otolaryngologia polska 67 (2013) journal homepage:

otolaryngologia polska 67 (2013) 25 29 Dostępne online www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/otpol Artykuł oryginalny/original research article Wpływ działania doustnych środków antykoncepcyjnych na wybrane parametry układu hemostazy u młodych kobiet z nagłym zaburzeniem czynności układu równowagi The effect of oral contraceptives on selected parameters of homeostasis in young women with sudden balance disorders Joanna Urbaniak, Hanna Zielińska-Bliźniewska, Piotr Pietkiewicz, Jurek Olszewski * Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej, II Katedry Otolaryngologii UM w Łodzi, Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Jurek Olszewski, Poland informacje o artykule abstract Historia artykułu: Otrzymano: 12.07.2012 Zaakceptowano: 28.09.2012 Dostępne online: 03.10.2012 Słowa kluczowe: zawroty głowy antykoncepcja doustna choroba zakrzepowo-zatorowa Keywords: Vertigo Oral contraception Thromboembolic disease Introduction: The aim of the study was to evaluate the correlation between hormonal contraceptives and sex hormones levels as a possible cause of vertigo related to coagulation disorders and fibrinolyse. Material and methods: The study was conducted on 25 female patients aged 23 39, who were treated at the Department of Otolaryngology and Laryngological Oncology, Medical University of Lodz, due to vertigo. The studied patients were divided into 3 groups: I 7 women that used hormonal contraceptives; II 9 women that no used hormonal contraceptives for the last 6 months; III 9 women who never used contraceptives. The methodology included: an otoneurological and audiological examination, blood tests, levels of fibrinogen, D-dimers, APTT, PT, ALAT, ASPAT and BMI, estradiol and progesterone levels. Results: In 16 out of the 25 patients the obtained results diverged from normal sex hormones concentration in serum. In each studied group the relation between sex hormones concentration in serum and coagulation and fibrinolyse parameters was proved. The correlation between an increased concentration progesterone and D-dimers was found. Conclusions: An increased concentration of estrogens in serum may have an additional negative effect on a possibility of a thromboembolic episode. In the female patients interested in oral contraception, the prophylactic exclusion of risk factors for a thromboembolic disease seems to be vital. 2012 Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society. * Adres do korespondencji: Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej II Katedry Otolaryngologii UM w Łodzi, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź. Tel.: +426393580; fax: +426393580. Adres email: jurek.olszewski@umed.lodz.pl (J. Olszewski). 0030-6657/$ see front matter 2012 Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. on behalf of Polish Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society. http://dx.doi.org/10.1016/j.otpol.2012.09.008

26 otolaryngologia polska 67 (2013) 25 29 Wstęp Zawroty głowy i zaburzenia równowagi są subiektywnym objawem zaburzenia czynności całości, bądź części układu równowagi. Stanowią poważny, często bagatelizowany problem zdrowotny. Mogą one być sygnałem zarówno niegroźnych zaburzeń, jak i poważnej, zagrażającej życiu choroby pacjenta. Konieczna jest szybka i dokładna diagnostyka przyczyn zawrotów, co nieraz jest trudnym problemem medycznym. Główną przyczyną zawrotów głowy są zaburzenia związane z uchem wewnętrznym, które stanowią około 50%. Szacuje się, że u 23,9% pacjentów nie udaje się ustalić rozpoznania [1 3]. Od ponad 50 lat jest dostępna w aptekach dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna. Stała się ona najbardziej uniwersalną metodą antykoncepcyjną, zawdzięcza to wysokiej skuteczności (wskaźnik Pearla ok. 0,5%), pełnej odwracalności działania oraz wysokiej akceptowalności przez kobiety [4]. Obecnie ocenia się, że ok. 100 mln kobiet jest w trakcie przyjmowania dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej. Najczęstszą przyczyną rezygnacji z tego rodzaju antykoncepcji jest pojawienie się objawów niepożądanych, a najczęstszym skutkiem ubocznym są zaburzenia w układzie hemostazy, co wiąże się z występowaniem epizodów zakrzepowo- -zatorowych. Do czynników addycyjnych ryzyka rozwinięcia choroby zakrzepowo-zatorowej zalicza się palenie tytoniu, nieunormowane ciśnienie tętnicze, otyłość i wiek powyżej 35. roku życia [5]. Wykazano, że doustne leki antykoncepcyjne wywierają wpływ na poziom niemal każdego białka układu krzepnięcia [6, 7]. Ponieważ wszystkie składowe układu krzepnięcia i fibrynolizy współistnieją w delikatnej równowadze, nawet najmniejsze wahanie poziomu białek biorących udział w procesie krzepnięcia może wiązać się z uruchomieniem całej kaskady. Wielokrotnie w przeprowadzanych badaniach udowodniono, że doustne tabletki antykoncepcyjne, w zależności od generacji leku i użytej w nich składowej progesteronowej, zwiększają poziom fibrynogenu, protrombiny, czynników krzepnięcia VII, VIII i X, a zmniejszają poziom czynnika V, antytrombiny, stężenie i aktywność inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI) [8 10]. Ponadto dowiedziono, że z większym ryzykiem powstania choroby zakrzepowo-zatorowej wiąże się przyjmowanie doustnych leków antykoncepcyjnych III generacji niż starszej II generacji [11, 12]. Celem pracy była ocena wpływu działania doustnych środków antykoncepcyjnych na wybrane parametry układu hemostazy u młodych kobiet z nagłym zaburzeniem czynności układu równowagi. Materiał i metody Spośród kobiet leczonych w Klinice Laryngologii i Onkologii Laryngologicznej USK im. WAM w Łodzi w okresie 07.2011 04.2012, z powodu nagłych zawrotów głowy, badaniami objęto grupę 25 kobiet w wieku 23 39 lat (średnia 30 0,5 roku), które podzielono na 3 grupy: I pacjentki przyjmujące hormonalne leki antykoncepcyjne 7 osób, II pacjentki, które przestały przyjmować hormonalne leki antykoncepcyjne w ciągu ostatniego pół roku 9 osób, III pacjentki niestosujące antykoncepcji 9 osób. U wszystkich chorych przeprowadzono szczegółowy wywiad chorobowy, wywiad ginekologiczny z naciskiem na informacje dotyczące przyjmowania doustnych leków antykoncepcyjnych, zaburzeń hormonalnych oraz zaburzeń miesiączkowania. Na podstawie wywiadu chorobowego wykluczono u epizody zakrzepowo-zatorowe w przeszłości oraz choroby nowotworowe. Wykonano pomiar BMI, badanie otoneurologiczne, pełne badanie audiologiczne, na które składała się: audiometria tonalna progowa, słowna, tympanometria oraz BERA. Badania laboratoryjne obejmowały: poziom cholesterolu, glukozy, lipidogram, morfologię, Alat i Aspat (celem wykluczenia chorób wątroby jako przyczyny zaburzeń układu krzepnięcia). Następnie u każdej chorej wykonywano RTG kręgosłupa szyjnego spoczynkowe i czynnościowe. Badanie otoneurologiczne obejmowało próby statyczno- -dynamiczne (Romberga, Unterbergera, Romberga i Foya) oraz badanie VNG. Na badanie wideonystalmograficzne składała się rejestracja: śledzenia ciągłego, śledzenia kaskadowego oraz oczopląsu wywołanego bodźcem położeniowym, określanego w pięciu pozycjach wg Nylena, oczopląsu wywołanego bodźcem kinetycznym za pomocą fotela wahadłowego, oczopląsu wywołanego bodźcem termicznym w teście dwukalorycznym wg Fitzgeralda i Hallpike'a. Szczegółowo wykonana diagnostyka zawrotów głowy miała za zadanie wykluczenie innych możliwych ich przyczyn. Stąd też w celu pośredniego potwierdzenia ewentualnej przyczyny zakrzepowo-zatorowej u kobiet oznaczano stężenie w surowicy krwi: D-dimer, fibrynogenu, INR, APTT, PT (celem oceny zaburzeń w układzie krzepnięcia) oraz poziom estrogenów i progesteronu. W wynikach stężenia hormonów płciowych w surowicy krwi uwzględniano różnicę wartości w zależności od fazy cyklu miesiączkowego. Otrzymane wyniki badań poddano analizie statystycznej za pomocą testu x 2 (ze względu na małą liczbę kobiet), przyjmując poziom istotności p < 0,05. Wyniki badań U zawroty głowy (Tab. I) miały charakter ośrodkowy, w grupie I 4/7 przypadków, w grupie II 5/9 przypadków i w grupie III 5/9 przypadków oraz mieszany, odpowiednio w 3/7 przypadków, 3/5 przypadków i 4/9 przypadków. Zawroty głowy o charakterze obwodowym zanotowano tylko w 1 przypadku w grupie II, w której kobiety w ciągu ostatniego pół roku zrezygnowały z przyjmowania doustnej antykoncepcji. Po uwzględnieniu fazy cyklu miesiączkowego nieprawidłowe stężenia progesteronu w surowicy krwi stwierdzono (Tab. II): w grupie I u 2/7, w grupie II u 3/9 i w grupie III u 3/9, natomiast nieprawidłowe stężenie estradiolu w surowicy krwi

otolaryngologia polska 67 (2013) 25 29 27 Tabela I Ocena charakteru zawrotów głowy w poszczególnych grupach Table I The evaluation of vertigo type in particular groups of the studied patients Charakter zawrotów głowy Ośrodkowy Mieszany Obwodowy n % n % n % I 7 4 57,14 3 43,00 - - II 9 5 55,56 3 33,33 1 11,11 III 9 5 55,56 4 44,44 - - Tabela II Ocena wyników stężenia hormonów płciowych w surowicy krwi u Table II The evaluation of the results of sex hormones concentration in serum of the studied patients Progesteron Estradiol Prawidłowy Nieprawidłowy Prawidłowy Nieprawidłowy I 7 5 71,42 2 28,57 1 14,29 6 85,71 II 9 6 66,67 3 33,33 7 77,78 2 22,22 III 9 6 66,67 3 33,33 6 66,67 3 33,33 Ogółem 25 17 68,00 8 32,00 14 56,00 11 44,00 w poszczególnych grupach przedstawiało się następująco: wgrupiei u 6/7, w grupie II u 2/9 i w grupie III u 3/9. Najczęściej odstępstwa od normy w stężeniu hormonów płciowych w surowicy krwi wykazano dla grupy I w odniesieniu do estradiolu. Ogółem u 32% stwierdzono zaburzenia stężenia progesteronu w surowicy krwi, a u 44% zaburzenia dotyczyły stężenia estradiolu. Częściej odchylenia od normy dla parametrów oceniających układ krzepnięcia i fibrynolizy uzyskano u z grupy III (Tab. III). Stężenie D-dimerów w surowicy krwi było nieprawidłowe u 6/25 i najczęściej jego zaburzenie dotyczyło grupy III (3/9 ), natomiast nieprawidłowe stężenie fibrynogenu w surowicy krwi występowało jedynie u 1 pacjentki z grupy III. Analizując czynniki ryzyka wpływające na rozwinięcie się choroby zakrzepowo-zatorowej, takie jak palenie papierosów i wiek, stwierdzono (Tab. IV), że nałóg palenia dotyczył 2 będących w trakcie doustnej antykoncepcji hormonalnej (grupa I), natomiast w wieku powyżej 35 lat najwięcej było (6/9) nigdy niestosujących antykoncepcji doustnej (grupa III). Wykazano zależność pomiędzy stężeniem hormonów płciowych w surowicy krwi u a parametrami oceniającymi układ krzepnięcia i fibrynolizy (Tab. V). Stwierdzono znamienną statystycznie (p < 0,05) korelację pomiędzy nieprawidłowym stężeniem progesteronu w surowicy krwi a podwyższonym ponad normę steżeniem D-dimerów u 2/8. Nieprawidłowe stężenie estradiolu w surowicy krwi i podwyższone stężenie D-dimerów wykazano u 2/11. Omówienie Jak wynika z dostępnych publikacji, doustne środki antykoncepcyjne zwiększają ryzyko powstania epizodów zakrzepowo-zatorowych pod postacią udaru niedokrwiennego bądź zawału mięśnia sercowego, a głównym czynnikiem odpowiedzialnym za powstanie zakrzepów jest stężenie komponenty estrogenowej w tabletce. W ostatnich publikacjach mówi się o kompleksie estrogenowo-progesteronowym zwiększającym ryzyko zakrzepów i zatorów [8, 13]. W badaniach własnych stwierdzono nieprawidłowe stężenie estradiolu w surowicy krwi u 44%, co może być przyczyną aktywacji kaskady krzepnięcia. Zawroty głowy ujawniające się u mogą być przyczyną niedrożności jednego z odgałęzień tętnicy podstawnej, powodującej niedokrwienie ośrodkowej bądź obwodowej części układu równowagi. U 24% kobiet (1/7 w grupie I, 2/9 w grupie II oraz 3/9 w grupie III) wykryto podwyższone stężenie w surowicy krwi D-dimerów, powstających w procesie degradacji fibryny przez plazminę, Tabela III Ocena wyników stężenia parametrów układu krzepnięcia w surowicy krwi u Table III The evaluation of the results of coagulation parameters concentration in serum of the studied patients Fibrynogen D-dimery I 7 5 100,00 - - 6 85,71 1 14,29 II 9 9 100,00 - - 7 77,78 2 22,22 III 9 8 88,89 1 33,33 6 66,67 3 33,33 Ogółem 25 24 96,00 1 32,00 19 76,00 6 44,00

28 otolaryngologia polska 67 (2013) 25 29 Tabela IV Ocena czynników ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej u Table IV The evaluation of the risk factors for a thromboembolic disease in the studied patients Fibrynogen D-dimery I 7 2 28,58 5 71,43 5 71,43 2 28,58 II 9 1 11,11 8 88,89 5 55,56 4 44,44 III 9 1 11,11 8 88,89 3 33,33 6 66,67 Ogółem 25 4 16,00 16 84,00 13 76,00 12 48,00 Tabela V Ocena zależności pomiędzy wynikami stężenia hormonów płciowych a fibrynogenem i D-dimerami u Table V The evaluation of the correlation between the results of sex hormones concentration and fibrinogen and D-dimers concentration in the studied patients Hormony płciowe Liczebność D-dimery Fibrynogen n % Progesteron Estradiol Norma 17 68,0 13 76,47 4 23,53 16 94,12 1 5,88 Nieprawidłowy 8 32,00 6 75,00 2 25,00 8 100,00 - - Norma 14 56,00 10 71,42 4 28,57 13 92,86 1 7,14 Nieprawidłowy 11 44,00 9 81,82 2 18,18 10 90,91 1 9,10 co potwierdzałoby wcześniejszą aktywację układu krzepnięcia. Zwiększony poziom D-dimerów jest pośrednim dowodem wcześniejszej aktywacji układu krzepnięcia i fibrynolizy. Prawdopodobnie przyczyną podwyższenia D-dimerów w grupie III (kobiety niestosujące antykoncepcji) były inne przyczyny. Największe ryzyko powstania epizodu zakrzepowo-zatorowego istnieje w pierwszym roku kuracji. Jest to spowodowane ujawnieniem się w pierwszych miesiącach przyjmowania antykoncepcji doustnej dodatkowych czynników ryzyka zakrzepicy, takich jak: oporność na naturalne antykoagulanty, czynnik V Leiden, brak naturalnych czynników antykrzepliwych, zmniejszony poziom lub aktywność białka S lub C, palenie papierosów, otyłość, wiek > 35. r.ż. i wiele innych [10, 14]. Kobietymające te zaburzenia jako izolowane, bez dodatkowych czynników ryzyka, nie wykazują większej zapadalności na chorobę zakrzepowo-zatorową. Wrazzpoczątkiem przyjmowania antykoncepcji doustnej kumulują się czynniki ryzyka i dochodzi do incydentu zakrzepowo- -zatorowego. Stąd konieczność wykonania stosownych badań przed włączeniem leków antykoncepcyjnych u nowych. Podczas przyjmowania antykoncepcji doustnej prawidłowy poziom niemal wszystkich białek układu krzepnięcia zostaje zaburzony. Nawet nieduże odstępstwo od normy jednego białka układu krzepnięcia zaburza delikatną równowagę i może powodować uruchomienie całej kaskady układu krzepnięcia i fibrynolizy [6 10]. Janczewski i wsp. [15] w swoich badaniach wykazali negatywny wpływ komponenty progesteronowej na układ równowagi. Z kolei Orendorz-Frączkowska i wsp. [16] stwierdzili, że u kobiet w okresie menopauzy występuje spadek estradiolu, wzrost stężenia hormonów LH i FSH, co ma wpływ na występowanie zawrotów głowy, głównie pochodzenia ośrodkowego. Uzyskane wyniki własne wymagają potwierdzenia na większym materiale klinicznym, co będzie realizowane w ramach uzyskanego grantu KBN. Wnioski 1. W badanym materiale wykazano zależność statystyczną pomiędzy nieprawidłowym stężeniem progesteronu w surowicy krwi a podwyższonym stężeniem D-dimerów u młodych kobiet z nagłym zaburzeniem czynności układu równowagi. 2. Zwiększone stężenie estrogenów w surowicy krwi może dodatkowo negatywnie wpływać na możliwość pojawienia się epizodu zakrzepowo-zatorowego. 3. Konieczne wydaje się być wykluczenie istniejących czynników ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej u zainteresowanych włączeniem doustnych leków antykoncepcyjnych, jako postępowanie profilaktyczne. Finasowanie/Financial support Praca wykonana w ramach grantu KBN nr 502-03/7-061-01/ 502-54-095 Wkład autorów/authors contribution JU główny badacz, udział w przygotowaniu, prowadzeniu i opracowaniu wyników badań. HZ-B udział w zebraniu piśmiennictwa. PP przygotowanie piśmiennictwa i streszczenia w języku angielskim. JO koncepcja pracy, udział w kierowaniu badaniem i odpowiedzialny za przygotowanie ostatecznej wersji pracy do druku.

otolaryngologia polska 67 (2013) 25 29 29 Konflikt interesu/conflict of interest Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalną Komisję Bioetyki, a ich uczestnicy wyrazili pisemną zgodę na udział. pismiennictwo/references [1] Tacikowska G, Kubiczek-Jagielska M. Schemat postępowania terapeutycznego w zawrotach głowy. Warszawa: Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu; 2002. [2] Kubiczek-Jagielska M, Tacikowska G. Diagnostyka i leczenie zawrotów głowy. Warszawa: Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu; 2002. [3] Pierchała K. Analiza przyczyn zawrotów głowy i zaburzeń równowagi na materiale Pracowni Elektronystagmografii Kliniki Otolaryngologii Akademii Medycznej w Warszawie w latach 1970-1994. Biblioteczka Prospera Meniere'a 1998; 2(1 2):7 57. [4] Szamatowicz M. Hormonalna dwuskładnikowa antykoncepcja dlaczego, kiedy, jak? Ginekol Położ 2008;7:69 76. [5] Rosendaal FR. Venous thrombosis, multicausal disease. Lancet 1999;353:1167 1173. [6] Johnson JV, Lowell J, Badger GJ, Rosing J, Tchaikovski S, Cushman M. Effects of oral and transdermal hormonal contraception on vascular risk markers: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111: 278 284. [7] Middeldrop S, Meijers JC, van den Ende AE, van Enk A, Bouma BN, Tans G, et al. Effect on coagulation of levonogestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross over study. Thromb Haemost 2000;84:4 8. [8] Tchaikovski SN, Rosing J. Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thromb Research 2010; 126:5 11. [9] Olivieri O, Friso S, Manzato F, et al. Resistance to activated protein C in healthy women talking oraz contraceptives. Br J Hematol 1995;91:853 859. [10] Koenen RR, Christella M, Thomassen LG, Guella A, Bernardi F, Lunghi B, et al. Effect of oral contraceptives on the anticoagulant activity of protein S In plasma. Thromb Haemost 2005;93:853 859. [11] Herings RM, Urquhart J, Leufkens HG. Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives. Lancet 1999;354:127 128. [12] De Jong-van den Ber L, Tobi H, Bijker B, van den Berg P. Influence of the third generation pill controversy on prescriptions for oral contraceptives among first time users: population based study. BMJ 2003;326:254 256. [13] Odlind V, Milsom I, Person I, Victor A. Can changes In sex hormone binding globuline predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:482 490. [14] Flynn ME, Ledger WL. The pros and cons of the oral contraceptive pill. Curr Obstet Gynaecol 2000; 10:91 98. [15] Janczewski G, Goździk-Żołnierkiewicz T, Krauze A. Ototoksyczność leków. Wiad Lek 1995;48:125 131. [16] Orendorz-Frączkowska K, Pośpiech L, Gawron W, Jędrzejuk D. Zawroty głowy u kobiet w okresie menopauzy. Otolaryngol Pol 2004;58:359 364.