Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży

Child Neurology Neurologia Dziecięca Vol. 15/006 Nr 9 ARTYKUŁ REDAKCYJNY/EDITORIAL Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży The importance of pharmacokinetic studies of antiepileptic drugs in the treatment of epilepsy in children and adolescents Barbara Steinborn Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: dr hab. med. Barbara Steinborn Streszczenie Słowa kluczowe: leki przeciwpadaczkowe parametry farmakokinetyczne Abstract Key words: Antiepileptic drugs pharmacokinetic parameters W pracy przedstawiono korzyści wynikające ze znajomości farmakokinetyki leków przeciwpadaczkowych (LPP). Poznanie terapeutycznych stężeń, okresu biologicznego półtrwania (t 1/ ), klirensu (Cl), oraz zmian wiązania się z białkami surowicy krwi są w praktyce klinicznej niezwykle użyteczne. Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) są znacznie ułatwione dzięki znajomości farmakokinetyki i możliwych interakcji. Podano także wartości oraz porównanie tych parametrów dla leków konwencjonalnych i nowszych. Usefulness of knowledge of antiepileptic drugs (AEDs) pharmacokinetics were presented in this paper. The knowledge of therapeutic concentration range, halflife time (t 1/ ), clearance rate (Cl), and changes in binding with the proteins of blood serum are significantly useful in clinical practice. Their introduction and continuation of AEDs treatment are significantly facilitated if wide knowledge of pharmacokinetics and possible interactions is administered and applied. The pharmacokinetic parameters of conventional and newer AEDs were presented and compared as well. Korzyści ze znajomości farmakokinetyki Celem leczenia padaczki jest tłumienie napadów padaczkowych i jednoczesne unikanie występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP). Osiągniecie tego jest możliwe dzięki odpowiedniemu rozpoznaniu napadów padaczkowych/zespołów padaczkowych i odpowiedniemu doborowi LPP. Poza tym ważne jest precyzyjne określenie dawki (u dzieci dawki leków ustala się w oparciu o masę ciała) i sposobu wprowadzenia leku oraz utrzymanie odpowiedniego stężenia LPP w surowicy krwi [1]. Kontrola napadów u poszczególnych chorych leczonych takimi samymi lekami i przy osiągnięciu podobnych stężeń w surowicy krwi może być niejednakowa. Wynika to ze zróżnicowanej osobniczej reakcji na leczenie. Czynnikami, które wpływają na to, są: zróżnicowanie genetyczne, dieta, współwystępowanie innych chorób, dodatkowe leczenie, a także wiek i płeć [ 5]. Vol. 15/006, Nr 9 Rozpoczęcie i kontynuacja leczenia LPP są ułatwione dzięki znajomości farmakokinetyki i interakcji lekowych. Selektywne pomiary stężeń leków w płynach biologicznych, zwłaszcza przy terapii kombinowanej, mogą poprawić postępowanie lecznicze [6]. Przy wyborze LPP najczęściej bierze się pod uwagę jego skuteczność i bezpieczeństwo. Te dwie cechy są możliwe do oceny po osiągnięciu stężenia stacjonarnego. Przy tej samej skuteczności i podobnych objawach niepożądanych wybiera się lek o lepszym profilu farmakokinetycznym i łatwiejszej formie użycia [7]. W klinice najłatwiej byłoby podawać lek o tzw. idealnym profilu farmakokinetycznymi, który charakteryzuje się przede wszystkim liniową kinetyką [8]. W praktyce oznacza to łatwą przewidywalność zmian stężeń leku w zależności od zmian dawek. Te dwie wartości są wprost proporcjonalne. Idealny lek cechuje się także wysoką, całkowitą biodostępnością i szybką absorpcją. Poza tym nie powinien wiązać się z białkami surowicy krwi lub wiązanie to powinno zachodzić w jak najniż

Barbara Steinborn szym stopniu. Objętość dystrybucji (V d ) powinna być wartością stałą w całej populacji, co pozwalałoby na obliczenie dawki nasycającej, tzw. loadning dose. Tak samo stała powinna być jego eliminacja, niezależna od czasu i dawek. Nerkowy klirens (Cl) powinien korelować z Cl kreatyniny i być w całej populacji także względnie stałą wartością. Lek taki nie powinien być metabolizowany w wątrobie i nie powinien mieć także aktywnych metabolitów. Jeśli natomiast metabolit jest aktywny, to prekursor leku nie powinien wykazywać aktywności przeciwdrgawkowej. Idealny lek nie wchodzi w interakcje lekowe [1]. Wśród nowych LPP niektóre mają profil farmakokinetyczny zbliżony do idealnego. Według Patsalosa takim preparatem może być levetiracetam (LEV) [8]. Na podstawie skali punktowej zaproponowanej przez tego autora LEV i VGB spełniają takie kryteria w 94% (tab. I). Bardzo dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, można je podawać raz lub dwa razy na dobę i mają liniową kinetykę. VGB nie ulega metabolizmowi, a LEV w nieznacznym stopniu. Z kolei LEV nie wchodzi w interakcje, a VGB w niewielkim stopniu [8]. Pozostałe, a zwłaszcza tzw. konwencjonalne LPP, mają kinetykę daleką od idealnej (tab. II, III i IV). Najbardziej pożądanymi cechami LPP, które ułatwiają ich dawkowanie z punktu widzenia klinicysty, są przede wszystkim: mała ilość lub brak interakcji, możliwość stosowania leków 1x/dobę oraz dostępność postaci do podań pozajelitowych [7]. Poznanie zakresów stężeń terapeutycznych (C) ma znaczenie dla oceny efektów klinicznych i objawów niepożądanych danego leku. Stężenia subterapeutyczne potencjalnie mogą nie zapewnić kontroli napadów. Z kolei stężenia potencjalnie toksyczne mogą być przyczyną występowania objawów niepożądanych lub toksycznych. Zakres terapeutyczny jest wartością statystyczną i dotyczy większości chorych (tab. IV i V). Efekt kliniczny może wystąpić także przy stężeniach poniżej normy. Podobnie, jak i objawy niepożądane mogą pojawić się nawet w zakresach stężeń terapeutycznych [6, 9]. Biologiczny okres półtrwania (t ½ ) daje informacje o rozmiarach wahań stężeń leku pomiędzy dawkami i jednocześnie określa czas oraz przedziały dawkowania leku. Oprócz tego, określa także czas potrzebny do osiągnięcia stężenia stacjonarnego i do zniknięcia leku z surowicy krwi po jego odstawieniu [5]. W zależności od częstości podawania LPP zmienia się też stosowanie się pacjentów do przestrzegania zaleceń lekarskich. Im mniejsza częstotliwość podawania leków w ciągu doby, tym większe prawdopodobieństwo stosowania się do zaleceń. LPP powinny być stosowane z częstością, która odpowiada t ½, jeśli zaś są to wartości większe od 4 h to wystarczy stosowanie 1x/dobę. Taki sposób podawania leków jest kompromisem polegającym na maksymalizacji efektu i minimalizacji objawów niepożądanych, związanych z występowaniem maksymalnych stężeń LPP [5]. Przy ustalaniu częstości podawania leku należy uwzględnić możliwość zmian t ½ w zależności od wieku pacjenta i stosowania innych leków. Wiek, który determinuje szybkość metabolizmu leku, a także wydolność wątroby i nerek, powoduje, że u dzieci t ½ są wartościami mniejszymi niż u osób dorosłych. Oprócz t ½, jako parametru farmakokinetycznego wprowadzono także pojęcie czasu biologicznej aktywności leku czy okresu półtrwania farmakodynamicznego [5]. Zależy on zarówno od okresu półtrwania, jak i czasu wiązania się z aktywnym receptorem. Dla leków konwencjonalnych te dwie wartości są praktycznie takie same. Natomiast dla nowych LPP okres aktywności biologicznej jest dłuższy od t ½. Klasyczne parametry farmakokinetyczne mają mniejszą wartość dla oceny właściwości biologicznych leków [5]. Ta różnica związana jest ze specyficznymi mechanizmami działania nowych LPP. Cechy takie wykazuje VGB, która wiąże się kowalentnie z transaminazą GABA (GABA T) unieczynniając ten enzym, co prowadzi do wzrostu stężenia GABA. Czas działania biologicznego VGB wynosi kilka dni, a t ½ ok. 5 h. Pojawienie się ponowne GABAT związane jest z jej resyntezą, a nie dysocjacją z VGB [5]. W przypadku VPA, którego t ½ wynosi 69 h, obserwowano, że efekt związany z tłumieniem wyładowań czynności bioelektrycznej mózgu pod wpływem fotostymulacji pojawia się dopiero po 5 dniach [10]. Takie zróżnicowanie okresu biologicznej aktywności leku i t ½ ma swoje konsekwencje kliniczne, zwłaszcza w podjęciu decyzji co do czasu podawania takich leków, jak: VGB, TGB czy VPA, gdzie te dwie wartości nie są równe. W takich sytuacjach czas dawkowania nie musi odpowiadać t ½ [7]. Znajomość parametrów farmakokinetycznych stosowanych leków pozwala także na obliczenie dawki leku, która zapewni szybkie nasycenie. Ma to miejsce w sytuacjach wymagających szybkiego osiągnięcia stanu stacjonarnego. Znajomość wartości objętości dystrybucji (V d ) i wymaganego stężenia terapeutycznego są podstawą do obliczenia tzw. dawki nasycającej (LD) [5]. Dawka potrzebna do osiągnięcia takiego stanu wyrażona jest iloczynem: V d [l/kg] x C[mg/l] = LD [mg/kg]. W takiej sytuacji może pojawić się także problem występowania objawów niepożądanych związanych z szybkim nasycaniem. Dla większości LPP proponuje się powolne ich wprowadzanie, tj. stopniowe zwiększanie dawek, aż do dawki terapeutycznej, tak aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. W taki sposób postępuje się przy wprowadzaniu do le Neurologia Dziecięca

Tab. I. Porównanie właściwości farmakologicznych LPP. The comparison of pharamcologic properties of AEDs. [8] LPP Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży Wchłanianie po podaniu doustnym Dawkowanie Kinetyka Metabolizm Interakcje lekowe i ii LEV 3 3 3 3 3 94 VGB 3 3 3 3 3 94 GBP 3 1 3 3 3 86 TPM 3 3 3 1 1 7 LTG 3 3 1 1 67 TGB 3 1 1 61 * Wyliczony poprzez dodanie do siebie wszystkich uzyskanych punktów za każdą cechę (maksymalnie 3 pkt.), podzielonych następnie przez maksymalną liczbę 18. Tab. II. Charakterystyka LPP (konwencjonalnych i nowych) pod względem łatwości użycia. The attributes of AEDs which improved of management in therapy. [33] % leku idealnego* Dawkowanie 1 x na dobę Liniowa kinetyka Brak znaczącego wiązania z białkami (<80%) Brak znaczącego metabolizmu Nerkowe drogi eliminacji Brak interakcji Brak potrzeby stopniowego zwiększania dawek do najniższej efektywnej dawki Leki konwencjonalne CBZ VPA PHT PB ESM BZD 1 1 Nowe leki FBM GBP LTG OCBZ TGB TPM VGB ZNS LEV 3 1 Tylko dla preparatów o przedłużonym działaniu. Oficjalne zalecenia 3x/dobę, ale w badaniach klinicznych potwierdzono dobre efekty w dawkach x/dobę. 3 Niestałe zmniejszenie poziomu PHT o 1530%. Vol. 15/006, Nr 9

Barbara Steinborn Tab. III. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nowych LPP. The comparison of pharmacokinetic parametres of new AEDs. LPP Wiązanie z białkami (%) T 1/ (h) Miejsce eliminacji Uwagi kliniczne GBP 0 46 nerki 100% wykazuje zależną od dawki absorpcję LTG 55 1530 wątroba 90% klirens (drogą wiązania z kwasem glukuronowym) zwiększają LPP indukujące enzymy, zmniejsza zaś VPA; metabolity są nieaktywne TPM LEV OCBZ TGB 917 0 40 96 153 68 49 47 nerki 4070% nerki 66% hydroliza grupy acetamidowej 34% wątroba 70% wątroba 98% lek częściowo metabolizowany w wątrobie; metabolizm wątrobowy nasilają LPP indukujące enzymy; metabolity są nieaktywne metabolizm odbywa się poza wątrobą; metabolity są nieaktywne metabolizm przebiega z wytworzeniem 10hydroksykarbazepiny (MHD), która jest głównym aktywnym metabolitem utlenienie do nieaktywnych metabolitów ZNS 4060 460 wątroba 70% klirens zwiększają LPP indukujące enzymy Tab. IV. Parametry farmakokinetyczne LPP (konwencjonalnych). Pharmacokinetic parametres of conventional AEDs. [7] Lek F % T max (h) Vd (L/kg) Wiązanie z białkami T 1/ (h) Tss d Stężenie terapeutyczne mg/l μmol/l Dawka (mg/kg/d) Karbamazepina Klobazam Klonazepam Ethosuximid Fenobarbital Fenytoina Primidon Kwas walproinowy 7585 41 14 14 14 0,54 1 4 18 0,8 3,0 0,65 0,55 0,75 0,75 0,16 75 85 <10 45 90 <0 7093 050 1030 040 3060 65110 1060 815 515 030 6 7 150 150 31 075 40100 1030 30 50100 150 6050 300700 40130 180 350700 1030 0,5,0 0,10,15 1040 5 510 100 1530 F biodostępność, T max czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, Vd objętość dystrybucji, T 1/ okres półtrwania, okres półtrwania w stanie stacjonarnym po osiągnięciu autoindukcji, zależność od stężenia, absorpcja (dojelitowych) tabletek jest opóźniona, μg/l, nmol/l. 10 Neurologia Dziecięca

Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży Tab. V. Parametry farmakokinetyczne LPP (nowych). Pharmacokinetic parameters of new AEDs. [36] Lek F % T max (h) Vd (L/kg) Wiązanie z białkami T 1/ (h) Tss d Stężenie terapeutyczne mg/l μmol/l Dawka (mg/kg/d) Gabapentyna Lamotrygina Levetiracetam Oxkarbazepina 10OHkarbamazepina Tiagabina Topiramat Wigabatryna Zonisamid 3560 >95 >80 80 3 13 1 1 1 14 0,5 5 0,85 1,0 0,6 1,4 0,65 0,8 1,5 0 55 <10 15 55 59 1560 68 96 130 57 5070 1 310 1 35 1015 416 0 5 030 0100 880 675 3040 115 060 1530 0,11 59 40100 48 F biodostępność, T max czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, Vd objętość dystrybucji, T 1/ okres półtrwania, okres półtrwania w stanie stacjonarnym po osiągnięciu autoindukcji, zależność od stężenia, absorpcja (dojelitowych) tabletek jest opóźniona, μg/l, nmol/l. czenia: LTG, CBZ, TPM, TGB i ZNS. W przypadku OXC, PHT, VPA, GBP i LEV, jak podsumowuje Ferrendelli, można od razu zastosować dawkę terapeutyczną lub tzw. nasycającą [11]. Mechanizm tej rozbieżności nie jest wyjaśniony. Fenomen ten, jak interpretuje sam autor, jest użyteczny w przypadku konieczności szybkiej kontroli napadów. Stosowanie LPP odbywa się często w kombinacjach, w postaci bi lub politerapii. Według danych przytaczanych prze Rivę i wsp. ok. 70% pacjentów jest leczonych przy użyciu jednego LPP, u pozostałych istnieje potrzeba stosowania politerapii []. Taka sytuacja prowadzi do wystąpienia interakcji lekowych zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych. Znajomość potencjalnych możliwości i efektów interakcji pomaga klinicystom rozpocząć i kontynuować leczenie, a także ocenić jego skutki [1]. Oprócz potrzeby poznania t ½, V d, stężeń terapeutycznych, konieczne także jest poznanie dróg eliminacji leków i Cl, dla potrzeb oceny i interpretacji interakcji []. Odmienności farmakokinetyki leków u dzieci Vol. 15/006, Nr 9 Zmiany farmakokinetyki LPP należy także spodziewać się w przypadku podawania ich w różnych grupach wiekowych [1, 13]. U dzieci metabolizm leków jest szybszy niż u dorosłych [1 14]. Poszczególne parametry farmakokinetyczne zmieniają się wraz z dojrzewaniem procesów metabolicznych. Stąd istnieje potrzeba dostosowania zarówno dawek, jak i sposobów podania oraz rodzajów leków, w zależności od sprawności i dojrzałości poszczególnych procesów, jakim podlegają leki w ustroju. Zmiany parametrów farmakokinetycznych zależne od wieku mogą także być przyczyną większego ryzyka występowania reakcji idiosynkratycznych u dzieci, zwłaszcza w odniesieniu do VPA i LTG [15]. W przypadku noworodków wchłanianie, dystrybucja oraz wydalanie LPP jest wolniejsze niż u niemowląt i dzieci starszych [1, 13, 16, 17]. Niewielka powierzchnia wchłaniania, nieregularność ruchów perystaltycznych i niedojrzałość procesów wydzielniczych, zarówno błony śluzowej, jak i żółci, prowadzi do ograniczenia wchłaniania leków [1, 13, 16]. Również wchłanianie leków po podaniu domięśniowym jest gorsze [16]. Wiązanie leków z białkami jest też zmniejszone ze względu na obniżone poziomy albumin i obecność albuminy płodowej, która hamuje wiązanie leków [1, 13, 16]. Taka sytuacja prowadzi do utrzymywania się zwiększonych poziomów leków niezwiązanych z białkami i wystąpienia objawów intoksykacji [1, 13, 15 18]. Metabolizm leków u noworodków jest wyraźnie wolniejszy z powodu zmniejszonej aktywności enzymów mikrosomalnych. Normalizacja tego procesu jest zauważalna ok. 1 miesiąca życia [16, 17]. U noworodków procesy eliminacji nerkowej są także zmienione na skutek niedojrzałości czynnościowej nerek. Wartości Cl leków są znacznie podwyższone [17]. U niemowląt przy poprawiającej się perystaltyce, zwiększaniu się powierzchni wchłaniania i aktywności enzymów, proces wchłaniania leków poprawia się [16]. Wiązanie się leków z białkami jest nadal obniżone [1, 13, 15]. Metabolizm wątrobowy z powodu małej jeszcze aktywności enzymatycznej jest wolny. Stąd też wartości t ½ są podwyższone [1, 13]. Dojrzewanie metabolizmu wątrobowego u dzieci polega na spowalnianiu tego procesu aż do okresu dojrzewania [16]. Wydalanie nerkowe również ulega 11

Barbara Steinborn zmianom, ale wartości Cl nadal są znacznie wyższe niż w populacji dzieci starszych i dorosłych [18 1]. Wszystkie te odmienności powodują przede wszystkim potrzebę częstszego podawania LPP, ale też w ten sposób zmniejsza się ryzyko występowania wahań dobowych stężeń leków w surowicy krwi i ewentualnych objawów niepożądanych [17]. Stężenia FBM, VGB, TGB, TPM i ZNS, a także konwencjonalnych LPP są niższe w tej grupie wiekowej pacjentów []. Potrzeba znajomości stężeń terapeutycznych konieczność monitorowania leczenia Dla konwencjonalnych LPP (fenytoina PHT, prymidon PRM, fenobarbital PB, karbamazepina CBZ, etosuksymid ETH, kwas walproinowy VPA), wprowadzonych do leczenia do końca lat osiemdziesiątych ubiegłego stulecia, udowodniono występowanie zależności pomiędzy stężeniem w surowicy a efektem klinicznym, a także występowaniem objawów toksycznych. Zależność ta stała się podstawą do wprowadzenia tzw. terapii monitorowanej padaczki. Taki sposób prowadzenia leczenia tego zespołu chorobowego pozwala na wykorzystanie znajomości stężeń LPP w płynach biologicznych (surowica, ślina, łzy) i zapewnia przez: to możliwość zmiany sposobu dawkowania LPP, unikanie objawów niepożądanych, zależnych od poziomów tzw. potencjalnie toksycznych, prowadzenie leczenia w systemie politerapii, podawanie LPP w różnych przedziałach wiekowych i współistnienie innych zespołów chorobowych [39]. Wartość tej metody postępowania w leczeniu padaczki była wielokrotnie dyskutowana na przestrzeni ostatnich 3040 lat i została zaakceptowana przez Komisję LPP Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej. Komisja ta przedstawiła także wytyczne monitorowanego leczenia padaczki [9]. Według Eadiego, monitorowane leczenie padaczki pomaga w poznaniu błędów terapeutycznych związanych z przedawkowaniem LPP lub częściej ze stosowaniem dawek zbyt niskich lub podawaniem LPP w odpowiednich dawkach, a mimo to braku kontroli napadów [30]. Ma to ułatwić decyzję o włączeniu innych LPP. Pozwala także na identyfikację sytuacji, w których przedawkowanie LPP może zwiększyć częstość napadów padaczkowych, jak również ocenić niestosowanie się do zaleceń lekarskich oraz interakcje farmakokinetyczne, które mogą ułatwić stosowanie odpowiedniej terapii. Monitorowane leczenie padaczki jest uważane, mimo upływu lat, za nowoczesny sposób postępowania [6, 9] przy założeniu, że prawidłowo zaplanowany jest sposób pobierania krwi do badania i odpowiednio interpretowany wynik pomiaru [6, 31]. Niewątpliwie istotnym wskazaniem, poza oceną niepowodzeń w leczeniu i tzw. potencjalnej toksyczności (wynikającej m.in. z wolnego metabolizmu i interakcji lekowych), jest ustalenie poziomu wyjściowego i zmiana leczenia LPP [6]. Terapia monitorowana padaczki została uznana w leczeniu padaczki także i w Polsce. Zespół ekspertów Komisji Polskiego Towarzystwa Epileptologii wymienia monitorowanie stężeń LPP w standardach postępowania w leczeniu padaczki i podaje wskazania do tego rodzaju badań [3]. Konwencjonalne LPP spełniają warunki do prowadzenia monitorowanego leczenia ze względu na tzw. wąski indeks terapeutyczny, dużą rozpiętość dawek terapeutycznych, co może być związane ze zróżnicowaniem indywidualnej farmakokinetyki, występowanie efektu terapeutycznego po pewnym czasie od wprowadzenia leczenia oraz trudności w rozpoznaniu objawów toksycznych tylko za pomocą oceny klinicznej [7, 33, 34]. Koncepcja monitorowanego leczenia nowymi LPP nie została we wszystkich przypadkach jednoznacznie określona. Może to być związane z prowadzeniem leczenia tymi lekami głównie w formie terapii dodanej i trudnościami w jednoznacznym określeniu tzw. stężeń optymalnych. Nowe LPP charakteryzują się przede wszystkim tzw. liniową kinetyką, co ułatwia przewidywanie efektów w zależności od zmian dawki z wyjątkiem GBP, gdzie obserwowano spadek absorpcji przy wzroście dawki [35]. Poza tym nowe LPP praktycznie nie indukują enzymów wątrobowych i rzadko wchodzą w interakcje lekowe [36, 37]. Po początkowym zachwycie i podkreślaniu braku wskazań do pomiarów stężeń tych leków w płynach biologicznych, obecnie dyskutuje się potrzebę prowadzenia badań farmakokinetycznych w różnych zespołach chorobowych i specjalnych populacjach pacjentów [34]. Dawkowanie nowych LPP ustalono empirycznie, pomiary stężeń leków przy tych dawkach stanowią użyteczną informację, która może być wykorzystana w leczeniu. Poza tym pomiar w późniejszym okresie, np. przy wystąpieniu objawów niepożądanych, napadów padaczkowych czy interakcji z innymi lekami, a także podejrzeniu o niestosowanie się do zaleceń lekarskich, pozwala na lepszą i pełniejsza ocenę stosowanych dawek. Znajomość stężeń leków ułatwia, co ważniejsze, ustalenie dalszego dawkowania. Ta strategia sprawdziła się dla leków konwencjonalnych i nie ma powodu, według Perucci, aby nie postępować tak również przy stosowaniu nowych LPP [34]. Wśród własności farmakologicznych nowych LPP, które umożliwiają prowadzenie monitorowanego leczenia, Tomson i Johannensen wymieniają następujące cechy: wąski indeks terapeutyczny, występowanie zależności stężenie/efekt kliniczny lub objawy toksycz 1 Neurologia Dziecięca

Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży ne, indywidualne różnice w farmakokinetyce oraz jej zmienność w zależności od wieku, interakcji lekowych czy współistnienia dodatkowych chorób [38]. Znaczenie pomiarów poziomów leków niezwiązanych z białkami surowicy krwi w leczeniu padaczki Pomiary stężeń leków niezwiązanych z białkami, które są aktywną frakcją, odpowiedzialną za efekt farmakologiczny, tzn. kliniczny i ewentualne pojawienie się objawów niepożądanych, mają swoją ugruntowaną pozycję w terapii monitorowanej [39]. Monitorowanie stężeń leków niezwiązanych z białkami były także przedmiotem własnych, wcześniej publikowanych obserwacji [40, 41]. Przydatność kliniczna oznaczeń stężeń leków niezwiązanych z białkami została potwierdzona i jest wykorzystywana w praktyce klinicznej [4], zwłaszcza gdy zmiany tych stężeń mogą mieć konsekwencje terapeutyczne i toksyczne [18]. Zasada ta odnosi się szczególnie do leków wykazujących wysoki odsetek wiązania się z białkami surowicy krwi. Wśród konwencjonalnych LPP są to PHT, VPA i CBZ. Dla PHT wiązanie się z białkami surowicy krwi wynosi 75 95%, dla CBZ 75 80% a dla VPA 90% [3, 43]. Jeśli dodatkowo zaistnieją okoliczności prowadzące do zmian ich wiązania się z białkami, to wskazania do ich pomiarów są tym bardziej uzasadnione [4]. Najczęściej wymienianymi wskazaniami do takich badań są stany prowadzące do zmniejszenia się poziomów białek, tzn. hipoalbuminemia zarówno w fizjologii (ciąża, wiek podeszły), jak i w niewydolności nerek, przy utracie krwi i oparzeniach [9]. Szczególnie często podkreśla się potrzebę oznaczania stężeń leków niezwiązanych w przypadkach niewydolności nerek i chorób wątroby [9, 44]. Wzrosty stężeń wolnego VPA z jednoczesnymi objawami niepożądanymi odnotowano także po transplantacji serca i operacjach neurochirurgicznych, co może być związane ze spadkami stężenia albumin i utratą krwi. Zmiany stężeń niezwiązanych leków występują przy kojarzeniu leków ze sobą, zwłaszcza takich, które wykazują zdolność wypierania innych z połączeń białkowych. [4446] Zmiany wiązania się z białkami surowicy krwi mogą więc wywoływać wystąpienie objawów niepożądanych, tj. toksycznych, a także być przyczyną zmian efektów tłumienia napadów padaczkowych [47]. Zmiana wiązań z białkami może nie dawać w efekcie obniżenia poziomu całkowitego leku, stąd pomiar tylko całkowitej ilości leku może nie być obrazem zachodzącej interakcji. Jeśli jeden lek wypiera z połączeń Vol. 15/006, Nr 9 z białkami drugi, to dochodzi do znacznego wzrostu poziomu leku niezwiązanego [48]. Przykładem takiej interakcji może być połączenie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym aspiryny, z VPA. Podczas jednoczesnego podawania tych preparatów opisywano szereg objawów niepożądanych, związanych ze zwiększonym poziomem VPA [49, 50]. Kolejnym przykładem takiej interakcji jest biterapia PHT z VPA. VPA wypiera PHT z jej połączeń z białkami, a jednocześnie hamuje jej metabolizm, obniżając całkowity poziom w surowicy krwi, a poziom niezwiązanej PHT może nie zmienić się [51]. Dla prawidłowego zaplanowania dawkowania PHT w interakcji z VPA konieczna jest więc ocena obu stężeń PHT w surowicy krwi. Stosując preparaty VPA w różnych grupach wiekowych i oceniając wzajemne proporcje stężenia jego niezwiązanej frakcji z całkowitym stężeniem, zauważono, że stężenie wolne rośnie nieliniowo wraz ze wzrostem całkowitego stężenia VPA, jako efekt wysycania się wiązań z białkami [1, 5]. Obserwuje się jednak znaczne różnice międzyosobnicze [1]. Wiązanie CBZ z białkami według Battino i wsp. zależy od wielu czynników: interakcji zachodzących na poziomie wiązania się z białkami, wieku, czasu pobierania próbek oraz dodatkowego leczenia [13, 53]. Z białkami surowicy krwi wiąże się także aktywny metabolit CBZE, ale jego powinowactwo do białek jest ok. 4 razy słabsze niż leku głównego. To właśnie zmiany wiązania się tego metabolitu po włączeniu innych leków są opisywane częściej niż leku głównego [13, 54]. Pomiary stężeń leków niezwiązanych z białkami przeprowadza się metodami takimi, jak i leków całkowitych przy wcześniejszym wykorzystaniu zestawów do ultrafiltracji, zapewniających odseparowanie części leku niezwiązanej z białkami. Alternatywą dla oznaczeń stężeń leków niezwiązanych z białkami są ich badania w ślinie, co prowadzono także w ramach wcześniejszych badań własnych [6]. Nie wszystkie jednak leki mogą być w ten sposób monitorowane. Szczególnie mało przydatne jest monitowanie VPA w ślinie [6]. Podsumowanie Ze względu na odmienności farmakokinetyki LPP u dzieci przydatna w leczeniu pacjentów tej grupy wiekowej wydaje się przede wszystkim znajomość okresu biologicznego półtrwania i zakresu terapeutycznego stężeń oraz dróg eliminacji. Dla oceny skuteczności i możliwych objawów niepożądanych ważna jest też znajomość potencjalnych interakcji LPP. 13

Barbara Steinborn Piśmiennictwo [1] Cloyd J. C., Remmel R. R.: Antiepileptic drug pharmacokinetics and interactions: imapact on treatment of epilepsy. Pharmacotherapy, 000: 0, 8, 139. [] Riva R. et al.: Pharmacokinetic interaction between antiepileptic drugs.clinical consideration. Clin. Pharmacokinet., 1996: 31, 6, 470. [3] Faught E.: Pharmacokinetic consideration in prescribing antiepileptic drugs. Epilepsia, 001: 4, 4, 19. [4] Spear B. B.: Pharmacogenetics and antiepileptic drugs. Epilepsia, 001: 4, 5, 31. [5] Browne T. R.: Pharmacokinetics of antiepileptic drugs. Neurology, 1998: 51, 4,. [6] Glauser T., Pippenger C. E.: Controversies in bloodlevel monitoring: Reexamining its role in treatment of epilepsy. Epilepsia, 000: 41, 8, 6. [7] Bourgeois B. F.: Pharmacokinetic properties of current antiepileptic drugs. What improvements are needed? Neurology, 000: 55, 3, 11. [8] Patsalos P. N.: Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol. Ther., 000: 85,, 77. [9] Commission on Antiepileptic Drugs, ILAE: Guidelines for therapeutic monitoring of antiepileptic drugs. Epilepsia, 1993:34,585. [10] Rowan A. J. et al.: The delayed effect of sodium valproate on the photoconvulsive response in man. Epilepsia, 1979: 0, 61. [11] Ferrendelli J. A.: Concerns with antiepileptic drug initiation: safety, tolerability, and efficacy. Epilepsia, 001: 4, 4, 8. [1] Battino D., Estienne M., Avanzini G.: Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I: phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and methosuximide. Clin. Pharmacokinet., 1995: 9, 4, 57. [13] Battino D., Estienne M., Avanzini G.: Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part II: phenytoin, carbamzepine, sulitame, lamotrigine, vigabatrin, oxcarbazepine and felbamate. Clin. Pharmacokinet., 1995: 9, 6, 341. [14] Anderson G. et al.: Time course of lamotrigine deinduction: impact of stepwise withdrawal of carbamazepine or phenytoin. Epilepsy Res., 00: 49, 3, 11. [15] Anderson G. D.: Children versus adults: pharmacokinetic and adverseeffect diffrerences. Epilepsia, 00: 43, 3, 53. [16] Sobaniec W., Kułak W., SobaniecŁotowska M.: Farmakokinetyka leków przeciwpadaczkowych u dzieci. Neur. Dziec., 1993:, 3, 77. [17] Sobaniec W., Sobaniec H., SobaniecŁotowska M.: Monitorowane leczenie padaczki u dzieci [w]: Postępy w diagnostyce i leczeniu chorób układu nerwowego u dzieci. Tom. Red. Jóźwiak S., Bifoilum, Lublin, 000. [18] Herngren L., Lundberg B., Nergardh A.: Pharmacokinetics of total and free valproic acid during monotherapy in infants. J. Neurol., 1991: 38, 315. [19] Herngren L., Nergardh A.: Pharmacokinetics of free and total sodium valproate in adolescents and young adults during maintenance therapy. J. Neurol., 1988: 35, 491. [0] Cloyd J. C. et al.: Valproic acid pharmacokinetics in children. IV. Effects of age and antiepileptic drugs on protein binding and intristic clearence. Clin. Pharmacol. Ther., 1993: 53, 1,. [1] Sundquist A., Tomson T., Lundkvist B.: Pharmacokinetics of valproic acid in patients with juvenile myoclonic epilepsy on monotherapy. Ther. Drug. Monit., 1997: 19, 153. [] Perucca E.: The clinical pharmacokinetics of the new antiepileptic drug. Epilepsia, 1999: 40, 9, 7. [3] Jannuzzi G., Cian P., Fattore C.: A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The Italian TDM study group in epilepsy. Epilepsia, 000: 41,,. [4] Mattson R. H.: Antiepileptic drug monitoring. A reappraisal. Epilepsia, 1995: 36, 5,. [5] Snodgrass S. R., Parks B. R.: Anticonvulsant blood levels: historical review with a pediatric focus. J. Child. Neurol., 000: 15, 734. [6] Steinborn B.: Korelacja między stężeniami leków przeciwpadaczkowych w ślinie i surowicy krwi u dzieci. Probl. Ter. Monit., 1995: 6,, 60. [7] Steinborn B., GalasZgorzalewicz B.: Monitorowanie stężeń leków przeciwpadaczkowych trzynaście lat doświadczeń w Pracowni Neurofarmakologii Klinicznej Katedry i Kliniki Neurologii Wieku Rozwojowego. Neur. Neurochir. Pol., 000: 1, 49. [8] Steinborn B.: Monitorowane leczenie padaczki przy stosowaniu nowych leków przeciwpadaczkowych. Probl. Ter. Monit., 003: 14, 1, 19. [9] Yukawa E.: Optimisation of antiepileptic drug therapy. The importance of serum drug concentration monitoring. Clin. Pharmacokinet., 1996: 31,, 10. [30] Eadie M. J.: The role of therapeutic drug monitoring in improving the cost effectiveness of anticonvulsant therapy. Clin. Pharmacokinet., 1995: 9, 1, 9. 14 Neurologia Dziecięca

Znaczenie badań farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych w leczeniu padaczki u dzieci i młodzieży [31] Majkowski J.: Terapeutyczne monitorowanie leków przeciwpadaczkowych w surowicy: ograniczenia i zalety. Epileptologia, 1999: 7, 343. [3] Majkowski J.: Standardy diagnostyki i leczenia chorych z padaczką w Polsce. Epileptologia, 00: 10,, 109. [33] Steinhoff B. J. et al.: The ideal characteristics of antiepileptic therapy: an overview of old and new AEDs. Acta Neurol. Scand., 003: 107, 87. [34] Perucca E.: Is there a role for therapetic drug monitoring of new anticonvulsants? Clin. Pharmacokinet., 000: 38, 3, 191. [35] Perucca E.: The clinical pharmacokinetics of the new antiepileptic drugs. Epilepsia, 1999: 40, 9, 7. [36] Bialer M. et al.: Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Sixth Eilat Conference (EILAT VI). Epilepsy Res., 00: 51, 1, 31. [37] Perucca E.: Marketed new antiepileptic drugs. Are they better than oldgeneration agents? Ther. Drug Monit., 00: 4, 74. [38] Tomson T., Johannesen S. I.: Therapeutic monitoring of the new antiepileptic drugs. Eur. J. Clin. Pharmacol., 000: 55, 10, 697. [39] Lenn N. J., Robertson M.: Clinical utility of unbound antiepileptic drug blood levels in the management of epilepsy. Neurology, 199: 4, 988. [40] Steinborn B.: Przydatność kliniczna oznaczeń stężenia kwasu walproinowego i jego wolnej frakcji w surowicy podczas leczenia padaczki u dzieci. Probl. Ter. Monit., 1991:, 15. [41] Steinborn B., GalasZgorzalewicz B.: Clinical and pharmacokinetic obsrevations on valproate: an 3 year followup study in 100 children with generalised epilepsy. Funct. Neurol., 1993: 8, 6, 415. [4] Soldin S. J.: Free drug measurements. Arch. Pathol. Lab. Med., 1999: 13, 8. [43] Guberman A., Bruni J.: Essential of clinical epilepsy. Butterworth Heinemann, Boston 1999. [44] Dasgupta A., Jacques M.: Reduced in vitro displacement of valproic acid from protein binding by salicylate in uremic sera compared with normal sera. Role of uremic compounds. Am. J. Clin. Pathol., 1994: 101, 349. [45] Haroldson J. A. et al.: Elevated free of valproic acid in a heart transplant patient with hypoalbuminemia. Ann. Pharmacother., 000: 34, 183. [46] Leiri L. et al.: Pharmacokinetic study of valproic acid sustained release preparation in patients undergoing brain surgery. Ther. Drug Monit., 1995: 17, 6. [47] Kodama Y. et al.: Comparison of two binding equations for prediction of the concentration of unbound valproic acid in the serum of adult epileptic polytherapy patients. J. Pharm. Pharmacol., 1996: 48, 1068. [48] French J. A., Gidal E. B.: Antiepileptic drug interaction. Epilepsia, 000: 41, 8, 30. [49] Dasgupta A., Emerson L.: Interaction of valproic acid with nonsteroidal antiinflammatory drugs mefenamic acid and fenoprofen in normal and uremic sera: lack of interaction in uremic sera due to the presence of ednogenus factors. Ther. Drug Monit., 1996: 18, 6, 654. [50] Dasgupta A., Volk A.: Displacemnet of valproic acid and carbamazepine from protein binding in normal nad uremic sera by tolmentin, ibuprofen and naproxen; presence of inhibitor in uremic serum that blocks valproic acidnaproxen inetraction. Ther. Drug Monit., 1996: 18, 84. [51] Patsalos P. N.: The importance of drug interactios in epilepsy therapy. Epilepsia, 00: 43, 4, 365. [5] Cloyd J. C. et al.: Valproate unbound fraction distribution volume following rapid infusion in patients with epilepsy. Epilepsy Res., 003: 53, 19. [53] Kodama H. et al.: Agerelated alteration of carbamazepineserum protein binding in man. J. Pharm. Pharmacol., 1999: 51, 9, 1009. [54] Kodama H., Tsutsumi K., Kuranari M.: In vivo binding characteristics of carbamazepine and carbamazepine 10, 11epoxide to serum proteins in paediatric patients in epilepsy. J. Clin. Pharmacol., 1993: 44, 3, 91. Adres autora: Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego 60355 Poznań ul. Przybyszewskiego 49 Vol. 15/006, Nr 9 15