results of our research indicate that there is a significant correlation of the Arg399- Gln polymorphism of XRCC1 gene and the

Związek polimorfizmu Arg399Gln genu XRCC1 z ryzykiem występowania raka jelita grubego 1195 raka jelita grubego w populacji polskiej. Dlatego uważamy, że konieczne są dalsze badania nad związkiem polimorfizmów genów naprawy DNA BER z występowaniem RJG z uwzględnieniem czynników mogących oddziaływać na progresję nowotworu, a zwłaszcza badania korelacji międzygenowych. Pozwoli to na poznanie molekularnych podstaw powstawania raka jelita grubego i szybkie oraz skuteczne identyfikowanie osób znajdujących się w grupie wysokiego ryzyka raka jelita grubego. development of colorectal cancer in the Polish population. This suggests the need for further research on the correlation of polymorphisms of BER DNA repair genes with the development of colorectal cancer. The research should include the factors that influence the progression of cancer and, in particular, a study of the intergene correlations. This would enable the recognition of the molecular basis of colorectal cancer development and provide a fast and efficient way of indentifying individuals with a high risk of developing colorectal cancer. PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Abdel-Rahman SZ, Soliman AS, Bondy ML et al.: Inheritance of the 194Trp and the 399Gln variant alleles of the DNA repair gene XRCC1 are associated with increased risk of earlyonset colorectal carcinoma in Egypt. Cancer Lett 2000; 159: 79-86. 2. Skjelbred CF, Saebo M, Wallin H et al.: Polymorphisms of the XRCC1, XRCC3 and XPD genes and risk of colorectal adenoma and carcinoma, in a Norwegian cohort: a case control study. BMC Cancer 2006; 6: 67. 3. Śliwiński T, Krupa R et al.: No association between the Arg194Trp and Arg399Gln polymorphisms of the XRCC1 gene and colorectal cancer risk and progression in a Polish population. Exp Oncol 2008; 30: 253-54. 4. Improta G, Sgambato A, Bianchino G et al.: Polymorphisms of the DNA repair genes XRCC1 and XRCC3 and risk of lung and colorectal cancer: a case control study in a Southern Italian population. Anticancer Res 2008; 28: 2941-46. 5. Jingwen W, Yang Z, Jing J et al.: Polymorphisms in DNA repair genes XRCC1, XRCC3 and XPD, and colorectal cancer risk: a case control study in an Indian population. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136: 1517-25. 6. Nelson HH, Kelsey KT, Mott LA et al.: The XRCC1 Arg399Gln polymorphism, sunburn and non-melanoma skin cancer: evidence of gene-environment interaction. Cancer Res 2002; 62: 152-55. 7. Zheng J, Chunxiang L, Ye X: A meta-analysis on XRCC1 and XRCC3 polymorphisms and colorectal cancer risk. Int J Colorectal Dis 2010; 25: 169-80. 8. Misra RR, Ratnasinghe D, Tangrea JA et al.: Polymorphisms in the DNA repair genes XPD, XRCC1, XRCC3, and APE/ref-1, and the risk of lung cancer among male smokers in Finland. Cancer Lett 2003; 91:171-78. 9. Yeh CC, Hsieh LL, Tang R et al.: MS-920: DNA repair gene polymorphisms, diet and colorectal cancer risk in Taiwan. Cancer Lett 2005; 224: 279-88. 10. Mort R, Mo L, McEwan C, Melton DW: Lack of involvement of nucleotide excision repair gene polymorphisms in colorectal cancer. Br J Cancer 2003; 89: 333-37. Pracę nadesłano: 22.11.2010 r. Adres autora: 90-647 Łódź, pl. Hallera 1